Улучшение узнавания

Улучшение узнавания

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к композиции, применяемой для лечения или профилактики нарушения узнавания и/или для улучшения узнавания, предпочтительно у пациента с болезнью Альцгеймера (продромальной формой), в частности, у пациента с болезнью Альцгеймера (продромальной формой), не получавшего медикаментозного лечения, еще более конкретно у пациента с оценкой 20-30 по краткой шкале оценки психического статуса.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ухудшение памяти является серьезной проблемой (недостатком) для многих людей, в частности, для тех, кто страдает от болезни Альцгеймера, и/или для пожилых людей. Такие нарушения часто имеют серьезные последствия, такие как снижение качества жизни, трудности в осуществлении повседневной деятельности, поведенческие проблемы, и потенциально могут привести к госпитализации или помещению в интернат.

Для улучшения функции памяти у субъектов были предложены несколько методов лечения. Однако эффективными оказались очень немногие. Кроме того, также было предложено введение нескольких питательных ингредиентов.

В WO 2009/002166 A1 описана композиция, содержащая (а) уридин или фосфат уридина; и (b) DHA и/или ЕРА для улучшения функции отложенного припоминания у субъектов с MMSE 24-26.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей:

a. одну или несколько омега-3 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (DHA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозапентаеновой кислоты (DPA); и

b. источник уридина, выбранный из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина;

для улучшения узнавания и/или для применения при лечении или предупреждении нарушенной функции узнавания у субъекта.

Изобретение также может относиться к применению композиции, содержащей (а) и (b), для изготовления продукта для улучшения узнавания и/или для применения при лечении или предупреждении нарушенной функции узнавания у субъекта, причем (а) одна или несколько омега-3 жирных кислот выбраны из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (DHA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозапентаеновой кислоты (DPA); и (b) источник уридина выбран из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина.

Изобретение также может относиться к применению (а) и (b) для изготовления композиции для улучшения узнавания и/или для применения при лечении или предупреждении нарушенной функции узнавания у субъекта, причем (а) одна или несколько омега-3 жирных кислот выбраны из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (DHA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозапентаеновой кислоты (DPA); и (b) источник уридина выбран из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала ЕРА и/или DHA, а источник уридина был выбран из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина.

Более предпочтительно, чтобы композиция содержала в суточной дозе или предпочтительно, на 100 мл композиции: по меньшей мере 500 мг DHA, предпочтительно по меньшей мере 600 мг DHA и по меньшей мере 50 мг уридина, предпочтительно по меньшей мере 100 мг уридина. Еще более предпочтительно, чтобы композиция содержала в суточной дозе или предпочтительно на 100 мл композиции: по меньшей мере 500 мг DHA, предпочтительно по меньшей мере 600 мг DHA и по меньшей мере 50 мг UMP, предпочтительно по меньшей мере 100 мг UMP.

Предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала холин, или его соли или сложные эфиры. В частности, чтобы композиция содержала в суточной дозе или предпочтительно на 100 мл композиции: 200-600 мг холина, более предпочтительно 300-400 мг холина.

Предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала фосфолипиды.

Предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала витамин Е, в частности, в форме альфа-токоферола.

Предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала селен.

Предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала фолиевую кислоту.

Предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала витамин В12.

Предпочтительно, чтобы композиция дополнительно содержала витамин В6.

Особенно предпочтительно, чтобы, кроме омега-3 жирных кислот и источника уридина, композиция дополнительно содержала один или несколько компонентов/ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из фосфолипидов, витамина Е, витамина С, селена, витамина B12, витамина В6 и фолиевой кислоты. Предпочтительно, чтобы композиция содержала в суточной дозе или,предпочтительно на 100 мл композиции: 50-1000 мг фосфолипидов, 0,5-3 мг витамина В6, 50-500 мкг фолиевой кислоты и 1-30 мкг витамина В12.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала в суточной дозе или предпочтительно на 100 мл композиции: 20-60 мг витамина Е, предпочтительно в форме альфа-токоферола и 60-100 мг витамина С.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения композиция содержит в суточной дозе или предпочтительно на 100 мл композиции:

100-500 мг, предпочтительно 200-400 мг EPA,

1000-1500 мг, предпочтительно 1100-1300 мг DHA,

50-600 мг, предпочтительно 60-200 мг фосфолипидов,

200-600 мг, предпочтительно 300-500 мг холина,

400-800 мг, предпочтительно 500-700 мг UMP (монофосфата уридина),

20-60 мг, предпочтительно 30-50 мг витамина Е (альфа-TE),

60-100 мг, предпочтительно 70-90 мг витамина С,

40-80 мкг, предпочтительно 50-70 мкг селена,

1-5 мкг, предпочтительно 2-4 мкг витамина В12,

0,5-3 мг, предпочтительно 0,5-2 мг витамина В6 и

200-600 мкг, предпочтительно 300-500 мкг фолиевой кислоты.

