Новые марганецсодержащие наноструктуры

Новые марганецсодержащие наноструктуры

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к хелатообразующим полимерным наноструктурам, включающим парамагнитные ионы марганца(II), а также способам получения указанных наноструктур, а также использованию наноструктур для визуализации или томографирования биологического материала.

Предпосылки настоящего изобретения

Магнитно-резонансная томография, MRI, является способом медицинской визуализации, при которой мягкие ткани тела визуализируются благодаря использованию намагниченности атомных ядер. Существует множество применений в медицинской практике способа, таких как томографирование нервной системы, сосудистой системы и визуализация опухоли.

Как правило, визуализируются обильные водородные ядра молекул воды тела. Сила MRI сигнала зависит от характера ядра, его относительного содержания и его локальной магнитной среды. Эти факторы влияют на продольные (Т1, постоянная времени перемагничивания) и поперечные (Т2, постоянная времени затухания сигнала) интервалы времени релаксации, которые в свою очередь влияют на силу сигнала. Таким образом, источник контраста в MPI представляет собой комбинацию локальной концентрации ядер и их магнитной среды. Различные морфологические характеристики могут быть усилены увеличением Т1 или Т2 контраста. Локальная магнитная среда может быть модифицирована присутствием контрастных веществ и, в зависимости от их магнитных свойств, сигнал может быть увеличен (положительный контраст) или снижен (отрицательный контраст). Положительные контрастные вещества часто предпочтительны, поскольку интерпретация изображений упрощается, когда больше яркости указывает на наличие дополнительного контрастного вещества. Принцип положительных контрастных веществ представляет собой сокращение продольного времени релаксации, Т1, которая описывает, как быстро молекулы воды перемагничиваются после каждого сканирования. При наличии положительного контрастного вещества дополнительный сигнал можно накопить за определенный период времени.

Кроме того, эффект соединения на Т1 задается как релаксивность, таким образом высокая релаксивность дает более мощное усиление сигнала. Релаксивность (r) зависит от частоты в структурно-зависимом пути, что затрудняет сравнение данных литературы из разных источников. Клинические сканеры обычно имеют магнитное поле 1,5 или 3 тесла, таким образом в качестве разумного компромисса релаксивности измерялись при 1,91 Т, что соответствует протонной резонансной частоте 81,3 МГц. Измерения также могут быть выполнены при других частотах, например, 60 МГц. Релаксивность для коммерчески доступного гадолиния на основе контрастных веществ близка к 4/мМ Gd/с при соответствующих с клинической точки зрения областях.

На рынке в настоящее время превалируют водорастворимые хелаты гадолиния. Из-за их малого физического размера (<1 нм) они быстро распределяются во внеклеточном пространстве (кровь плюс интерстициальное пространство между клетками тканей), что несколько ограничивает эффект контраста. Проблемой с использованием in vivo ионов парамагнитных металлов, таких как гадолиний является их токсичность, и хелаты в представленных на рынке в настоящее время контрастных веществах весьма успешно решают эту проблему. Тем не менее, недавно было обнаружено, что хелаты высвобождают небольшие количества гадолиния, что становится проблематичным у пациентов с практически отсутствующей очень слабой функцией почек, у которых был обнаружен серьезный побочный эффект, называемый нефрогенным системным фиброзом, NSF (Grobner et al. Nephrology, Dialysis and Transplantation 2006, 27, 1104; Sieber et al. Invest. Radiol. 2008, 43, 65).

