Способ лечения ожоговых и рубцовых повреждений с применением токотриенольных композиций

Способ лечения ожоговых и рубцовых повреждений с применением токотриенольных композиций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается способа улучшения последствий рубцов и ожогов с применением токотриенолов. Конкретнее, различные патологии кожи могут быть подвергнуты лечению с применением способов по настоящему изобретению. В настоящем изобретении также предлагаются способы повышения концентраций токотриенолов в ткани кожи.

Уровень техники

В Соединенных штатах каждый год сообщается о более 2,4 М ожоговых поражений, и ожоги представляют собой одно из наиболее дорогостоящих для лечения катастрофических повреждений. Ожоги и связанные с ними рубцовые повреждения оказывают как функциональное, так и эмоциональное влияние на пациентов. Современные медицинские стандарты лечения термического ожогового повреждения направлены на купирование боли (анальгезирующие средства и NSAID) и на предотвращение инфекции (местные антибиотики). В данном изобретении описано местное терапевтическое лечение, которое снижает тяжесть термического ожогового повреждения, а также образования рубцов, индуцированного ожогами. Ограничение образования рубцов имеет применения для рубцов, образованных в результате травм или хирургических операций, и кроме того рубцы оказывают как физическое (функциональное), так и эмоциональное влияние на пациентов.

Природный витамин Е существует в двух формах: токоферолы и токотриенолы. И токоферолы, и токотриенолы обладают хроманольным циклом, и внутри семейств изоформы дифференцируются как α, β, γ, и δ согласно присутствию метальной группы в положениях 5, 7 и 8, соответственно. Токоферолы отличаются насыщенной боковой цепью, тогда как токотриенолы обладают изопреноидной боковой цепью с двойными связями у С-3, -7 и -11.

При проведении клинических испытаний, в которых тестировались эффекты витамина Е в широком диапазоне основных расстройств здоровья, пришли к общему выводу о том, что витамин Е либо не полезен, либо может быть вредным в определенных условиях. Мета-анализы более чем 20 рандомизированных, контролируемых клинических испытаний, в которых тестировали витамин Е, в настоящее время позволяют сделать выводы о том, что с одной стороны, испытания служат основанием для повторной корректировки публичной политики и практики, а с другой стороны, страдают от основного слепого пятна, которое не определено ни в одном из этих отчетов. Хотя заявления таких метаанализов обращаются к витамину Е в целом, они не учитывают, что единственной формой изучаемого витамина Е во всех этих испытаниях является α-токоферол, который представляет собой одну восьмую природного семейства витамина Е.

Пальмовое масло представляет собой основной источник природного токотриенола. Токотриенол обладает мощными нейропротективным, антиоксидантным, противоопухолевым и холестерин-снижающим свойствами, которые часто отличаются от свойств токоферола. Микромолярные количества токотриенола подавляют активность HMG-CoA редуктказы, фермента печени, ответственного за синтез холестерина. Считается, что токотриенолы обладают более мощными антиоксидантыми свойствами, чем токоферол. Ненасыщенная боковая цепь токотриенола дает возможность более эффективного проникновения в ткани, которые обладают насыщенными жировыми слоями, такие как мозг и печень. Сравнительное исследование антиоксидантных свойств токоферола и токотриенола показало, что токотриенол является предпочтительным благодаря его лучшему распределению в жировых слоях клеточной мембраны. Недавно сообщалось об антиангиогенной функции токотриенола. Было обнаружено, что аналогично токоферолу, токотриенолы обладают различными функциями, которые могут быть полезны для здоровья человека, и, кроме того, на токоферол приходится очень маленькая фракция исследований витамина Е.

Витамин Е: основная информация

Витамин Е представляет собой жирорастворимый витамин, который существует в восьми различных формах. Каждая форма обладает своей собственной биологической активностью, которая является мерой эффективности или функционального применения в организме. Витамин Е представляет собой пищевой антиоксидант, который принимает участие в поддержании клеточной целостности. Его получают из подсолнечного, сафлорового, канолового и оливкового масел; а также из множества зерновых культур, орехов, фруктов, а также из жировых частей мяса. Токотриенольная форма витамина Е обнаружена в рисе и в зерновых злаках, но более распространена в пальмовом масле. Пальмовое масло является составной частью ежедневного рациона в юго-восточной Азии.