Предпочтительно, чтобы композиция имела в суточной дозе или предпочтительно на 100 мл композиции содержание энергии 50-130 ккал, содержание белка 1-10 г, содержание липидов 1-5 г и содержание усваиваемых углеводов 4-20 г.

Предпочтительно, чтобы субъект имел один или несколько симптомов болезни Альцгеймера, умеренное когнитивное нарушение, возрастное ухудшение памяти, рассеянный склероз, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, семантическую деменцию или деменцию с тельцами Леви. Более предпочтительно, чтобы субъект представлял собой пациента с деменцией (продромальной формой) и/или болезнью Альцгеймера (продромальной формой). Еще более предпочтительно, чтобы субъект представлял собой пациента с деменцией и/или болезнью Альцгеймера. И еще более предпочтительно, чтобы субъект представлял собой пациента с болезнью Альцгеймера (т.е. он имеет болезнь Альцгеймера/страдает от болезни Альцгеймера).

Предпочтительно, чтобы субъект по краткой шкале психического статуса (MMSE) имел оценку 20-30, в частности 20-26, более конкретно 24-26.

Предпочтительно, чтобы субъект не получал медикаментозного лечения.

Предпочтительно, чтобы композицию энтерально вводили пациенту по меньшей мере один раз в день в течение по меньшей мере 12 недель, предпочтительно по меньшей мере 13 недель, более предпочтительно по меньшей мере 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 недель.

Настоящее изобретение также относится к способу улучшения узнавания или лечения или профилактики нарушенной функции узнавания у субъекта, включающему в себя введение указанному субъекту композиции, содержащей:

a. одну или несколько омега-3 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (DHA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозапентаеновой кислоты (DPA); и

b. источник уридина, выбранный из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина.

Предпочтительно, чтобы субъект не получал медикаментозного лечения.

Предпочтительно, чтобы в способе по изобретению субъект по краткой шкале психического статуса (MMSE) имел оценку 20 и выше, в частности, 20-26, более конкретно, 24-26.

В частности, субъект страдает от или имеет один или несколько симптомов болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, возрастного ухудшения памяти, рассеянного склероза, сосудистой деменции, лобновисочной деменции, семантической деменции или деменции с тельцами Леви.

Предпочтительно, чтобы способ по изобретению представлял собой способ терапевтического лечения или предупреждения нарушения узнавания у субъекта, в частности у субъекта, имеющего болезнь Альцгеймера, легкое когнитивное нарушение, возрастное ухудшение памяти, рассеянный склероз, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, семантическую деменцию или деменцию с тельцами Леви, причем указанный способ включает в себя:

- введение композиции, содержащей (а) одну или несколько омега-3 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (DHA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозапентаеновой кислоты (DPA); и (b) источник уридина, выбранный из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированного уридина; и

- мониторинг или оценку субъекта с помощью одного или нескольких из следующих неврологических тестов:

- RAVLT на узнавание,

- RBANS на узнавание и

- CVLT на узнавание.

В ходе клинических исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что введение композиции, содержащей (a) докозагексаеновую кислоту (DHA), и/или эйкозапентаеновой кислоту (EPA), и/или докозапентаеновую кислоту (DPA); и (b) уридин и/или фосфат уридина, показало значительное улучшение функции узнавания у пациентов с болезнью Альцгеймера, имеющих MMSE 20 или выше (т.е. 20-30). Соблюдение схемы лечения и переносимость были очень высокими, а побочные эффекты были относительно низкими. Особенно удивительным было то, что нынешние клинические данные показали фактическое улучшение функции памяти, отвечающей за узнавание, т.е. больше чем просто снижение темпов спада функции узнавания. Результаты клинического исследования обобщены в разделе примеров.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 представлен эффект композиции по изобретению на память. «Необработанные средние данные: действующий препарат», показывающие изменение 0,18 от исходной z-оценки для домена памяти через 24 недели, по сравнению с «Необработанные средние данные: контроль» с изменением примерно 0,09 от исходной z-оценки домена памяти через 24 недели, свидетельствуют об улучшении памяти (р=0,032).