Проблема с NSF приводит к вопросу об использовании другого вещества взамен гадолиния в качестве Т1 - сокращающего контрастного вещества; Mangafodipir представляет собой хелат марганца(II), который использовали в качестве контрастного вещества (Elizondo, G. et al. Radiology, 178, 73, 1991). Он имеет умеренную стабильностью in vivo и большая часть марганца высвобождается в виде ионов после инъекции и накапливается в печени, обеспечивая хороший контраст между здоровой и опухолевой тканью. Высвобождение умеренных количеств марганца не является большой проблемой, так как он является незаменимым микроэлементом для живых организмов и существуют механизмы для утилизации марганца. Mangafodipir сейчас не представлен на рынке из-за низкого объема продаж. Ионы марганца менее магнитноактивные, чем гадолиний и большинство соединений марганца имеют низкие релаксивности, с несколькими характерными примерами (Pan, D. et al. WIREs Nanomed Nanobiotechnol, 3, 162, 2011), демонстрирующими потенциал контрастных веществ на основе марганца. Если бы полезные свойства могли быть включены в более химически доступную, подходящего размера и более биологически инертную структуру, это явилось бы явным преимуществом. В настоящем изобретении раскрыта группа материалов, в которых это достигается. Есть целый ряд контрастных веществ на основе наночастиц, известных в данной области техники. Некоторые из них, на основе оксида железа, были использованы в качестве специфических контрастных веществ печени, но они уже не представлены на рынке из-за низких объемов продаж. Существует огромное количество литературы об экспериментальном использовании этих частиц (например, Bulte, J. W. M. and Modo, М. М. J. Eds. "Nanoparticles in Biomedical Imaging" Springer, 2008). Хотя настоящее изобретение относится к наноразмерным структурам, они не относятся к типу ядро-оболочка, который обычно подразумевают под термином, а скорее основаны на сшитом полимере.

Существует огромное количество литературы о полимерных материалах, несущих хелатирующие группы и ионы парамагнитных металлов для использования в MRI. В целом достигается устойчивое увеличение в релаксивности, хотя и не такое высокое, как описано в настоящем изобретении. Насколько нам известно, ни один из указанных литературных источников не раскрывает полимерные структуры, включающие бисфосфонаты по настоящему изобретению.

Следующие примеры литературы являются примерами соответствующих справочных изданий, которые никоим образом не должны быть истолкованы как входящие в объем настоящего изобретения.

В Rongved P. Carbohydr Res 214, 315 (1991) описывается ряд полимерных материалов с углеводной основой и присоединенными хелатирующими группами. Веществом, ближайшим к настоящему изобретению является гадолиний(III) - фосфат декстрана, который обладает релаксивностью в 16/мМ Gd/c при частоте 20 МГц. Существенно ниже, чем для материалов, описанных в настоящем изобретении. Данное вещество является веществом с неустановленной стабильностью. Фосфор входит в фосфатные группы, связанные также как и фосфатные эфиры, в отличие от фосфонатов по настоящему изобретению. Вещество, таким образом, выходит за рамки настоящего изобретения.

Rongved также раскрывает конъюгат марганец(II)-EDTA - сахароза-эпихлоргидрин с релаксивностью в 19,2/мМ Mn/c и конъюгат марганец(II)-EDTA - аминоэтилдекстран с релаксивностью в 12,8/мM Mn/с. Оба значения существенно ниже, чем у веществ по настоящему изобретению, тем более, что они были измерены при низкой частоте 20 МГц. Вещества выходят за рамки настоящего изобретения.

В WO 2010135167 описан бисфосфонатный материал на основе полистирола. Имеют место попытки создавать не наноструктуры, а скорее сыпучие материалы.

Литература, описывающая использование дендримеров с определенной химической структурой (в отличие от структур на основе полимера по настоящему изобретению) и молекулярной массой, очень обширна.

Наиболее известным примером дендримера, используемого в качестве контрастного вещества MR является Gadomer 17 (Turetschek, K. et al. J. Magn. Reson. Imaging 20, 138 (2004)), который, однако, так и не попал в клиническую практику. Данный подход к наноразмерным структурам страдает от очень дорогостоящего химического синтеза. Отчасти по причине многочисленных химических стадий и отчасти из-за трудности очистки и идентификации многих возможных примесей. Кроме того, релаксивности настолько высокие, как те, которые обнаружены авторами настоящего изобретения, насколько нам известно, никогда не были зарегистрированы в этой области.

Обоснованием хороших результатов от использования высокомолекулярных веществ в качестве контрастных веществ MRI с высокой чувствительностью и селективностью для диагностики опухоли является эффект повышенной проницаемости и удерживания (ЕРР), называемый также пассивной доставкой в область опухоли. Он основан на том, что капилляры здоровых тканей практически непроницаемы для молекул крупнее 3-4 нм, тогда как капилляры быстро растущей опухолевой ткани значительно более проницаемые. Хотя и без всякой определенности и ограничений, можно предположить, что EPR эффект является основой подходящих свойств для визуализации опухоли по настоящему изобретению.

