Производные бензо[d]изоксазола и их применение

Производные бензо[d]изоксазола и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии, с помощью нового класса химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании терапевтически значимых протеаз, коагуляционного фактора ХIа, а также повышенной селективностью и биодоступностью.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тромбоэмболические заболевания являются одной из основных причин смерти в развитых странах. Под тромбозом понимают образование тромба (сгустка) в просвете кровеносного сосуда. Тромб может формироваться как в венах, так и в артериях; чаще всего тромбы локализуются в венах, особенно в венах нижних конечностей. Следствием тромбоза коронарных артерий является недостаточность кровоснабжения одного из сегментов сердца, которая может стать причиной развития острого инфаркта миокарда. В части случаев тромб отрывается и свободно перемещается по кровеносному руслу, что может привести к острой закупорке кровеносного сосуда тромбом (тромбоэмболии) с последующим нарушением местного кровоснабжения. Особенно опасна тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии - распространенная причина внезапной смерти. Закупорка сосудов головного мозга является причиной ишемических инсультов. Согласно статистике всемирной организации здравоохранения, ежегодно от заболеваний сердечно-сосудистый системы умирает 17 миллионов человек.

Свертывание крови - сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, образующих сгустки. У здорового человека повреждение кровеносных сосудов вызывает активацию так называемого внешнего пути свертывания. Этот путь запускается с помощью специального белка - тканевого фактора, который попадает в кровь при травме. Тканевый фактор вызывает каскад ферментативных реакций, начинающийся с активации специального фермента - фактора VII, который в свою очередь активирует другой фермент, фактор X. Активная форма фактора X (фактор Xа) катализирует превращение протромбина в тромбин, который выполняет основную работу по превращению свободного фибриногена в фибрин. Отдельные волокна фибрина сшиваются между собой с помощью фактора ХIIIа, который активируется тромбином.

Помимо тканевого пути свертывания крови существует также контактный путь активации, который, в отличие от внешнего пути, достаточно неспецифичен. Активация контактного пути происходит при контакте плазмы крови практически с любой инородной поверхностью. Контактный каскад запускается коагуляционным фактором XII (фактором Хагемана), который активирует фактор XIa. В свою очередь, активированный фактор XIa вызывает активацию фактора IX, затем фактора X, и дальше свертывание проходит аналогично тканевому пути.

Антикоагулянты, применяющиеся в клинике в настоящее время, действуют как на контактный, так и на тканевый пути свертывания. Традиционные антикоагулянты прямого и непрямого действия (варфарин, гепарин и т.д.) либо нарушают продукцию большинства коагуляционных факторов, либо используют существующую в организме развернутую систему ингибирования свертывания. Антикоагулянты нового поколения (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.) подавляют коагуляционные факторы, общие для контактного и внешнего пути свертывания - тромбин и фактор Ха. Поэтому антитромботическая эффективность применяющихся в клинике антикоагулянтов связана с повышением риска кровотечения: одновременно блокируются механизмы свертывания крови из-за структурных повреждений сосудов (внешний путь активации) и механизмы спонтанного тромбообразования в сосудах.

Таким образом, возникает задача поиска новых эффективных антикоагулянтов, использование которых не сопряжено с высоким риском кровотечений и которые обладают более широким терапевтическим окном по сравнению с существующими препаратами.

Активные исследования детальных механизмов свертывания и тромбоза, вызванные поиском новых стратегий предотвращения тромбоза без увеличения кровотечения, возобновили интерес к контактному пути активации. Известно, что дефицит фактора XI вызывает гемофилию С, которая в отличие от гемофилии А и В характеризуется отсутствием или слабой выраженностью геморрагии. Клинические исследования показали, у пациентов с дефицитом фактора XI реже возникают ишемические инсульты (Salomon О. et al. Blood 2008; 111: 4113) и уменьшается риск тромбоза глубоких вен (Salomon О. et al. Thromb Haemost 2011; 105: 269). Повышение уровня фактора XI приводит к противоположному эффекту: существенному увеличению риска тромбоэмболии (Meijers J.С. et al. N Engl J. Med 2000; 342: 696) и инфаркта миокарда (Doggen C.J. et al. Blood 2006; 108: 4045-51). Кроме того, роль коагуляционного фактора XI подтверждена многочисленными исследованиями на животных. В исследовании на бабуинах показан антитромботический эффект антител против фактора XIa, при этом введение антител не увеличивало время кровотечений (Gruber A., Hanson S.R. Blood 2003; 102: 953). В другом исследовании показана эффективность селективного необратимого ингибитора фактора XIa на модели венозного тромбоза крыс и продемонстрировано, что ингибирование фактора XIa не оказывает влияния на продолжительность кровотечения (Schumacher W.A. et al. Eur J Pharmacol 2007; 570: 167).