На фиг. 2 представлен эффект композиции по изобретению на узнавание. «Необработанные средние данные по изменению от исходного уровня: действующий препарат», показывающие изменение RAVLT на узнавание примерно на 0,9 через 24 недели, по сравнению с «Необработанные средние данные по изменению от исходного уровня: контроль» с отрицательным изменением -0,2 через 24 недели свидетельствуют об очень значительном улучшении узнавания (р=0,010).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к композиции, содержащей:

а. докозагексаеновую кислоту (DHA), и/или эйкозапентаеновую кислоты (EPA), и/или докозапентаеновую кислоту (DP); и

b. источник уридина, выбранный из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина;

для применения для улучшения узнавания и/или для лечения или предупреждения нарушенной функции узнавания у субъекта.

Субъекты

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы субъекты не получали медикаментозного лечения. В частности, чтобы субъектам не вводили никаких лекарственных средств для улучшения памяти и/или для лечения болезни Альцгеймера до введения композиции по настоящему изобретению.

Предпочтительно, чтобы термин «не получали медикаментозного лечения», используемый в настоящем изобретении, относился к субъектам, которые не получали перорально один или несколько из ингибиторов холинэстеразы, антагонистов N-метил-D-аспартата (NMDA) и гинкго билоба.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, например, в клиническом исследовании, представленном в настоящем описании, было обнаружено, что композиция по изобретению является очень эффективной в отношении не получавших медикаментозного лечения субъектов, которые не используют добавки, содержащие омега-3 жирные кислоты; жирную рыбу более чем два раза в неделю; более 200% RDI (нормы суточного потребления) витаминов B, C и/или Е; высокоэнергетические и с высоким содержанием белка пищевые добавки/лекарственное питание; другие исследуемые продукты; донепезил; ривастигмин; галантамин и/или мемантин.

Предпочтительным субъектом является человек, предпочтительно пожилой человек, предпочтительно в возрасте по меньшей мере 50 лет.

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы субъекты по краткой шкале психического статуса (MMSE) имели оценку 20-30, более предпочтительно 20-26, еще более предпочтительно 24, 25 или 26.

Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) представляет собой короткий опросник из 30 пунктов, который используется для оценки когнитивных способностей. За 10 минут с его помощью можно оценить различные функции, включая память и ориентацию. MMSE-тест включает простые вопросы и проблемы в ряде областей: время и место проведения тестирования, повторяющиеся списки слов, употребление и понимание слов, а также основные моторные навыки.

Оценка 27 или выше (из 30) интерпретируется, в общем, как практически нормальное состояние, но не позволяет сделать вывод, что объект не страдает от (или не имеет один или несколько симптомов) болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, возрастного ухудшения памяти, рассеянного склероза, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, семантической деменции или деменции с тельцами Леви.

Оценка 20-26 указывает на слабую/раннюю деменцию, 10-19 - на умеренную деменцию, а ниже 10 - на тяжелую деменцию.

MMSE представляет собой стандартизированный тест. Авторские права не позволили авторам изобретения включить копию опросника в настоящее описание, но он легко доступен в Интернете, а также доступен через правообладателя - компанию «Ресурсы психологической оценки» (PAR). Этот тест был впервые введен Folstein et al. (Psych Res 12: 189, 1975) и с небольшими модификациями широко используется для оценки когнитивных способностей.

Предпочтительно, чтобы субъекты, получающие лечение в настоящем изобретении, имели оценку по краткой шкале психического статуса - 20-30, предпочтительно - 20-26, еще более предпочтительно - 24, 25 или 26.

Предпочтительно, чтобы субъекты имели оценку по MMSE между 20 и 30, предпочтительно 20-26, еще более предпочтительно 24, 25 или 26 и не получали/принимали лекарственные препараты для лечения нарушения памяти и/или болезни Альцгеймера, и, еще более предпочтительно, являлись субъектами, не получавшими медикаментозного лечения. Лечение этой подгруппы представляет особый интерес, так как у данных субъектов баланс между побочными эффектами и положительным влиянием фармацевтического вмешательства по-прежнему отрицательный. Предоставление данным субъектам лечебного питания является желательным вследствие относительного отсутствия отрицательных побочных эффектов. Для этих не получающих медикаментозного лечения субъектов особенно важно разработать терапию, которая будет задерживать тот момент времени, когда будет необходимо вводить фармацевтические препараты с отрицательными побочными эффектами.