Существует целый ряд фосфонатсодержащих мономерных хелатов гадолиния, известных в данной области техники, в то время как комбинации марганец-фосфор менее распространены, хотя и не безызвестны (Pan, D. et al. WIREs Nanomed Nanobiotechnol 3, 162, 2011). Они не являются в любом случае примечательными своими MRI свойствами и описанные релаксивности являются умеренными. Пример одного из них, включающего бисфосфонат можно найти в Vitha, T. et al. Dalton Transactions p 3204 (2009).

Краткое описание настоящего изобретения

Первый аспект настоящего изобретения относится к наноструктурам, содержащим наноразмерные структуры на основе полимерной структуры или подложки, включающей или обрамленной по меньшей мере пятью геминальными бисфосфонатными группами -P=O(OR¹)(OR²)-, которые в контексте настоящего изобретения эквивалентны -R⁴R³C(P=O(OR¹)(OR²))₂-, где R¹ и R² независимо выбраны из отрицательного заряда, Н, алкила и арила.

Второй аспект настоящего изобретения относится к наноструктурам, содержащим парамагнитные ионы марганца, включенные в наноразмерные структуры на основе полимерной структуры или подложки, включающей или обрамленной по меньшей мере пятью геминальными бисфосфонатными группами -P=O(OR¹)(OR²)-, которые в контексте настоящего изобретения эквивалентны -R⁴R³C(P=O(OR¹)(OR²))₂, как упоминалось выше, где R¹ и R² независимо выбраны из отрицательного заряда, Н, алкила и арила.

Хотя обычно подразумевают, что термин "наноразмерные" охватывает все, что меньше 100 нм, в центре настоящего изобретения объекты с сильно разветвленными или перекрестно сшитыми структурами почти сферической формы и среднего размера (гидродинамический диаметр) 1-100 нм или, в некоторых вариантах осуществления, 2-50 нм, 3-10 нм или 3-7 нм.

Второй аспект настоящего изобретения относится к способам получения таких наноструктур, как содержащих ионы марганца, так и не содержащих такие ионы.

Третий аспект настоящего изобретения относится к композициям, таким как фармацевтические композиции, содержащие такие наноструктуры, в частности такие, которые содержат парамагнитные ионы марганца, а также к использованию таких наноструктур, в частности тех, которые содержат парамагнитные ионы марганца в качестве контрастных веществ для клинического применения, в частности использования в качестве контрастных веществ для MRI.

Некоторыми преимуществами наноструктур, раскрытых в данном документе по сравнению с предшествующим уровнем техники являются сочетание релаксивности на порядок более высокой, чем у материалов, присутствующих в настоящее время на рынке, в сочетании с размером, подходящим для избирательного накопления в опухолевой ткани и хорошей биологической переносимости. Это делает наноструктуры по настоящему изобретению, в частности те наноструктуры, которые содержат парамагнитные ионы марганца, подходящими для использования в качестве контрастного вещества для MRI и, в частности, для визуализации опухоли.

Кроме того, использование марганца вместо гадолиния в качестве парамагнитной составляющей обходит проблемы токсичности, связанные с гадолинием.

Использование обильного марганца вместо относительно разреженного гадолиния также имеет положительные экономические эффекты в производстве материала.

Конкретные варианты осуществления.

1. Наноструктура, содержащая ионы марганца, включенные в полимерную структуру, содержащую по меньшей мере пять геминальных бисфосфонатных групп, где геминальные бисфосфонатные группы независимо друг от друга включены как -R³R⁴C(P=O(OR¹)(OR²))₂ (которая эквивалентна -R⁴R³C(P=O(OR¹)(OR²))₂), где R¹ и R² независимо выбраны из группы, содержащей отрицательный заряд, Н, алкил и арил, и где по меньшей мере одна из R³ и R⁴ представляет собой группу, связанную с полимерной структурой при условии, что если одна из R³ и R⁴ представляет собой такую связанную группу, остальные R³ и R⁴ представляют собой либо группу, способную связываться с полимерной структурой, либо остаток такой группы, либо выбраны из группы, состоящей из H, OH, OR⁵ и R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил.

