Ингибирование ферментов
Патент 2638537
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61P11 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
- A61K31/4196 - 1,2,4-триазолы
- A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин
- C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)
Ингибирование ферментов
Иллюстрации
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
.
В формуле (I) R1 представляет собой -CN; R2 выбран из (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)галогеналкокси; W представляет собой (i) 5-членное гетероарильное кольцо, где два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом N, необязательно замещенное одной группой, выбранной из (С1-С4)алкила, группы -NHR18, группы -COOR28; или (iii) фенильную группу; R3 представляет собой группу -CH2-R23; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; A1 представляет собой группу -CR7=; А2 представляет собой группу =CR8- или группу =N-; А3--А4 представляет собой группу, выбранную из группы -CR4=N-, группы -CR4=CR9- и группы -NR17-CO-; R4 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-С4)алкила, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONR27-R14, (C1-С4)алкокси, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила, -(NH)q(CH2)n-(C6H4)-SO2(C1-C4)алкила, -NHSO2(C1-C4)алкила и -(NH)r(CH2)nCONR15R16; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к способу лечения заболевания или состояния, в котором участвует HNE. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие свойствами ингибиторов человеческой нейтрофил-эластазы (NHE). 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 97 пр.
Реферат
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые представляют собой пиридиновые производные, обладающие ингибирующими человеческую нейтрофил-эластазу свойствами, и их применению в терапии.
Уровень техники настоящего изобретения
Человеческая нейтрофил-эластаза (HNE) представляет собой 32 кДа сериновую протеиназу, обнаруживаемую в азурофильных гранулах нейтрофилов. Она играет определенную роль в разрушении широкого набора внеклеточных матриксных белков, включая фибронектин, ламинин, протеогликаны, коллагены III типа и IV типа, а также эластин (Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). Долго считалось, что HNE играет важную роль в гомеостазе, в силу репарации и удаления поврежденных тканей за счет разрушения структурных белков тканей. Она также связана с защитой от бактериального заражения посредством разрушения бактериального тела. В добавление к данным эффектам на матриксные ткани, HNE участвует в положительной регуляции генной экспрессии IL-8 и также вызывает высвобождение IL-8 из эпителиальных клеток легких. В моделях животных хронического обструктивного заболевания легких, вызванного воздействием курения табака, и низкомолекулярные ингибиторы, и белковые ингибиторы HNE ингибируют воспалительную реакцию и развитие эмфиземы (Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Таким образом, HNE может играть определенную роль и в разрушении матрикса, и в усилении воспалительных реакций при хронических респираторных заболеваниях, когда приток нейтрофилов представляет собой отличительную особенность. Действительно, считают, что HNE играет определенную роль в нескольких легочных заболеваниях, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), кистозный фиброз (CF), синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфизему легких, пневмонию и фиброз легких. Она также вовлечена в несколько сердечнососудистых заболеваний, в которые вовлечено ремоделирование ткани, например, в сердечную недостаточность и генерирование ишемического поражения тканей после острого инфаркта миокарда.
COPD представляет собой обобщающий термин, включающий три различных патологических состояния, все из которых приписывают ограничению потока воздуха: хронический бронхит, эмфизема и болезнь периферических дыхательных путей. Обычно все три заболевания будут присутствовать в различной степени у пациентов, представляющих COPD, и все три могут быть результатом воспаления, опосредованного нейтрофилами, что подтверждается повышенным количеством нейтрофилов, наблюдаемых в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL) пациентов с COPD (Thompson, A. B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). Долго считалось, что основной патогенной детерминантой при COPD является баланс протеазы и антипротеазы (также известный как 'эластазная:антиэластазная гипотеза'), где дисбаланс HNE и эндогенных антипротеаз, таких как α1-антитрипсин (α1-AT), секреторный лейкоцитарный ингибитор протеазы (SLPI) и преэлафин, приводит к различным воспалительным заболеваниям COPD. У индивидов, которые имеют генетический недостаток ингибитора протеазы, α1-антитрипсина, развивается эмфизема, тяжесть которой увеличивается с течением времени (Laurrell, C. B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Следовательно, избыток HNE является разрушительным, приводящим к нарушению легочной морфологии с потерей эластичности и разрушением альвеолярных креплений дыхательных путей в легком (эмфизема) при одновременном повышении микрососудистой проницаемости и повышенной секрецией слизистой (хронический бронхит).