Необходимо только небольшое количество витамина Е для удовлетворения суточной потребности. Однако в исследовании применения витамина Е при более высоких дозах получили предварительные данные, что оно может быть полезен для предотвращения или лечения различных патологических состояний. Эти применения включают лечение менструальной боли, сердечной вегетативной невропатии (осложнение диабета), низкого количества сперматозоидов, синдрома беспокойных ног, воспаления глазной ткани, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и ревматоидного артрита. Витамин Е также может улучшать иммунный ответ у пожилых людей. Исследования продемонстрировали, что для людей, у которых уже есть высокий риск болезни сердца или у которых имеется история болезни такого состояния, витамин Е может быть не полезен. Также предлагалось многообещающее лечение на основе витамина Е для предотвращения некоторых типов злокачественных новообразований. Однако текущие данные указывают только на предотвращение злокачественного новообразования простаты.

Натуральный витамин Е биологически активен. Данное исследование включает обеспечение натурального витамина Е. Синтетический витамин Е (иногда обозначаемый как dl-альфа-токоферол) имеет только половину активности по сравнение с натуральной формой витамина Е.

Витамин Е: Безопасность

К настоящему моменту времени не выявлено никаких связанных побочных эффектов в протоколе IRB авторов настоящего изобретения (200500034). В данном протоколе пациентам давали 200 мг ТСТ дважды в день в течение минимального срока, составляющего 4 недели, перед хирургической операцией. Максимальное время приема составило около года (прием продолжает проводится в настоящее время).

Крем с 20% витамином Е (крем с токотриенолом) не обладает известными токсическими эффектами, так как крем применяется местно, и системная адсорбция является ничтожной.

Витамин Е представляет собой широко применяемое безопасное питательное вещество, которое необходимо для обеспечения общего состояния здоровья. Недавний анализ данных из нескольких клинических испытаний предполагает, что избыток витамина Е может немного повышать риск смерти у ряда индивидуумов с имеющимися патологическими состояниями. Избыточный витамин Е может вызывать проблемы со свертывающей системой крови в результате кровоизлияния. Отдел по пищевым продуктам и питанию института медицины установил верхний переносимый уровень приема (ВУ) для витамина Е на 1000 мг (1500 ME) для любой формы приема альфа-токоферола в день. На основании по большей части результатов исследований на животных, отдел решил, что поскольку витамин Е может действовать как антикоагулянт и может повышать риск проблем со свертывающей системой крови, то данный ВУ представляет собой самую высокую дозу, которая, по всей вероятности, не приведет к проблемам со свертывающей системой крови.

Раскрытие изобретения

В первом широком аспекте, авторы изобретения продемонстрировали, что токотриенол функционирует в качестве мощного ингибитора рубцовых поражений, вызванных термическим (т.е. ожог) или механическим (т.е. хирургически) повреждением. Как пероральное, так и местное введение витамина Е в виде токотриенола ослабляет образование рубцов, вызванных хирургической операцией или ожогом.

Без привязки к теории, можно сказать, что возможный механизм действия, лежащего в основе данного применения, включает в частности снижение инфильтрации макрофагов в месте повреждения, ослабление пролиферации воспалительных клеток, снижение образования фиброзного коллагена, снижение ожоговой денервации и повышение васкуляризации.

Пероральное (400 мг/день токотриенол-обогащенного (ТЕ) состава, «Tocovid Suprabio^®») и/или местное применение данного токотриенол-обогащенного состава эффективно повышает концентрацию токотриенола в клетках кожи и может, таким образом, использоваться независимо или в комбинации для доставки токотриенола в очаг поражения.

В изобретении описаны местные кремы и способы применения для эффективного уменьшения тяжести ожогового поражения и связанного с ними образования рубцов. Коммерческие применения также охватывают способы лечения рубцовых поражений, индуцированных хирургически или травмой, с целью уменьшения физического и эстетического влияния рубцового поражения.

В настоящем изобретении предлагаются способы улучшения состояния кожных рубцов или ожоговых последствий у объекта с кожным рубцом или с ожоговой патологией, включающие: а) введение объекту с кожным рубцом или с ожоговой патологией по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из: альфа-токотриенола; бета-токотриенола; гамма-токотриенола; и дельта-триенола; и b) улучшение состояния кожного рубца или ожоговых последствий у объекта.