Таким образом, коагуляционный фактор XIa является крайне перспективной мишенью для антитромботической терапии: его ингибирование будет подавлять тромбоз, абсолютно не влияя на гемостаз.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых эффективных ингибиторов коагуляционного фактора XIa, перспективных для применения в клинической практике.

Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании коагуляционного фактора XIa и перспективных для применения в терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбозов, тромбоэмболии и других заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием.

Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы (I)

,

а также их таутомеров, стереоизомеров или энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, где

линкер L₁ выбирается независимо и представляет собой -СН₂-, -NH-, -О- или -S-;

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -C_1-3-алкил, частично или полностью галогенированный -С_1-3-алкил, -CN, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N и 0-1 атом О или S; R₁ содержит 0-2 заместителя R₄;

R₂ выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН₃ или -ОСН₃;

R₃ выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;

R₄ выбирается независимо и представляет собой галоген или -С_1-3-алкил;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R₅ и 0-2 заместителя R₆;

R₅ выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R₅ содержит 0-2 заместителя R'₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(O)Н, -С_1-3-алкил-NHC(O)C_1-3-алкил, -NHC(O)OH, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(C_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NНС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -CN, галоген, -S(O)₂NH₂, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S или О, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S или О; R₆ и R'₆ содержат 0-2 заместителя R₇;

R₇ выбирается независимо и представляет собой =O, -С_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NН₂, -С_1-3-алкил-NНС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -C_1-3-алкил-ОН, -С_1-3-алкил-О-С_1-3-алкил или галоген.

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:

линкер L₁ выбирается независимо и представляет собой -СН₂-, -NH-, -О- или -S-;

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, частично или полностью галогенированный -С_1-3-алкил, -CN, -NHC_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N; R₁ содержит 0-2 заместителя R₄;

R₂ выбирается независимо и представляет собой галоген или -ОСН₃;

R₃ выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;

R₄ выбирается независимо и представляет собой галоген или -С_1-3-алкил;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R₅ и 0-2 заместителя R₆;

R₅ выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R₅ содержит 0-2 заместителя R'₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -С_1-3-алкил-NHC(O)Н, -NHC(O)OH, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -CN или -S(O)₂NH₂; R₆ и R'₆ содержат 0-1 заместителя R₇;

R₇ выбирается независимо и представляет собой =O или С_1-3-алкил;

Другой подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:

линкер L₁ выбирается независимо и представляет собой -СН₂-, -NH-, -О- или -S-;

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -CF₃, -NH₂, -NHC_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N;

R₂ представляет собой галоген;

R₃ выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R₅ и 0-2 заместителя R₆.

R₅ представляет собой фенил; R₅ содержит 0-1 заместитель R'₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H или -NHC(O)OH; R₆ и R'₆ содержат 0-1 заместитель R₇;

R₇ представляет собой -С_1-3-алкил.

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆.

Дополнительный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅, и одним заместителем R₆, где R₆ представляет собой -С(O)ОН. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R₃ представляет собой водород, R₂ представляет собой галоген, а R₁ представляет собой либо 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N, либо R₁ представляет собой -CF₃, либо R₁ представляет собой -NHC_1-3-алкил.

Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R₁ представляет собой водород, R₂ и R₃ представляют собой галоген.