Краткое описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы HNE и являются пригодными в лечении заболеваний или состояний, при которых активность HNE играет определенную роль.
Подробное описание настоящего изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
,
в которой
R1 выбран из галогена, -CN, -OH и группы (C1-C4)алкил;
R2 выбран из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкокси, нитро и группы -OH;
W представляет собой (i) 5,6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -OH, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси, нитро, группы -NHR18, группы -COOR28; группы -COR29 и группы -CONHR19 (ii) (C5-C6)гетероциклоалкильное кольцо, частично ненасыщенное и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, -OH, (C1-C4)алкокси, нитро, карбонила, группы -NHR18 и группы -CONHR19; или (iii) фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, нитро, группы -NHR18, группы -CONHR19 и группы -OR20;
R18 представляет собой водород, (C1-C4)алкил, группу -SO2R21 или группу (C1-C4)алкилкарбонил;
R21 представляет собой (C1-C4)алкил;
R19 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R20 представляет собой водород, (C1-C4)алкил или группу -(C1-C4)алкилен-OR22;
R22 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R3 представляет собой группу -CH2-R23;
R2 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси и галогена;
R5 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси и галогена;
R6 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила и CN;
A1 представляет собой группу -CR7= или группу -N=;
A2 представляет собой группу =CR8- или группу =N-;
R7 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и (C1-C4)алкокси;
R8 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)алкокси, группы -S(C1-C4)алкил и группы -SO2(C1-C4)алкил;
где A1 и A2 не могут одновременно представлять собой группу -N=;
A3-A4 представляет собой группу, выбранную из группы -CR4=N-, группы -CR4=CR9- и группы –NR17-CO-;
R9 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R4 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONR27-R14, (C1-C4)алкокси, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила, -(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)алкила, -NHSO2(C1-C4)алкила и -(NH)r(CH2)nCONR15R16;
R17 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, -(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)алкила, -(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила и -(CH2)nCONR15R16;
n равно нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 5;
q равно нулю или 1;
r равно нулю или 1;
R10 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C6)гидроксиалкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb, группу (C1-C6)алкиленNRaRd или группу (C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
R11 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C6)гидроксиалкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb или группу (C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкил;
Ra и Rb представляют собой независимо в каждом случае водород, (C1-C4)алкил, где (C1-C4)алкил может быть необязательно замещен группой -COOR30 или группой (C5-C7)гетероциклоалкил; группой (C5-C7)гетероциклоалкил, группой (C1-C6)алкиленNReRf или группой (C1-C6)алкиленN+ReRfRg; альтернативно, Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкильную кольцевую систему, необязательно замещенную одной или более группами С1-C6 алкил, и где (C5-C7)гетероциклоалкил необязательно содержит группу -S(O)- или -S(O)2- или дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород, серу или азот, причем указанный атом азота необязательно замещен (C1-C6)алкилом;
или Ra представляет собой, как определено выше, и Rb соединен с одним атомом углерода (C1-C6)алкиленовой части группы, соединенной с азотом, с которым они соединены, образуя насыщенное (C5-C6)гетероциклоалкильное кольцо;
Ra, Rb и Rc, при временном присутствии, представляют собой независимо в каждом случае (C1-C4)алкил, где (C1-C4)алкил может быть необязательно замещен группой -COOR30 или группой (C5-C7)гетероциклоалкил; группой (C5-C7)гетероциклоалкил, группой (C1-C6)алкиленNReRf или группой (C1-C6)алкиленN+ReRfRg; альтернативно, Ra и Rb или Ra и Rc, вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкильную кольцевую систему, необязательно замещенную одной или более группами C1-C6 алкил или -NHR24, и где (C5-C7)гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит группу -S(O)- или -S(O)2- или дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород, серу или азот, причем указанный атом азота необязательно замещен (C1-C6) алкилом; или Ra и Rb представляют собой, как определено выше, и Rc соединен с одним атомом углерода (C1-C6)алкиленовой части группы, соединенной с азотом, с которым они соединены, образуя насыщенное (C5-C6)гетероциклоалкильное кольцо;
Rd представляет собой (C5-C7)гетероциклоалкил;