Также предлагаются способы замедления прогрессии кожных рубцов или ожоговых последствий у объекта с кожным рубцом или с ожоговой патологией, включающие: а), введение объекту с кожным рубцом или с ожоговой патологией по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из: альфа-токотриенола; бета-токотриенола; гамма-токотриенола; и дельта-триенола; и b) замедление прогрессии кожного рубца или ожоговых последствий у объекта.

Также предлагаются способы улучшения симптомов кожных рубцов или ожогов у объекта с окончательным кожным рубцом или с ожогом, включающие: а) введение объекту с кожным рубцом или с ожоговой патологией по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из: альфа-токотриенола; бета-токотриенола; гамма-токотриенола; и дельта-триенола; и b) улучшение симптомов кожного рубца или ожога у объекта.

Также предлагаются способы улучшения симптомов коного рубца или ожога у объекта, имеющего кожный рубец или ожог, причем способ включает: введение композиции, по существу состоящей из альфа-токотриенола, гамма-токотриенола, дельта-ткотриенола и альфа-токоферола, объекту с кожным рубцом или с ожогом, где композицию вводят перорально или местно в течение от двух до шести недель.

Также предлагаются способы повышения концентрации по меньшей мере одного токотриенола у объекта, причем способы включают: а) введение объекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из: альфа-токотриенола; ета-токотриенола; гамма-токотриенола; и дельта-токотриенола; и b) повышение концентрации в коже объекта по меньшей мере одного токотриенола.

Также предлагаются такие способы, где объект не переносит стандартные терапевтические процедуры.

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводят согласно таблице А.

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводят согласно таблице В.

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводят согласно таблице С.

Способ по любому пункту в данном документе, где токотриенол вводят согласно таблице D.

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводят согласно таблице Е.

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводится перорально в составе, содержащем приблизительно 15-30% альфа-токотриенола, приблизительно 30-50% гамма-токотриенола, приблизительно 2-15% дельта-токотриенола и приблизительно 20-30% альфа-токоферола, по массе этих четырех ингредиентов.

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводится перорально в составе, содержащем приблизительно 23% альфа-токотриенола, приблизительно 41% гамма-токотриенола, приблизительно 9% дельта-токотриенола и приблизительно 25% альфа-токоферола, по массе этих четырех ингредиентов.

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводится местно в концентрации приблизительно 0,5 мл 200 мг «Tocovid Suprabio^®» на см².

Также предлагаются такие способы, где токотриенол вводится местно или перорально.

Также предлагаются такие способы, которые дополнительно включают измерение концентрации токотриенола в ткани объекта, где ткань выбрана из группы, состоящей из: крови; кожи; жировой ткани; мозга; сердечной мышцы; и печени.

Также предлагаются такие способы, где концентрация в ткани по меньшей мере одного токотриенола повышается от исходного значения на множитель, выбранный из группы, состоящей из около: 1,2х; 1,3х; 1,4х; 1,5х; 1,6х; 1,7х; 1,8х; 1,9х; 2х; 3х; 4х; 5х; 6х; 7х; 8х; 9х; 10х; 11х; 12х; 13х; 14х; и 15х.

Также предлагаются такие способы, где вводимая композиция токотриенола включает токоферол с массовой долей в целом, менее чем доля, выбранная из группы, состоящей из: 50%; 40%; 30%; 20%; 15%; 10%; 5%; и 1%.

Также предлагаются такие способы, где композиция токотриенола по существу свободна от токоферола.

Также предлагаются такие способы, где тканевая концентрация по меньшей мере одного токотриенола после введения выбрана из группы, состоящей, по меньшей мере, из около: от по меньшей мере около 0,5 нмоль/г до по меньшей мере около 50 нмоль/г; от по меньшей мере около 1 нмоль/г до по меньшей мере около 40 нмоль/г; от по меньшей мере около 2 нмоль/г до по меньшей мере около 30 нмоль/г; от по меньшей мере около 3 нмоль/г до по меньшей мере около 25 нмоль/г; от по меньшей мере около 4 нмоль/г до по меньшей мере около 20 нмоль/г; и от по меньшей мере около 5 нмоль/г до по меньшей мере около 15 нмоль/г.

Также предлагаются такие способы, где композиция токотриенола выделена по меньшей мере из одного растения, выбранного из группы, состоящей из: пшеницы; риса; ячменя; и пальмы.