В альтернативном варианте субъекты имеют оценку по MMSE между 20 и 30, предпочтительно 20-26, еще более предпочтительно от 24, 25 или 26 и имеют (или страдают от) болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения (MCI), возрастного ухудшения памяти (AAMI), рассеянного склероза, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, семантической деменции или деменции с тельцами Леви, в частности имеют (или страдают от) болезни Альцгеймера.

Улучшение узнавания посредством лечебного питания особенно желательно у пациентов с легкой/ранней формой болезни Альцгеймера. Если наблюдаются значительные улучшения, то фармацевтическое вмешательство с использованием лекарственных препаратов, обладающих отрицательными побочными эффектами, может быть снижено или даже отложено.

Более предпочтительно, чтобы субъекты имели оценку по MMSE между 20 и 30, предпочтительно 20-26, еще более предпочтительно 24, 25 или 26, не получали медикаментозное лечение и имели (или страдали от) болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения (MCI), возрастного ухудшения памяти (AAMI), рассеянного склероза, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, семантической деменции или деменции с тельцами Леви, более конкретно имели (или страдали от) болезни Альцгеймера.

Еще более предпочтительно, чтобы субъекты, получающие лечение по настоящему изобретению, имели оценку по MMSE 20-26, не получали медикаментозного лечения и страдали от болезни Альцгеймера.

Пациентов с деменцией и/или пациентов с болезнью Альцгеймера в продромальной форме определяют как лиц, которые показывают положительный ответ по меньшей мере по одному, предпочтительно, по меньшей мере по двум, более предпочтительно, по меньшей мере по трем из следующих критериев:

- уровень более чем 350 нг общего tau-белка на литр спинно-мозговой жидкости (CSF);

- весовое соотношение Abeta42/phospho-tau-181 составляет меньше 6,5 в CSF;

- наличие атрофии медиальной височной доли (MTL), существующая потеря объема гиппокампа, энторинальной коры или миндалевидного тела по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) либо с качественной оценкой с использованием визуальной оценки (относительно хорошо охарактеризованной популяции с возрастными нормами), либо с количественной волюметрией представляющих интерес областей (относительно хорошо охарактеризованной популяции с возрастными нормами);

- наличие атрофии лобно-височной доли (FTL) по МРТ с качественными оценками или с количественной волюметрией;

- уровень F2-изопростана (F2-IsoР, изопростан 8,12-изо-iPF2альфа-VI) выше 25 пг на мл CSF.

Дальнейшие объяснения значения концентраций Т-tau, Р-tau181, Abeta42 и F2-изопростана в спинно-мозговой жидкости для будущего развития болезни Альцгеймера можно найти в: Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L (2006) Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol 5: 228-234; и в Pratico D, Clark CM, Liun F, Lee VYM, Trojanowski JQ (2002) Increase in brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol 59: 972-976.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения идентификация пациентов с продромальной формой деменции и/или болезни Альцгеймера включает в себя по меньшей мере два первых критерия (общий tau-белок и соотношение abeta-42/P-tau-181). Более предпочтительно, чтобы также применялся один из трех других критериев (атрофии MTL, атрофии FTL, F2-IsoP).

В дополнение к одному или нескольким из вышеперечисленных критериев или вместо них можно с успехом использовать следующие критерии:

- снижение метаболизма глюкозы в двусторонних временных теменных областях мозга, обнаруживаемое позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ);

- снижение метаболизма глюкозы в задней части поясной извилины, обнаруживаемое ПЭТ;

- нарушение мозгового кровотока, измеряемое с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), например, с использованием радиоизотопа 99mTc-HMPAO);

- нарушение метаболизма глюкозы в головном мозге, измеряемое с использованием SPECT;

- отклонения в гистологической структуре медиальных или низших височных долей, определяемые с помощью МРТ, или отклонения в скорости утилизации глюкозы;

- отклонения в гистологической структуре или утилизации глюкозы в височной теменной коре или задней части поясной извилины.