2. Наноструктура согласно варианту осуществления 1, где ионы марганца представляют собой ионы марганца(II).

3. Наноструктура согласно варианту осуществления 1 или 2, где R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из отрицательного заряда, Н, алкила и метила.

4. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-3, где группа, связанная с полимерной структурой, и/или группа, способная связываться с полимерной структурой или остаток такой группы выбирают из группы, состоящей из:

(CH₂)_nSi(R^x)₂, где R^x независимо представляет собой низший алкил, ОН, O^-, или О-, где - обозначает связь с полимерной структурой, и где n равно 1-5,

(CH₂)_nCOR^y, где R^y представляет собой О-, NH₂, NHR^Z, NR^Z₂ или связь с полимерной структурой, где R^z представляет собой низший алкил и где n равно 1-5 и - обозначает связь с полимерной структурой, и

(СН₂)_nSO₂R^y, где R^y представляет собой O-, NH₂, NHR^Z, NR^Z₂ или связь с полимерной структурой, R^z представляет собой низший алкил, n равно 1-5, и - обозначает связь с полимерной структурой.

5. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-4, которая содержит атомы кремния.

6. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-5, где R³ и/или R⁴ выбрана(ы) из группы, состоящей из -(СН₂)_n-Si(R^x)₃, где R^x независимо представляет собой низший алкил, ОН, O^-, или O-, где - обозначает связь с полимерной структурой, и где n равно 1-5.

7. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-6, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 2-50 нм.

8. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-7, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 3-10 нм.

9. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-8, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 3-7 нм.

10. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-7, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 10-50 нм.

11. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-7 или 10, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 10-20 нм.

12. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-11, где полимерная структура содержит мономерные остатки, содержащие геминальную бисфосфонатную группу и две органо-оксисилановые группы.

13. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-11, где полимерная структура создана на основе полиэтиленимина.

14. Наноструктура согласно варианту осуществления 13, где молярное отношение P/N составляет 0,1-3.

15. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-14, где молярное отношение P/Mn составляет 7-20.

16. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 5 или 6-12 или 14-15 в случае зависимости от варианта осуществления 5, где молярное отношение Si/Mn составляет 5-20.

17. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 5 или 6-16 в случае зависимости от варианта осуществления 5, где молярное отношение Si/P составляет 0,7-1,3.

18. Наноструктура по любому из пп. 1-17, где ионы марганца координируются с фосфонатными группами.

19. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-18, где указанная наноструктура дополнительно содержит гидрофильные группы, присоединенные к наружным частям.

20. Наноструктура по варианту осуществления 19, где гидрофильные группы содержат -(CH₂CH₂O)_nCH₃ функциональные группы, где n=4-50.

21. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 1-20, где полимерная структура содержит мономерные остатки с общей структурой

{(X^7aO)(X^7bO)PO}₂-(C){(CH₂)_nSi(OX^7c)(OX^7d)(OX^7e)}{(CH₂)_оSi(OX^7c)(OX^7d)(OX^7e)},

где

X^7a, X^7b, X^7c, X^7d, X^7e независимо выбраны из H, C_1-8алкила и бензила; и n и o независимо выбраны из 1-5.

22. Композиция, содержащая наноструктуру по любому из вариантов осуществления 1-21.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая наноструктуру по любому из вариантов осуществления 1-21.

24. Использование наночастицы по любому из вариантов осуществления 1-21 или композиции по варианту осуществления 22 или 23 в качестве контрастного вещества MRI.

25. Способ получения наноструктуры по любому из вариантов осуществления 1-21, включающий:

получение наноструктур с полимерной структурой, содержащей геминальные бисфосфонаты и контактирование указанных наноструктур с ионами марганца.

26. Способ по варианту осуществления 25, дополнительно содержащий этап, где наноструктуры очищают посредством ультрафильтрации.

27. Способ получения наноструктуры по любому из вариантов осуществления 13 или 14-21 в случае зависимости от варианта осуществления 13, где геминальный бифосфонат привит к полимерной структуре, полученной из полиэтиленимина, который впоследствии насыщается ионами марганца.