Также предлагаются такие способы, где композиция токотриенола выделена из пальмового масла.

Также предлагаются такие способы, где композиция токотриенола представляет собой «Tocovid SupraBio®».

Также предлагаются способы лечения кожного рубца или ожога у пациента с кожным рубцом или ожогом, включающие: а) введение по меньшей мере одной ежедневной дозы состава токотриенола пациенту с кожным рубцом или ожогом, где состав токотриенола включает приблизительно 123 мг/день альфа-токотриенола; приблизительно 16 мг/день бета-токотриенола; приблизительно 225 мг/день гамма-токотриенола; и приблизительно 51 мг/день дельта-токотриенола; и b) лечение кожного рубца или ожога у пациента.

Также предлагаются такие способы, где рубец является результатом выбранного из группы, состоящей из: царапины; пореза; рваной раны; хирургической операции; ссадины; и акне.

Также предлагаются такие способы, где тип рубца выбран из группы, состоящей из: гипертрофированного; келоидного; атрофического; и из растяжек.

Также предлагаются такие способы, которые дополнительно включают введение альфа-токоферола.

Также предлагаются такие способы, которые дополнительно включают введение приблизительно 134,6 мг альфа-токоферола в день.

Также предлагаются такие способы, где введение является ежедневным в течение 4 недель после еды.

Также предлагаются такие способы, где ослабление симптомов рубца или ожога измеряют способом, выбранным из группы, состоящей из: оценки рубцов Вакувера; трансэпидермальной потери влаги (TEWL); и поверхностной электроемкости (SEC).

Различные цели и преимущества данного изобретения станут очевидными для специалиста в данной области благодаря следующему подробному описанию предпочтительного воплощения, при его изучении в свете прилагающихся чертежей.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1А-Фиг. 1D - местное применение витамина Е альфа-токотриенола улучшает итоговые рубцы. Содержание альфа-токотриенола и итоговые рубцы оценивали в коже через 65 дней после ожогового поражения. Изображены ожоговые рубцы, обработанные репрезентативным плацебо и Т3, (А) (масштабная шкала = 1 см). Местная обработка токотриенолом значительно повышала содержание альфа-токотриенола в рубцовой ткани (В). Цвет (С) и контур (D) оценивали независимыми экспертами по соответствующей 5-балльной шкале. Местное применение токотриенола значительно улучшало как цвет, так и контур индуцированных ожогом рубцов. Данные представляют собой среднее + SD (n=8); *р<0,05.

Фиг. 2А-Фиг. 2В описывают протокол исследования.

Фиг. 3А-Фиг. 3В описывают протокол исследования.

Фиг. 4 - билатеральные хирургические рубцы одного и того же объекта обрабатывали местно с помощью плацебо (пустой контроль) или с помощью крема с токотриенолом в течение 12 недель после операции, как описано в примере 2 и затем изображено. Через 12 недель рубец, обработанный токотриенолом (правое изображение) выглядит менее гипертрофированным с улучшенным цветом и контуром по сравнению с рубцом, обработанным плацебо (левое изображение).

Осуществление изобретения

В описании различные публикации, патенты и описания опубликованных патентов указаны идентифицирующим цитированием. Описание этих публикаций, патентов и опубликованных описаний патентов включено в данную заявку с помощью ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому принадлежит изобретение.

В настоящем изобретении предлагаются способы улучшения состояния кожных рубцов или ожоговых последствий у субъекта с кожным рубцом или с ожоговой патологией, включающие: а) введение объекту с кожным рубцом или с ожоговой патологией по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из: альфа-токотриенола; бета-токотриенола; гаммагтокотриенола; и дельта-триенола; и b) улучшение состояния кожного рубца или ожоговых последствий у объекта. Токотриенол может вводиться согласно следующим таблицам А-Е и как описано в примерах.

Авторы изобретения также наблюдали, что пероральное введение животным приводит к повышению токотриенола в ткани, такой как кожа, мозг, легкое и т.д. Уровни токотриенола в тканях человека после введения исследовались в данной работе в лоборатории авторов изобретения (IRB протокол 200500034). Пациенты в продолжающемся исследовании получают перорально 200 мг дважды в день. Недавно были осуществлены фармакокинетические исследования, где людям перорально вводили токотриенол (доза: 692 мг). На основании данной работы и текущего исследования авторы изобретения планировали использовать (200×2=400 мг/день; следует отметить, что для альфа-токоферола 1 мг=1,51 Е) для исследования авторов изобретения.