Отклонения в состоянии мозга или его частей можно установить, либо принимая в качестве эталона собственное состояние данного человека в здоровом состоянии или, если эти данные отсутствуют, принимая в качестве эталона среднее состояние представительной группы (подобранной, например, по возрасту). Последний вариант является наиболее распространенным. Путем сравнения состояния пациента с эталонной ситуацией и средней ситуацией после полного развития патологического состояния лечащий врач способен распознать продромальную фазу. В частности, в промежуточной ситуации, при которой у пациента наблюдается отклонение х% от показателей здорового человека в сторону патологического состояния, он для целей настоящего изобретения считается продромальным пациентом. Величина х для кровотока и метаболизма глюкозы составляет 20% при определении в стандартных условиях с точки зрения питания и физических упражнений.

Узнавание

В частности, было найдено, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, в частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера, не получавших медикаментозного лечения, улучшалось узнавание.

Настоящее изобретение относится к композиции для применения для (i) улучшения узнавания и/или (ii) лечения и/или предупреждения нарушенной функции узнавания.

В качестве альтернативы настоящее изобретение относится к способу (i) улучшения узнавания и/или (ii) лечения и/или предупреждения нарушенной функции узнавания у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение композиции по настоящему изобретению указанному субъекту. В частности, настоящее изобретение относится к лечению или предупреждению нарушенной функции узнавания.

Было найдено, что функция узнавания действительно улучшается при введении субъекту композиции по настоящему изобретению.

Функцию узнавания у человека можно соответственно определить, используя один или несколько из следующих тестов: RAVLT (тест Рея на слухоречевое обучение) на узнавание, «Повторяемой батареи тестов для оценки нейропсихологического статуса» или «Калифорнийского теста на слухоречевую память».

Предпочтительно, чтобы в контексте настоящего изобретения термины «узнавание» и «запоминание» являлись синонимами и относились к подкатегории памяти. Предпочтительно, чтобы оба термина относились к способности узнавать ранее произошедшие события, ранее встречаемые объекты или людей; и при повторении ранее произошедшего события, повторной встрече с ранее встреченным человеком или предметом, это окружение соответствовало хранящимся в памяти представлениям, вызывая сигналы соответствия. Узнавание также можно рассматривать как включающее вспоминание (также известное как запоминание, рассматриваемое как медленный, контролируемый поисковый процесс), так и знакомство (также известное как знание и считающееся быстрым автоматическим процессом). Узнавание (память) не ограничивается зрительной областью и может включать в себя каждую из пяти традиционных сенсорных модальностей (то есть зрение, слух, осязание, обоняние и вкус). Хотя большинство нейронаучных исследований были направлены на визуальное узнавание, также проводились исследования (известные в данной области), связанные с аудированием (слухом), обонянием (запахом), вкусовыми ощущениями (вкусом) и тактильными ощущениями (касаниями). Предпочтительно, чтобы композиция по изобретению предназначалась для применения для улучшения слухоречевого узнавания (или слуха, или восприятия речи) и/или зрительного узнавания и более предпочтительно предназначалась для применения для улучшения как слухоречевого, так и зрительного узнавания.

У данных субъектов, которым вводили композицию по изобретению, также улучшалась функция вспоминания (немедленного и/или отложенного).

Функцию немедленного вспоминания можно измерить, например, с помощью немедленного теста WMS-VPA.

Функцию отложенного вспоминания можно измерить с помощью задачи по вспоминанию прозы после задержки, заданной в протоколе. Таким образом, композиция по настоящему изобретению также предпочтительно помогает улучшить функцию вспоминания у субъекта(ов). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или способу для улучшения как функции вспоминания, так и функции узнавания, и/или для лечения, и/или предупреждения как нарушенной функции воспоминания, так и нарушенной функции узнавания.

Тесты

Нейропсихологические тесты представляют собой специально разработанные задачи, используемые, например, в клинических исследованиях, описанных в разделе примеров, для измерения психологической функции, про которую известно, что она связана с определенной структурой мозга или биохимическим путем. Тесты используются для исследования функций мозга и в клинике для диагностики нарушений. Они обычно включают систематическое проведение четко определенных процедур в формальном окружении и являются центральным компонентом в процессе проведения нейропсихологической оценки, наряду с личностными, межличностными и ситуативными факторами (источник: http://en.wikipedia.org/wiki/Neuropsychological_test).

Тест Рея на слухоречевое обучение (RAVLT) на вспоминание и узнавание

Тест Рея на слухоречевое обучение является измерением как немедленного, так и отложенного эпизодического устного обучения и памяти. Тест является «эпизодическим» в том, что чтение списка слов представляет собой эпизод в памяти субъекта.