28. Способ получения наночастиц по любому из вариантов 13-21 или 12, в случае зависимости от варианта осуществления 12, где указанные силаны представлены в смеси растворителей, содержащей воду и один или несколько других растворителей, которые смешиваются с водой.

29. Продукт, получаемый способом по любому из вариантов осуществления 25-28.

30. Наноструктура, содержащая полимерную структуру, содержащую по меньшей мере пять геминальных бисфосфонатных групп, где геминальные бисфосфонатные группы независимо друг от друга включены как

-R³R⁴C(P=O(OR¹)(OR²))₂ (которые эквивалентны -R⁴R³C(P=O(OR¹)(OR²))₂), где R¹ и R² независимо выбраны из группы, содержащей отрицательный заряд, Н, алкил и арил, и где по меньшей мере одна из R³ и R⁴ представляет собой группу, связанную с полимерной структурой при условии, что если одна из R³ и R⁴ представляет собой такую связанную группу, остальные R³ и R⁴ представляют собой либо группу, способную связываться с полимерной структурой, либо остаток такой группы, либо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, OR⁵ и R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил.

31. Наноструктура по варианту осуществления 30, где R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из отрицательного заряда, Н, алкила и метила.

32. Наноструктура по варианту осуществления 30 или 31, где группа, связанная с полимерной структурой и/или группа, способная связываться с полимерной структурой или остаток такой группы выбран из группы, состоящей из:

(СН₂)_nSi(R^x)₃, где R^x независимо представляет собой низший алкил, OH, O^-, или O-, где - обозначает связь с полимерной структурой, и где n равно 1-5,

(СН₂)_nCOR^y, где R^y представляет собой O-, NH₂, NHR^Z, NR^Z₂ или связь с полимерной структурой, R^z представляет собой низший алкил, n равно 1-5, и - обозначает связь с полимерной структурой, и

(СН₂)_nSO₂R^y, где R^y представляет собой O-, NH₂, NHR^Z, NR^Z₂, или связь с полимерной структурой, R^z представляет собой низший алкил. и n равно 1-5, а - обозначает связь с полимерной структурой.

33. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-32, которая содержит атомы кремния.

34. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-33, где R³ и/или R⁴ выбраны/выбрана из группы, состоящей из -(CH₂)_n-Si(R^x)₃, где R^x независимо представляет собой низший алкил, ОН, O^-, или O-, где - обозначает связь с полимерной структурой, и где n равно 1-5.

35. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-34, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 2-50 нм.

36. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-35, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 3-10 нм.

37. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-36, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 3-7 нм.

38. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-35, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 10-50 нм.

39. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-35 или 38, где гидродинамический диаметр наноструктуры составляет 10-20 нм.

40. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-39, где полимерная структура содержит мономерные остатки, содержащие геминальную бисфосфонатную группу и две органо-оксисилановые группы.

41. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-40, где полимерную структуру создают на основе полиэтиленимина.

42. Наноструктура согласно варианту осуществления 41, где молярное отношение P/N составляет 0,1-3.

43. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 33 или 34-42 в случае зависимости от варианта осуществления 33, где молярное отношение Si/P составляет 0,7-1,3.

44. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-43, где указанная наноструктура дополнительно содержит гидрофильные группы, присоединенные к наружным частям.

45. Наноструктура по варианту осуществления 44, где гидрофильные группы содержат компоненты -(CH₂CH₂O)_nCH₃, где n=4-50.

46. Наноструктура по любому из вариантов осуществления 30-45, где полимерная структура содержит мономерные остатки с общей структурой

{(X^7aO)(X^7bO)PO}₂-(C){(CH₂)_nSi(OX^7c)(OX^7d)(OX^7e)}{(CH₂)_оSi(OX^7c)(OX^7d)(OX^7e)}, где X^7a, X^7b, X^7c, X^7d, X^7e независимо выбраны из H, C_1-8алкила и бензила; а n и o независимо выбраны из 1-5.