Образование рубцов представляет собой физиологическое и неизбежное конечное развитие заживления ран млекопитающих и, по существу, очевидно, что воспаление является существенной предпосылкой для рубцевания. Хотя рубцовая ткань восстанавливает нормальный кожный барьер, новая ткань хуже в структурном, эстетическом и функциональном отношении. Реакция заживления ран млекопитающих может происходить во время высокой восприимчивости к инфекции. Таким образом, авторы изобретения могут разработать оптимизированное по скорости заживление ран, где множественная излишняя компенсация быстрой воспалительной реакции дает возможность быстрого заживления ран без инфекции. Таким образом, рубец является платой млекопитающих за эволюционное выживание после ран.

Существует огромное количество вариаций по качеству и размеру рубцов между видами и даже среди различных частей тела и органов. Человеческие патологические состояния и генетические расстройства могут приводить к избыточному рубцеванию, такому как гипертрофированные и келоидные рубцы. Не смотря на то, что механизмы, лежащие в основе рубцевания еще не полностью ясны, имеется большое количество экспериментальных и клинических данных, которые указывают на измененные воспалительные и/или цитокиновые профили, приводящие к различиям в рубцевании. Существует множество случаев, которые обеспечивают ясные данные, что воспалительная реакция во время заживления раны тесно связана с образованием рубца. Классический пример это не оставляющее рубцов заживление ранней эмбриональной кожи. Существует множество различий между плодом и взрослым, но признаком эмбриональной кожи является отсутствие типичной воспалительной реакции. Не оставляющее рубцов заживление ран у эмбриона при отсутствии воспаления и появление рубцевания в процессе эмбрионального заживления ран согласуется с присутствием острой воспалительной реакции. Важность воспаления в образовании рубца подчеркивается тем фактом, что введение воспаления в обычно безрубцовое заживление ран приводит к повышению в ране макрофагов, нейтрофилов, накапливанию коллагена и к рубцеванию.

Было продемонстрировано, что провоспалительные цитокины, такие как IL-1a, IL-1(3, IL-6, и TNF-α, являются центральными медиаторами во время различных кожных воспалительных процессов. Провоспалительные цитокины подвергаются сильной положительной регуляции во время воспалительной фазы заживления; и некоторые клеточные типы, включающие полиморфоядерные нейтрофилы, моноциты и макрофаги усиливают воспалительный ответ посредством TNF-a, IL-113 и IL-6. Интерлейкины (IL) регулируют хемотаксис и активацию воспалительных клеток. IL-6 стимулирует моноцитарный хемотаксис и макрофагальную активацию, в то время как IL-8 привлекает нейтрофилы и стимулирует неоваскуляризацию. Ранение стимулирует быстрое повышение уровня IL-6 и IL-8, которое сохраняется у взрослых, но быстро исчезает у эмбриона. Фактор роста, выделенный из тромбоцитов, (PDGF) индуцирует продуцирование IL-6 фибробластами взрослого. В свою очередь, добавление IL-6 к эмбриональным ранам производит раннее рубцевание. В эмбриональных фибробластах, в отличие от фибробластов взрослого, экспрессия IL-6 и IL-8 ниже в исходный момент и после стимулирования с помощью (PDGF). IL-10, противовоспалительный цитокин, функционирует путем уменьшения продуцирования IL-6 и IL-8. В исходном отчете раны взрослой мыши, обработанные с помощью аденовирусного вектора, сверхэкспрессирующего IL-10, демонстрировали снижение воспаления и заживление без рубца.

Ядерный фактор kB (NF-kB) представляет собой транскрипционный регулятор, который играет центральную роль в реакции на воспалительные сигнальные пути не только посредством рецепторов Toll-типа, но и посредством TNF-рецепторов и рецептора IL-1. Среди молекул, индуцируемых NF-kB, присутствуют цитокины, хемокины, эффекторные молекулы иммунитета, факторы про-выживания и молекулы адгезии.