Отдельный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆, где R₅ представляет собой фенил или 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О, замещенные 0-2 заместителями R'₆, которые выбирается независимо.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆, где R₅ представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями R'₆, которые выбираются независимо. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆, где R₅ представляет собой 9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 1 атом S, замещенный 0-2 заместителями R'₆, которые выбираются независимо. Иллюстративные примеры цикла А с заместителем R₅ представлены ниже:

Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А замещен одной группой R₅, которая замещена одной группой R'₆, выбранной из -СООН, -C(O)NH₂, -NHC(O)OH или -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, причем R'₆ замещена 0-1 заместителем R₇, представляющим собой -C_1-3-алкил. Иллюстративные примеры R₆ с 0-1 заместителем R₇ представлены ниже:

В некоторых частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из следующих соединений общей формулы (I):

5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

4-(6-(5-хлоро-2-цианофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)бензойная кислота;

этил 2-(2-карбамоил-5-(6-(5-хлоро-2-(этиламино)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)фенил)тиазол-5-карбоксилат;

4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2-морфолинобензойная кислота;

3',5'-дихлоро-5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

5'-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2'-(1Н-тетразол-1-ил)бифенил-4-сульфонамид;

5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(1Н-имидазол-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота;

5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота;

5-(6-(5-хлоро-2-(трифторметил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илтио)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

2-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)бензойная кислота;

5-((6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил)метил)-4'-метоксибифенил-2-карбоновая кислота.

Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве ингибиторов коагуляционного фактора XIa в крови или плазме.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.

Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.

Состояния млекопитающего, характеризующиеся нежелательным тромбозом, являются хорошо известными, в частности они представляют собой тромбофилию, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку, тромбозы, вызванные посттромболитической терапией или коронарной ангиопластикой, острый ишемический цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические приступы, периферическую артериальную окклюзию, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную тромбоэмболию, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, почечную тромбоэмболию, коагулопатию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромбозные заболевания, связанные с гепариноиндуцированной тромбоцитопенией, тромбообразование при мерцательной аритмии, тромбообразование при атеросклерозе, тромбические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромбические осложнения, связанные с протезными устройствами.

К тромбическим осложнениям, связанным с искусственным кровообращением и с протезными устройствами, относятся, в частности, тромбоз, возникший вследствие: а) протезов сердечных клапанов и других имплантированных устройств, б) постоянно установленных катетеров, в) стентов, г) аппаратов искусственного кровообращения, д) гемодиализа, е) других процедур, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, способствующей тромбообразованию.

Помимо этого, к состояниям, для лечения и/или профилактики которых могут применяться соединения, являющиеся предметом изобретения, относятся тромботические осложнения, в том числе при злокачественных новообразованиях, акушерских патологиях и патологии беременности, тяжелых травмах, приеме лекарственных препаратов, сепсисе, синдроме системной воспалительной реакции.

Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, содержащая эффективное количество, как минимум, одного соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, вспомогательное вещество может представлять собой носитель, адъювант и/или растворитель.

Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции биологических образцов (in vitro), включающий стадию введения в образец, по меньшей мере, одного соединения формулы (I). В частности, аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции фактора XIa в крови или плазме, включающий стадию введения в образец, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).

Соединения настоящего изобретения, представляющие особый интерес, обладают одной или несколькими из следующих характеристик:

- молекулярная масса менее 1000 г/моль, предпочтительно менее 750 г/моль и наиболее предпочтительно менее 650 г/моль (не включая массу каких-либо сольватирующих или совместно кристаллизующихся веществ, а также противоионов в случае соли); и/или

- ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору XIa со значением IC₅₀ 5 мкМ или менее (полученного с помощью любого научно обоснованного эксперимента по определению ингибирования протеаз), предпочтительно с IC₅₀ 500 нМ или ниже и оптимально с IC₅₀ 250 нМ или ниже; и/или

- ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору XIa с IC₅₀ как минимум в 100 раз меньше, чем соответствующие значения IC₅₀ для других протеаз (в частности, для других коагуляционных факторов, сериновых протеаз системы комплемента и других), представляющих интерес; и/или

- способны обеспечить увеличение времени свертывания крови в релевантном эксперименте более чем на 20% по сравнению с контролем при воздействии соединения в концентрации 1 мкМ.

Соединения, являющиеся предметом данного изобретения, помимо высокой эффективности в ингибировании коагуляционного фактора XIa, обладают также повышенной биодоступностью и селективностью.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактике таких заболеваний. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам. Обычно соединение вводится в организм пациента один или несколько раз в неделю, например ежедневно, через день, 5 дней в неделю и т.п. Пероральное введение представляет особый интерес.

Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).

Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве стандартов и реагентов для характеристики различных сериновых протеаз, в особенности, но не ограничиваясь, коагуляционным фактором XIa, так же как и для изучения роли таких протеаз в биологических и патологических явлениях.