Re и Rf представляют собой независимо в каждом случае водород или (C1-C4)алкил;
или Re, Rf и Rg, если временно присутствуют, представляют собой независимо в каждом случае (C1-C4)алкил;
R12 выбран из -(C6H6)-SO2(C1-C4)алкила, (C1-C6)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C5-C7)гетероциклоалкила, группы -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)алкил, группы -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)алкилNRaRb, группы -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)алкилN+RaRbRc, группы (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группы (C1-C4)алкилен-CO2H, группы -(C1-C4)алкилен-CO2NR25R26, группы -(C1-C4)алкилен-CO2NR25(C1-C6)алкиленNRaRb, группы -(C1-C4)алкилен-CO2NR25(C1-C6)алкиленN+RaRbRc, группы -(C1-C6)алкиленNRaRb, группы -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc и (C1-C4)алкил(C5-C7)гетероциклоалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, гидрокси, галогена, -SO2(C1-C4)алкила, амино или (C1-C4)алкиламино;
t может быть равна 0, 1 или 2;
R13 выбран из группы -(C6H6)-SO2алкила, (C1-C6)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C5-C7)гетероциклоалкила, группы (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, (C1-C6)алкиленNRaRb, -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc и (C1-C4)алкилен(C5-C7)гетероциклоалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, гидрокси, галогена, -SO2(C1-C4)алкила, амино или (C1-C4)алкиламино;
R14 выбран из (C1-C4)алкила, -(C6H6)-SO2алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C5-C7)гетероциклоалкила, группы (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, (C1-C6)алкиленNRaRb, -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc и (C1-C4)алкил(C5-C7)гетероциклоалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, гидрокси, галогена, -SO2(C1-C4)алкила, амино, (C1-C4)алкилкарбонила и (C1-C4)алкиламино;
R15 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb или группу -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
R16 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb или группу -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
или R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкил;
R24 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R25 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R26 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R27 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R28 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R29 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R30 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
где если присутствуют одна или более групп -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc, они образуют четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом;
и где группы R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n могут принимать одинаковые или различные значения при каждом появлении, если они присутствуют более чем в одной группе;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Соединения формулы (I) выше можно получить в виде их солей, в частности фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, гидратов и сольватов. Любое обращение к соединению в настоящем изобретении или ссылка на "соединения настоящего изобретения", "соединения, которые относятся к настоящему изобретению", "соединения формулы (I)" и подобные включают соединения, находятся ли они в виде их солевой, N-оксидной, гидратной или сольватной форме или нет.
Соединения настоящего изобретения можно применять в лечении или предотвращении заболеваний, в которых участвует HNE, например, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфиземы легких, эмфиземы, вызванной курением, бронхоэктаза и кистозного фиброза.
Следовательно, другие аспекты настоящего изобретения представляют собой (i) фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество; и (ii) применение соединения настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором участвует HNE.
Терминология
Термин "атомы галогена", как применяют в настоящем изобретении, включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор.
Как применяют в настоящем изобретении, термин "(C1-Cx) алкил", где x представляет собой целое число, большее чем 1, относится к прямым или разветвленным алкильным группам, где количество составляющих их атомов углерода находится в диапазоне 1-x. Конкретные алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.
По аналогии, термин "(C1-Cx)алкилен" относится к двухвалентному (C1-Cx)алкильному радикалу, где (C1-Cx)алкил представляет собой, как определено выше.
Термин "(C1-Cx) алкокси", где x представляет собой целое, большее чем 1, относится к прямым или разветвленным алкокси группам, где количество образующих их атомов углерода находится в диапазоне 1-x. Конкретные алкильные группы представляют собой метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил и трет-бутоксил.