Обе изоформы трансформирующего фактора роста (TGF) обладают профиброзными функциями и стимулируют образование рубца. В ткани раны TGF высвобождается макрофагами. Их экспрессия повышается при нормальном заживлении раны, и экзогенное введение данного фактора роста в раны взрослых повышает коллаген, протеоглликан и накапливание воспалительных клеток. Кроме того, обработка ран взрослых крыс с помощью нейтрализующего антитела к изоформам TGF снижает образование рубца.

Избыток воспаления ассоциирован с замедленным заживлением раны. Раневые расстройства в клинической практике присутствуют в виде гипертрофированных рубцов и в виде хронических не заживающих ран. Не смотря на различные типы ассоциации с хроническими ранами (т.е. сахарный диабет, некроз вследствие сдавливания, и васкулит) большинство не заживающих ран не способны прогрессировать через нормальные фазы восстановления ран, и вместо этого остаются в хроническом воспалительном состоянии. Гипертрофированные рубцы представляют повышенный пролиферативный ответ на заживление раны, который остается внутри границ исходной раны. Келоиды напротив имеют более агрессивный жизненный цикл и распространяются за исходные границы. По некоторым оценкам, келоиды присутствуют у около 10% людей. В то время, как у большинства людей никогда не образуются келоиды, у других они развиваются после незначительных повреждений, таких как укусы насекомых или прыщи. Оказалось, что люди с темным пигментом более восприимчивы к образованию келоидов, но при этом мужчины и женщины подвержены такому воздействию в равной степени. Келоиды рассматриваются как доброкачественная опухоль, но они в основном неприятны с косметической точки зрения и никогда не становятся злокачественными. Теоретические предпосылки причин келоидного рубцевания включают дефицит или избыток гормона меланоцитов (MSH), уменьшение процентного содержания зрелого коллагена и повышение процентного содержания растворимого коллагена. Гипертрофированный рубец выглядит аналогично келоидному рубцу; однако гипертрофированные рубцы более распространены и не такие крупные, как келоиды и могут исчезать со временем. Келоидные и гипертрофированные рубцы развиваются наиболее часто в ранах с высоким натяжением кожи и особенно на верхнем стволе.

В отличие от интенсивных исследований токоферола, о токотриеноле известно очень мало. Недавнее исследование продемонстрировало, что гамма-токотриенол полностью отменял активацию NF-KB, индуцированную фактором некроза опухоли (TNF-a), в то время как аналогичная доза гамма-токоферола не имела эффекта. Кроме TNF, гамма-токотриенол также отменял активацию NF-KB, индуцированную форболмиристатацетатом, окадаиковой кислотой, липополисахаридом, сигаретным дымом, IL-1I, и эпидермальным фактором роста. Активация конститутивного NF-KB, экспрессируемого определенными опухолевыми клетками, также обнулялась с помощью у-токотриенола. Было продемонстрировано, что гамма-токотриенол ингибирует деградацию IKBa путем ингибирования TNF-индуцированной активации IKBa-киназы (IKK). Таким образом, гамма-токотриенол ингибирует активацию NF-KB посредством ингибирования ИСК. Также было продемонстрировано, что гамма-токотриенол ингибирует TNF-индуцированное фосфорилирование р65 и TNF-индуцированной активации Akt. Было продемонстрировано, что гамма-токотриенол ингибирует ТАК1/ТАВ1-индуцированную NF-KB-зависимую экспрессию репортерного гена. ТКА1, член киназы МАРК-киназы, исходно идентифицировали как ключевой регулятор активации МАРК в TGF-индуцированных сигнальных путях. Он активируется различными воспалительными стимулами, включающими TNF, IL-1 и LPS. СОХ2, циклин D1, VEGF, ICAM-1, ММР-9 и с-Мус имеют NFkB-связывающие сайты в своих промоторах, и ингибирование NF-KB-активации у-токотриенола подавляет продуцирование этих белков. Наконец, было продемонстрировано, что ингибирование NF-KB-активации с помощью гамма-токотриенола не является клеточно-специфичным. Вместо этого было продемонстрировано, что гамма-токотриенол оказывает влияние на миелоидные клетки, человеческие эпителиальные клетки и клетки MCF-7.

Недавно было обнаружено, что смесь пальмовых токотриенолов способна предотвращать повышение уровня IL-1 и IL-6 в сыворотке являющегося результатом никотиновой обработке; тогда как токоферолы не были способны оказывать такое воздействие. Сывороточный уровень IL-6 у крыс, обработанных токотриенолом, был значительно ниже, чем даже перед обработкой никотином и токотриенолом. Кроме того, ранее было продемонстрировано, что токотриенол представляет собой наиболее эффективную форму витамина Е для уменьшения экспрессии эндотелиальными клетками молекул адгезии (ICAM, VCAM, и Е-селектин) и адгезии с моноцитами.