Определения терминов

Термин "наноструктура", используемый в данном документе, относится к объекту с общим диаметром от 1-100 нм по сути сферической формы, т.е. исключая хлопья, палочки, трубочки и клочья. Используемый в данном документе, термин не учитывает структуры часто именуемые "наночастицами ядро-оболочка" или просто "наночастицами", которые имеют минеральное или металлическое ядро и органическое покрытие.

Термин "полимерная структура", используемый в данном документе относится к ковалентно связанной группе атомов, образующих либо древовидную структуру с многочисленными ответвлениями либо сетчатую структуру с множественными поперечными сшивками. Полимерные структуры формируются из связывания мономеров и/или олигомеров и/или сшивающих средств посредством ковалентных связей. Типичные мономеры можно найти в учебниках по химии полимеров, таких как J.R. Fried, "Polymer Science and Technology" Prentice Hall 1995. Некоторыми примерами мономеров являются стирол, пропилен, этилен, тетрафторэтилен, трифторэтилен, дифторэтилен, метилакрилат, этилакрилат, гидроксиэтилакрилат, акриламид, метилметакрилат, этилметакрилат, гидроксиэтилметакрилат, H₂N-(CH₂)_n-COOH, где n равно 1-10, 3-аминобензойная кислота, 4-аминобензойная кислота, N-винилпиролидон и предшественники кремния наподобие (CH₃COO)₂Si(CH₃)₂. Некоторыми примерами полимеров являются полимеры, полученные из соответствующих пар мономеров, таких как терефталевая кислота + 1,4 диамино бензол, терефталевая кислота + этиленгликоль, и HCOO-(CH₂)_nCOOH+H₂N-(CH₂)_m-NH₂, где n и m независимо равны 1-10. Олигомеры с 2-10 мономерными соединенными звеньями могут быть использованы в качестве предшественников. Некоторыми примерами олигомеров, отличных от связанных групп указанных выше мономеров являются циклические или полициклические силаны, такие как гексаметилциклотрисилоксан, 2,4,6,8-тетраметилциклотетрасилоксан и декаметилциклопентасилоксан. Типичные сшивающие средства могут быть найдены в учебниках химии полимеров, таких как J.R. Fried, "Polymer Science and Technology" Prentice Hall 1995. Некоторыми примерами сшивающих средств являются N,N'-метиленбис(акриламид), эпихлоргидрин, дивинилбензол, 1,3-дивинилтетраметилдисилоксан, 1,3-фениленедиисоцианат, 3,3' диангидрид бифенилтетракарбоновой кислоты, 1,4-бутандиол дивиниловый эфир, тетраэтоксисилан, олигосиликаты, такие как метасиликат, или силсесквиоксаны, органосиланы, такие как бис(триэтоксисилильный)метан, бис(триэтоксисилил)этан, бис(триэтоксисилил)пропан, бис(триэтоксисилил)бутан, метилтриэтоксисилан, этилтриэтоксисилан и пропилтриэтоксисилан.

Данная полимерная структура представляет собой скелет наноструктуры. Специалист понимает, что случайный характер процесса полимеризации приводит к тому, что материалы являются смесью множества подобных, но не идентичных ответвляющихся образцов, позиции сшивки и молекулярной массы.

Термин "геминальная бисфосфонатная группа" относится к двум фосфонатным группам, разделенным одним атомом углерода, то есть фосфонатные группы связаны с одним и тем же углеродом. Соединения, содержащие такую геминальную бисфосфонатную группу, часто называют 1,1-бисфосфонатами (или 1,1-дифосфонатами). Фосфонатные группы в геминальной бисфосфонатной группе могут быть замещены. В некоторых вариантах осуществления каждая из фосфонатных групп имеет формулу -P=O(OR¹)(OR²), где R¹ и R² независимо выбраны из группы, содержащей отрицательный заряд, Н, алкил и арил.

Термин "группа, связанная с полимерной структурой" относится к химической группе, где ковалентная связь формально замещает атом водорода в полимерной структуре. Химические группы, подпадающие под это определение, как правило, представляют собой короткие неразветвленные остатки углеводородов, простых эфиров, амидов или сложных эфиров. Некоторыми типичными примерами являются -(CH₂)_n-, -(CH₂)_nCO-, -(СН₂)_nCOO-, -(СН₂)_nCONH- и -(CH₂)_nSi(O-)₃. В данном контексте слово "короткий" означает, что n равно 1-8.