Выражения "(C1-Cx)галогеналкил" относятся к определенным выше "(C1-Cx)алкильным" группам, где один или более атомов водорода замещены одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Таким образом, примеры указанных (C1-C6)галогеналкильных групп могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где все из атомов водорода замещены атомами галогена, например, трифторметильная или дифторметильная группа.
Выражения "(C1-Cx)галогеналкокси" относится к определенным выше "(C1-Cx)алкокси" группам, где один или более атомов водорода замещены одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Таким образом, примеры указанных (C1-C6)галогеналкокси групп могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкокси группы, где все из атомов водорода замещены атомами галогена, например, трифторметокси.
Выражения "(C1-Cx)гидроксиалкил" относятся к определенным выше "(C1-Cx)алкильным" группам, где один или более атомов водорода замещены одной или более группами -OH.
Выражения "(C1-Cx)алкиламино" относятся к определенным выше "(C1-Cx)алкильным" группам, где один или более атомов водорода замещены одной или более группами -NH2.
Термин "(C3-Cy) циклоалкил", где y представляет собой целое число, большее чем или равное 3, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до y кольцевых атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Производное выражение "(C3-Cy)гетероциклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим (C3-Cy)циклоалкильным группам, где по меньшей мере один кольцевой атом углерода замещен гетероатомом (например, N, NH, S или O). Неограничивающие примеры (C3-Cy)гетероциклоалкила представлены: пирролидинилом, тиазолидинилом, пиперазинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, азетидинилом.
По аналогии, термин "(C3-Cy)гетероциклоалкилен" относится к двухвалентному (C3-Cy)гетероциклоалкильному радикалу, где (C3-Cy)гетероциклоалкил представляет собой, как определено выше.
Выражение "(C1-Cx)алкилкарбонил" относится к (C1-Cx) алкилCO- группам, где группа "(C1-Cx) алкил" имеет значение, определенное выше.
Выражение "(C3-Cy)циклоалкилкарбонил" относится к (C3-Cy)циклоалкилCO- группам, где группа "(C3-Cy)циклоалкил" имеет значение, определенное выше.
Термин "(C2-C6)алкенил" относится к прямым или разветвленным, конъюгированным или неконъюгированным, углеродным цепям с одной или более двойными связями, в цис или транс конфигурации, где количество атомов находится в диапазоне 2-6.
Термин "(C5-Cz)циклоалкенил", где z представляет собой целое число, большее чем или равное 5, относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 5 до z кольцевых атомов углерода и одну или более двойных связей.
Термин "(C2-C6)алкинил" относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или более тройными связями, где количество атомов находится в диапазоне 2-6.
Термин "(C3-Cy)гетероциклоалкил(C1-Cx) алкил" относится к приведенной выше "(C1-Cx)алкильной" группе, где один или более атомов водорода замещен одной или более "(C3-Cy)гетероциклоалкильными" группами.
Выражение "кольцевая система" относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, таким как арил, (C3-C8) циклоалкил, (C3-C7) гетероциклоалкил или гетероарил, содержащим 5-11 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (например, N, S или O).
Выражение "арил" относится к моно или бициклическим кольцевым системам, которые содержат 6-10 кольцевых атома, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Выражение "гетероарил" относится к моно- или бициклическим кольцевым системам с 5-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (например, N, NH, S или O).
Примеры подходящих арильных или 5,6-членных гетероарильных моноциклических систем включают, например, фенильный, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и подобные.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, бензооксазиновый радикалы и подобные.
Символ "-C6H6-" показывает двухвалентный фениленовый кольцевой радикал.
Термин "соль" включает соли присоединения основания и кислоты. Соединения настоящего изобретения, которые являются кислыми, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например, N-метил-D-глюкамином, холин трис(гидроксиметил)аминометаном, L-аргинином, L-лизином, N-этилпиперидином, дибензиламином и подобными. Соединения (I), которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, например, с галогенводородными кислотами, такими как хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и подобными, и с органическими кислотами, например, с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотой и подобными. Соединения (I), которые содержат четвертичный азот, могут также образовывать четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, таким как хлорид, бромид, ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталин-бис сульфонат, метансульфонат, ксинафоат и подобные.