В настоящее время не существует единственного оптимального способа воздействия, который может исключать или предотвращать нормальное, гипертрофированное или келоидное рубцевание. Наиболее приемлемая обработка для старых и новых гипертрофированных рубцов представляет собой силиконовую гелевую пластину. Однако силиконовая мазь или гель индивидуально менее эффективны, чем силиконовая пластина. Прессотерапия продемонстрировала некоторую эффективность, но она громоздка в использовании и не стандартизована. Проблемы, связанные с прессотерапией, ограничивают применение на областях, отличных от лица, и высокоподвижных областях Анатомическая депрессия, низкая исполнительность пациента, и побочные эффекты локальной мацерации кожи представляют собой значительные проблемы при использовании такой обработки. «Mederma^®» представляет собой крем с экстрактом лука, продаваемый без рецепта в США для обработки рубцов. В настоящее время он рекомендуется врачами и фармацевтами как номер один для лечения рубцов. Однако продукты из Соединенных штатов, содержащие экстракт лука, не улучшают косметический вид или симптоматологию рубца по сравнению с мазью на основе вазелина. В предварительном клиническом испытании было показано, что назначение крема с 5% имиквимодом улучшает качество новых гипертрофированных рубцов после хирургической операции, но необходимы дополнительные испытания. Крем с 5% имиквимодом, модификатором местного иммунного ответа, одобрен для лечения остроконечной кондиломы, базальноклеточной карциномы и фотохимических кератозов. Имиквимод стимулирует провоспалительные цитокины, особенно интерферон-а, который увеличивает разрушение коллагена.

Токотриенол может быть эффективным средством для предотвращения или уменьшения нормального, гипертрофированного или келоидного рубцевания медиируя воспалительный ответ. Токотриенол представляет собой безопасное и стандартное лечение, которое может приниматься внутрь или местно. Еще не проводилось исследований эффективности токотриенола в отношении предотвращения или уменьшения образования рубцов. Наблюдения на основе текущего IRB-протокола привели авторов изобретения к оценке эффективности токотриенола в этом отношении.

Семейство природного витамина Е состоит из восьми членов, равно разделенных на два класса; токоферолы (TCP) и токотриенолы (ТЕ). TCP характеризуются насыщенной фитильной боковой цепью с тремя хиральными атомами углерода, тогда как ТЕ обладает фарнезильной боковой цепью с двойными связями в атомах углерода 3, 7 и 11. Внутри каждого класса изомеры различаются как α, β, γ, и δ согласно положению и степени метилирования хроманольной головы (chromanol head). TCP представляют собой первичную форму витамина Е в зеленых листовых овощах, в то время как ТЕ обнаружены в наибольшей концентрации в семенах однодольных растений, которые включают пшеницу, рис, ячмень и пальму.

Важно заметить, что во всех этих исследованиях, на основе которых витамин Е был заявлен как имеющий потенциальный вредный эффект, исследовалась форма витамина Е в виде а-токоферола, но не а-токотриенола. Известно, что восемь природных изоформ витамина Е обладают уникальными биологическими функциями. Например, а-токоферол и а-токотриенол имеют функции, которые уникальны друг для друга. Таким образом, основания для беспокойства в отношении а-токоферола могут не иметь непосредственного отношения к а-токотриенолу. Большая часть (>98%) текущих публикаций на тему витамина Е относятся к а-токоферолу. По мере того, как авторы изобретения узнавали больше по поводу уникальных функций других форм витамина Е и по поводу потенциальных проблемы безопасности а-токоферола, интерес к не а-токоферольным формам витамина Е быстро возрастал.

Функции ингредиентов

Метилпарабен и пропилпарабен выполняют роль консервантов. В Обзоре косметических ингредиентов (CIR), в 1984 году рассмотрели безопасность метилпарабена, пропилпарабена и бутилпарабена и пришли к выводу о том, что они безопасны для использования в косметических продуктах на уровне до 25%. В декабре 2005 года, с помощью панели CIR снова определили, что нет необходимости изменять свое исходное заключение по поводу того, что парабены безопасны при использовании в косметических средствах. Они включены в Руководство по неактивным ингредиентам FDA для местных препаратов. Они также приняты для использования в качестве пищевой добавки в Европе и признаны как общепринято безопасные в качестве ингредиентов продуктов питания (GRAS) в США на уровне до 0,1% (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, 2003, published by the Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association).