Термин "группа, образующая часть полимерной структуры" относится к ситуации, когда две фосфонатные группы располагаются на одном и том же атоме углерода полимерной структуры.

Термин "группа, способная связываться с полимерной структурой" относится к предшественникам вышеуказанных групп, рассматриваемым как связанные с полимерной структурой. Некоторыми примерами являются -(СН₂)_nOH, -(СН₂)_nBr, -(СН₂)_nCOCl-, -(СН₂)_nCOCH₃, -(СН₂)_nCOCH₂CH₃, -(СН₂)_nCOO-, -(СН₂)_nCONH₂ и (СН₂)_nSi(OEt)₃.

Термин "биологически инертный", используемый в данном документе, относится к материалу, который является биологически совместимым, то есть безвредным для живого организма и в то же время устойчивым к деструкции in vivo.

Термин "DLS", используемый в данном документе является аббревиатурой для динамического рассеяния света, способа определения размера частиц, а также может упоминаться как фотон-корреляционная спектроскопия или квазиупругое рассеяние света. Размеры DLS, заданные, как указано в тексте и в формуле изобретения, если ничего другого не указано, относятся к положению максимума среднеобъемного пика для образца, измеренного при 25°C в нейтральном водном растворе с ионной силой, соответствующей 150 мМ NaCl.

Термин "сферический", используемый в данном документе, предназначен для описания наноструктур с такой формой, при которой малая ось составляет не более половины главной оси, т.е. самая длинная ось, проходящая через центр (точку веса) структуры не больше двойной длины самой короткой оси, проходящей через ту же точку.

Термин "гидрофильный органический остаток", используемый в данном документе, относится к органическому остатку, который способствуют растворимости в водных растворителях и в настоящем изобретении подразумевается, что они являются биологически инертными, за исключением полипептидов и сложных углеводов. Примерами подходящих гидрофильных органических остатков является любая группа, содержащая углерод с молекулярной композицией (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP)>0,3, где a, b, c, d, e и f представляют собой молекулярный процент кислорода (O), азота (N), углерода (С), серы (S), кремния (Si) и фосфора (Р), соответственно.

Термин "активированный силан", используемый в данном документе, относится к силану следующего типа R_nSi(Х)_4-n, где X представляет собой алкоксигруппу, арилоксигруппу, атом галогена, диалкиламиногруппу, азотсодержащий гетероцикл или ацилоксигруппу.

Термин "оксисилан", используемый в данном документе относится к любым органическим соединениям с одним или несколькими атомами кислорода, связанными с атомом кремния. Их неограничивающими примерами являются:

.

Термин "органосилан", используемый в данном документе, относится к органическим соединениям, содержащим одну или несколько углеродно-кремниевых связей.

Термин "органо-оксисилан", используемый в данном документе, относится к органическим соединениям, содержащим один или несколько атомов углерода и один или несколько атомов кислорода, присоединенных к атому кремния. Их неограничивающими примерами являются:

.

Термины "углеводород" и "углеводородная цепь" используются в данном документе для обозначения органического остатка, состоящего из водорода и углерода. Углеводород может быть полностью насыщенным или он может содержать один или несколько ненасыщенных связей. Углеводород может содержать любое количество атомов углерода от 1 до 50.

Термин "алкил", используемый в данном документе, относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) углеводородной группой. Алкильная группа может в настоящем тексте иметь от 1 до 15 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как "С_1-15алкил" или аналогичными обозначениями. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п.

Термин "низший алкил", используемый в данном документе, относится к алкилу, имеющему 1-8 атомов углерода.

Термин "низший спирт", используемый в данном документе, относится к спирту, имеющему 1-8 атомов углерода.

Всякий раз при использовании в данном описании, если не указано иное, числовой диапазон, такой как "от 1 до 8" или "1-8" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "от 1 до 8 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 8 атомов углерода. Есть, однако, некоторые исключения, которые являются очевидными для квалифицированных специалистов. В частности, во всех случаях, когда диапазон приводят в данном документе для молярного отношения, такого как молярное отношение P/N или молярное отношение Si/P в наноструктурах, для диаметра или размера, pH, периода времени, концентрации, осмотического давления или температуры, диапазон включает также все десятичные числа, попадающие в указанный диапазон.