Соединения настоящего изобретения, которые содержат один или более фактических или потенциальных стереогенных центров, из-за наличия асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде ряда оптических изомеров (энантиомеров, диастереомеров и подобных) с R или S стереохимией при каждом стереогенном центре. Настоящее изобретение включает все данные оптические изомеры (энантиомеры, диастереомеры и подобные) и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)':
,
в которой
R1 выбран из галогена, -CN, -OH и группы (C1-C4)алкил;
R2 выбран из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкокси, нитро и группы -OH;
W представляет собой (i) 5,6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -OH, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси, нитро, группы -NHR18 и группы -CONHR19; (ii) (C5-C6)гетероциклоалкильное кольцо, частично ненасыщенное и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, -OH, (C1-C4)алкокси, нитро, карбонила, группы -NHR18 и группы -CONHR19; или (iii) фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, нитро, группы -NHR18, группы -CONHR19 и группы -OR20;
R18 представляет собой водород, (C1-C4)алкил, группу -SO2R21;
R21 представляет собой (C1-C4)алкил;
R19 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R20 представляет собой водород, (C1-C4)алкил или группу -(C1-C4)алкилен-OR22;
R22 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R3 представляет собой группу -CH2-R23;
R2 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси и галогена;
R5 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, -CN, (C1-C4)алкокси и галогена;
R6 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила и CN;
A1 представляет собой группу -CR7= или группу -N=;
A2 представляет собой группу =CR8- или группу =N-;
R7 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и (C1-C4)алкокси;
R8 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)алкокси, группы -S(C1-C4)алкил и группы -SO2(C1-C4)алкил;
где A1 и A2 не могут одновременно представлять собой группу -N=;
A3--A4 представляет собой группу, выбранную из группы -CR4=N-, группы -CR4=CR9- и группы –NR17-CO-;
R9 представляет собой водород или (C1-C4)алкил;
R4 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONH-R14, (C1-C4)алкокси, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила, -(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)алкила, -NHSO2(C1-C4)алкила и -(NH)r(CH2)nCONR15R16;
R17 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-C4)алкила, -(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)алкила, -(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила и -(CH2)nCONR15R16;
n равно нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 5;
q равно нулю или 1;
r равно нулю или 1;
R10 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C6)гидроксиалкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb или группу (C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
R11 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C6)гидроксиалкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb или группу (C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкил;
Ra и Rb представляют собой независимо в каждом случае водород или (C1-C4)алкил; альтернативно, Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкильную кольцевую систему, необязательно замещенную одной или более группами C1-C6 алкил, и где (C5-C7)гетероциклоалкил необязательно содержит группу -S(O)- или -S(O)2- или дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород, серу или азот, причем указанный атом азота необязательно замещен (C1-C6)алкилом;
или Ra представляет собой, как определено выше, и Rb соединен с одним атомом углерода (C1-C6)алкиленовой части группы, соединенной с азотом, с которым они соединены, образуя насыщенное (C5-C6)гетероциклоалкильное кольцо;
Ra, Rb и Rc представляют собой независимо в каждом случае (C1-C4)алкил; альтернативно, Ra и Rb или Ra и Rc, вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкильную кольцевую систему, необязательно замещенную одной или более группами C1-C6 алкил, и где (C5-C7)гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит группу -S(O)- или -S(O)2- или дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород, серу или азот, причем указанный атом азота необязательно замещен (C1-C6) алкилом; или Ra и Rb представляют собой, как определено выше, и Rc соединен с одним атомом углерода (C1-C6)алкиленовой части группы, соединенной с азотом, с которым они соединены, образуя насыщенное (C5-C6)гетероциклоалкильное кольцо;
R12 выбран из -(C6H6)-SO2(C1-C4)алкила, (C1-C6)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C5-C7)гетероциклоалкила, группы -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)алкил, группы (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группы (C1-C4)алкилен-CO2H, группы -(C1-C6)алкиленNRaRb, группы -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc и (C1-C4)алкил(C5-C7)гетероциклоалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, гидрокси, галогена, -SO2(C1-C4)алкила, амино или (C1-C4)алкиламино;