Карбомер - гелеобразующий агент для водной фазы. Включен в Руководство по неактивным ингредиентам FDA (пероральные суспензии и таблетки, офтальмологические, ректальные и местные препараты). Он интенсивно используется в непарентеральных продуктах, в частности в жидких и полужидких препаратах для местного применения. Карбомер, как правило, рассматривается в качестве по существу нетоксичного и нераздражающего материала; нет данных по поводу гиперчувствительной реакции на карбомер у людей, использующих его для местного применения (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, 2003, published by the Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association).

Глицерин также обозначается как глицерол. Он выполняет роль увлажнителя. Глицерин перечислен как GRAS и принят в качестве пищевой добавки. Он включен в Руководство по неактивным ингредиентам FDA для применения в местных препаратах.

Триэтаноламин - алкилирующий агент для нейтрализации карбомера с построением гелеобразной структуры, также используется в качестве эмульгирующего агента. Также обозначается как Троламин в USPNF. Включен в Руководство по неактивным ингредиентам FDA (ректальные, местные и вагинальные препараты).

Полиоксил 40 касторовое масло - эмульпфуюпщй агент. Включен в Руководство по неактивным ингредиентам FDA (в.в. инъекции и офтальмологические растворы).

Цетомакрогол, воск эмульгированный - также относится к неионным эмульгированным воскам. Используется в качестве эмульгирующего агента и загустителя. Цетомакрогол, воск эмульгированный включен в Руководство по неактивным ингредиентам FDA (местные аэрозоли, эмульсии, лосьоны и мази). Он, как правило, рассматривается как по существу нетоксичный и нераздражающий материал.

Цетиловый спирт - эмульгирующий агент и загуститель. Включен в Руководство по неактивным ингредиентам FDA (кремы, эмульсии и местные аэрозоли).

Стеариновая кислота представляет собой загуститель. Она перечислена как GRAS и принята в качестве пищевой добавки в Европе (жирные кислоты). Включена в Руководство по неактивным ингредиентам FDA (местные и вагинальные препараты).

Пропиленгликоль каприлат представляет собой загуститель.

Dry Flo AF - гидрофобно модифицированные кукурузные крахмалы, которые используются из-за их способности усиливать эстетику продуктов по уходу за кожей и смягчать маслянистость в составе крема. Он производится компанией «National Starch and Chemical Сотрапу», Нью Джерси, США.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. После 12 нед введения ТЕ, концентрации αТЕ, γТЕ, и δТЕ в коже значительно повышались. Объединенные данные для мужчин и женщин демонстрировали значительное повышение всех трех изоформ на 12 нед. Пероральное введение ТЕ не оказывало значительного эффекта на концентрацию αТСР или γТСР в коже.

Участники

Научный протокол был рассмотрен и одобрен комиссией по биомедицинской этике университета штата Огайо. Все пациенты дали письменное информированное согласие. Из-за ограничений в получении ткани здорового взрослого человека, цельную кровь и образцы биопсии кожи брали у группы здоровых участников, в то время как ткань жизненно важных органов получали от группы пациентов хирургии.

Группа здоровых участников

Концентрацию витамина Е в цельной крови и в коже сравнивали в исходной точке (момент до введения) с образцами, собранными через 12 нед введения ТЕ. Здоровые участники (n=16) получали 400 мг ТЕ ежедневно. Взрослые добровольцы обеспечили два образца биопсии кожи и три образца крови. Биопсии кожи собирали из правой (1^ая биопсия на 0 нед) и левой (2^ая биопсия на 12 нед) внутренней области бедра. Цельную кровь забирали на 0, 6 и 12 нед. Здоровых участников выбирали для исследования, так как они могли получать лекарственное средство в течение определенного периода времени (не связанного с хирургической операцией, как в группе пациентов с хирургической операцией). Это давало возможность авторам изобретения собирать исходные образцы до введения. В этой группе участники не получали TCP, так как каждый участник не подвергался воздействию ТЕ и сам контролировал свои