Определения (термины)

Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, на что может указывать использование косого штриха для определения, что два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными (например, R, R' и т.п.).

Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные. Кроме того, «алкил» может быть как замещенным, так и незамещенным.

Термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от одного до трех атомов углерода. Например, термин -С_1-3-алкил означает метил, этил, изопропил, н-пропил.

Термин «частично или полностью галогенированный алкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, -C(CF₃)₂CH₃ и т.п.

Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от пяти до шести атомов углерода в моноциклической структуре. В качестве иллюстрации циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующие радикалы: циклопентил, циклогексил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термины «циклоалкил» и «карбоцикл» являются эквивалентными.

Термин «гетероалифатический» в настоящем документе означает алифатические заместители, которые содержат атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния на месте одного или нескольких атомов углерода. Гетероалифатические заместители могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими, а также включать ациклические фрагменты, такие как СН₃ОСН₂СН₂O-, так же как и гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил и т.д.

Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические циклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от пяти до шести атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, следующие: тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, морфолин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил и т.д. Гетероциклы также могут быть замещенными.

Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий шесть атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил.

Термин «гетероарил», «гетероарильный цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-9 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[b]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п. (см. A.R Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».

Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, Cl, Br или I), С_1-3-алкил, -CN, -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(O)Н, -С_1-3-алкил-NHC(O)С_1-3-алкил, -NHC(O)OH, -NHC(O)ОС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -S(O)₂NH₂, необязательно замещенные 1-2 заместителями R.

Заместители R выбираются независимо и включают, но не ограничиваются, водород, =O, -С_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NН₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-ОН, -С_1-3-алкил-О-С_1-3-алкил или галоген.

Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.

Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.

Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого асимметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.

Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.

Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.

Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают ³Н, ¹⁴С, ³²Р, ³⁵S, и ³⁶Cl соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. ³Н, и углеродные, т.е. ¹⁴С, радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.

Соединения настоящего изобретения, меченные радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанных здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.

Термин «защитная группа» в настоящем документе означает функциональную группу, вводящую в молекулу химического соединения для обеспечения хемоселективности протекания необходимой химической реакции. Защитные группы играют важную роль в органическом синтезе. Некоторые используемые в органическом синтезе реагенты могут взаимодействовать сразу со многими функциональными группами преобразуемой молекулы. В том случае, если необходимо провести реакцию только с одним типом функциональных групп, не задевая остальные, последние модифицируют («защищают») при помощи защитных групп. Примером защитной группы может быть трет-бутоксикарбонильная группа (Воc).

Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.

Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.

Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.

Термин «тромбоз» означает формирование или наличие тромба; внутрисосудистое свертывание, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых сосудом.

Термин «эмболия» означает внезапное блокирование кровеносного или лимфатического сосуда сгустком или другой инородной частицей, которая была принесена к месту блокировки кровотоком (лимфой). Термин «тромбоэмболия» означает закупорку кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным из места происхождения в другой кровеносный сосуд.

Под состоянием млекопитающего, характеризующимся нежелательным тромбозом, в данном документе подразумеваются заболевания, этиология или патогенез которых связаны с тромбобразованием, такие как, например, тромбоз и тромбоэмболия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Осуществление изобретения

Обзор методов получения соединений изобретения

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.

Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения (соединения Т1 и I1) могут быть получены по нижеописанным методикам.

Интермедиат Т1: метил 5-амино-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоксилат:

1) Интермедиат Т1-А: метил 4-бромфенилкарбамат.

К раствору 4-бромоанилина (25 г, 172 ммоль) в DCM (дихлорметан) (1 л) при 0°С добавляется NaHCO₃ (13.4 г, 159 ммоль), затем - метилхлорформат (20.6 г, 217.5 ммоль), реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционная смесь гасится ледяной водой, экстрагируется DCM, промывается водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивается над Na₂SO₄ и концентрируется при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и градиента 20-25% этилацетата в петролейном эфире с получением интермедиата Т1-А в виде грязно-белого порошка. Выход: 30 г, 90%.

2) Интермедиат Т1-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамат.

К раствору интермедиата Т1-А (30 г, 131 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (38.57 г, 393 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (33.26 г, 131 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (4.6 г, 6.55 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Орг