t может быть равно нулю, 1 или 2;
R13 выбрано из группы -(C6H6)-SO2алкил, (C1-C6)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C5-C7)гетероциклоалкила, группы (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, (C1-C6)алкиленNRaRb, -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc и (C1-C4)алкилен(C5-C7)гетероциклоалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, гидрокси, галогена, -SO2(C1-C4)алкила, амино или (C1-C4)алкиламино;
R14 выбран из -(C6H6)-SO2алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C5-C7)гетероциклоалкила, группы (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, (C1-C6)алкиленNRaRb, -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc и (C1-C4)алкил(C5-C7)гетероциклоалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, гидрокси, галогена, -SO2(C1-C4)алкила, амино, (C1-C4)алкилкарбонила и (C1-C4)алкиламино;
R15 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb или группу -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
R16 представляет собой водород, группу (C1-C6)алкил, группу (C1-C4)алкилен-NH-(C=NH)-NH2, группу (C1-C6)алкиленNRaRb или группу -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc;
или R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкил;
где если присутствуют одна или более групп -(C1-C6)алкиленN+RaRbRc, они образуют четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом;
и где группы R18, R19, R20, R21, R22, Ra, Rb, Rc и n могут принимать одинаковые или отличные значения при каждом появлении, если они присутствуют в более чем одной группе;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Ясно, что все предпочтительные группы или варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении ниже и выше для соединений формулы (I), можно комбинировать друг с другом и применять на соединениях формулы (I)', (IA) и (IB), также внося соответствующие изменения.
В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой -CN.
В предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой (C1-C4)галогеналкил; в следующем предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой 3-трифторметил.
В предпочтительном варианте осуществления W представляет собой 5,6-членное гетероарильное кольцо, которое является необязательно замещенным.
В предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой группу -CH2-R23. В следующем предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой группу -CH2-R23, и R23 представляет собой водород, например, R3=метил.
В предпочтительном варианте осуществления R5 представляет собой водород.
В предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой водород.
В предпочтительном варианте осуществления A1 представляет собой группу -CR7=. В предпочтительном варианте осуществления R7 представляет собой водород.
В предпочтительном варианте осуществления A2 представляет собой группу -CR8=. В предпочтительном варианте осуществления R8 представляет собой водород или группу -SO2(C1-C4)алкил.
В предпочтительном варианте осуществления A1--A4 представляет собой группу -CR4=N-.
В предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой группу, выбранную из –NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONH-R14, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила, -(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)алкила, -NHSO2(C1-C4)алкила и -(NH)r(CH2)nCONR15R16.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IA) или их фармацевтически приемлемым солям:
,
в которой A3---A4 представляет собой группу -CR4=N-, и R1, R2, R3, R4, R6, A1 и A2 представляют собой, как определено для соединений формулы (I).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IB) или их фармацевтически приемлемым солям:
,
в которой R2 представляет собой 3-трифторметил, и R1, R3, R4, R6, A3---A4, A1 и A2 представляют собой, как определено для соединений формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
4-{5-[2-амино-7-метил-8-(3-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил}бензонитрила;
N-[6-[2-(4-цианофенил)-2H-пиразол-3-ил]-7-метил-8-(3-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида;
4-{5-[7-метил-8-(3-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил}бензонитрила;
4-{5-[2,7-диметил-8-(3-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил}бензонитрила;
4-{5-[2,7-диметил-8-(3-трифторметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил}бензонитрила;
4-{5-[7-метил-8-(3-трифторметилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил}бензонитрила;
4-{5-[2-(4-метансульфонилфениламино)-7-метил-8-(3-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил]пиразол-1-ил}бензонитрила;
4-{5-[2-(4-метансульфонилбензил)-7-метил-8-(3-тр