Используемый в данном документе, термин "алкокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой C_1-8алкил, например, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, амилокси, изоамилокси и т.п. Алкокси может быть необязательно замещен.

Используемый в данном документе термин "арилокси" относится к RO-, в котором R представляет собой арил, где "арил" относится к карбоциклическому (углеродному) кольцу или двум или более конденсированным кольцам (кольцам, которые имеют общие два соседних атома углерода), которые имеют полностью делокализованную пи-электронную систему. Арильное кольцо может быть 4-20-членным кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть необязательно замещенной, например, фенокси, нафталенилокси, азуленилокси, антраценилокси, нафталенилтио, фенилтио и т.п. Арилокси могут быть необязательно замещенными.

Используемый в данном документе, термин "ацил" относится к карбонильной группе, т.е. -C(=O)-.

Используемый в данном документе, термин "ацилокси" относится к атому кислорода, связанному посредством карбонильной группы, т.е. -C(=O)-O-.

Используемый в данном документе, термин "гетероцикл" относится к стабильному 3-18-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероцикл может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим.

Термин "сильное основание", используемый в данном документе, относится в данном контексте к основаниям, которые сильнее, чем гидроксид и не совместимы с водными средами.

Термин "гидродинамический диаметр", используемый в данном документе, относится к диаметру гипотетической твердой сферы, которая диффундирует с той же скоростью, что и частица. Гидратация и форма входят в поведение сферы. Термин также известен как "диаметр Стокса" или "диаметр Стокса-Эйнштейна".

Термин "конъюгат", используемый в данном документе, относится к молекулярному объекту, который является флюоресцентным маркером, красителем, спин-меткой, радиоактивным маркером, лигандом к биологическому рецептору, хелатом, ингибитором фермента, субстратом фермента, антителом или родственной антителу структурой. См., например, "Bioconjugate Techniques", Greg T. Hermanson second edition, Elsevier 2008, ISBN 978-0-12-370501-3 для справки поданному вопросу.

Термины "обрабатывать для конъюгации" и "точка крепления" оба относятся к бифункциональным молекулам, которые могут связываться с полимерной сеткой или быть включенными в полимерную сетку, но оставляя одну реакционноспособную группу, которая может быть связана с конъюгатом, как определено выше. Типичным, но не исключительным, примером может быть (EtO)₃SiCH₂CH₂CH₂NH₂.

Аббревиатура TEOS обозначает тетраэтоксисилан.

Аббревиатура DCM обозначает дихлорметан.

Аббревиатура "бисбис" обозначает 1,1-бис(триэтоксисилилпропил)-1,1-бис(диметилфосфонат)метан, продукт примера 1b.

Подробное описание настоящего изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения рассматривают парамагнитные ионы марганца, введенные в наноразмерные структуры (наноструктуры) на основе полимерной структуры или подложки, включающей или обрамленной множеством фосфонатных групп -P=O(OR¹)(OR²), где R¹ и R² независимо выбирают из отрицательного заряда, H, алкила или арила. В случае, если по меньшей мере одна из R¹ или R² представляет собой Н, то полученная фосфоновая кислота ионизируется до степени, зависящей от pH.

Как упоминалось выше, термин "наноструктуры" относится к структуре с общим диаметром 1-100 нм.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из отрицательного заряда, Н и метила.

Для атома углерода, разделяющего бифосфонатные группы, т.е. промежуточного атома углерода, существует/существуют одна или несколько связей с полимерной структурой. Таким образом, промежуточный атом углерода может быть либо частью полимерной структуры, либо может быть прикрепленным к полимерной структуре. Особый интерес представляют структуры типа (R³R⁴C(P=O(OR¹)(OR²))₂, где R¹ и R² независимо выбраны из Н или алкила или арила и по меньшей мере одна из R³ и R⁴ представляет собой группу, способную связываться с полимерной структурой материала. В случае, если одна из R³ и R⁴ является такой группой, то оставшаяся группа выбрана из группы, состоящей из H, OH, OR⁵ (при этом R⁵ представляет