RAVLT пригоден для оценки устного обучения и памяти, в том числе проактивного торможения, ретроактивного торможения, способности к запоминанию, шифрования относительно извлечения информации из памяти и субъективной организации. Поскольку тест является коротким, простым, легким для восприятия и подходит для детей, подростков и взрослых в возрасте от 7 до 89 лет, он получил широкое признание (источник: http://www.annarbor.co.uk/index.php?main_page=index&cPath=249_303).

Например, в части теста, касающейся немедленного вспоминания (RAVLT немедленного вспоминания), субъектам зачитывают слова, и после того, как проводящий тестирование администратор завершил читать список, они обязаны вспомнить их настолько хорошо, насколько в состоянии это сделать. Этот первый список слов (список А), например, из 15 слов, зачитывается несколько раз, например, в общей сложности 3, или 4, или 5 раз, и фиксируются слова, запомненные после каждой из попыток. Таким образом можно определить скорость обучения, наблюдая, улучшается ли запоминание при повторении списка слов.

После попыток со списком А, субъектам зачитывают второй список (список В), например, из 15 слов. Запоминание списка B фиксируется, а затем субъектов снова попросят вспомнить слова из списка А. Список В предназначен для препятствия вспоминанию слов из А (для его усложнения). В части теста, касающейся отложенного вспоминания (RAVLT отложенного воспоминания), субъектов просят вспомнить слова из списка А с задержкой, например, от 10 до 30 минут, после этого последнего этапа тестирования.

На заключительном этапе тестирования, соответствующем части узнавания (RAVLT на узнавание), субъектов просят определить слова из списка А в написанном списке слов. Список состоит из исходных слов списка А, разбитых новыми «отвлекающими» словами, например, из 15 слов списка А, разбитых 15 новыми «отвлекающими» словами. Выполнение задач на узнавание обычно лучше выполнения задач на вспоминание слов, и поэтому эта часть является полезным дополнением при обследовании лиц, чья память может быть нарушена.

Устный тест на нахождение ассоциативных пар (VPA) из исправленной шкалы оценки памяти Векслера (WMS-R)

В тестах на запоминание ассоциативных пар от испытуемого требуется связать два элемента в памяти. В некоторых задачах, которые включают эту парадигму, от испытуемых требуется связать цвета с формами или объекты с расположением в пространстве.

В VPA от испытуемых требуется связать два слова в памяти. Несколько пар слов (например, 8 пар слов) громко зачитываются вслух, некоторые из них (например, 4) являются «легкими» парами, которые семантически связаны, например, «РЕБЕНОК - ПЛАЧЕТ» или «МЕТАЛЛ - ЖЕЛЕЗО», а некоторые из них (например, 4) являются «тяжелыми парами», которые требуют проведения ассоциации между семантически не связанными парами слов, такими как «РАЗБИТЬ - ТЕМНЫЙ». Пары слов зачитывают вслух, а затем тестируют немедленное вспоминание путем произнесения тестирующим администратором первого слова из каждой пары в качестве ключа. Испытуемые должны в ответ на реплику сказать парное слово. Все субъекты проходят несколько попыток (например, 3 попытки) для всех пар и получают по одному баллу за каждый правильный ответ (тест WMS-VPA на немедленное вспоминание).

После части на немедленное вспоминание этот тест включает в себя тест на отложенное вспоминание, например, через 1-30 минут (тест WMS-VPA на отложенное вспоминание), и в попытке стимулировать высокий уровень отложенного вспоминания участники исследования, которые не получили наибольшее количество баллов (например, 8 после 3 попыток) по немедленному вспоминанию, затем проходят дополнительные попытки (например, 4-ю, 5-ю и, при необходимости, 6-ю попытку). Часть немедленного вспоминания заканчивают после достижения отличного выполнения, например, на 3-й попытке или на любой успешной попытке. Если нет, то проводят дополнительные попытки (например, не более шести попыток). При исследовании отложенного вспоминания представляют все ключевые слова (например, 8) и испытуемых просят назвать правильное парное слово. Тестирование на немедленное вспоминание дает оценку в диапазоне от 0 до числа пар, помноженного на число попыток (например, от 0 и до 8 пар Ч3 попытки = 24), а тестирование на отложенное вспоминание дает оценку в диапазоне от 0 до числа пар (например, 0-8). В обоих случаях более высокая оценка указывает на лучшее выполнение теста.

Повторяемая батарея тестов для оценки нейропсихологического статуса (RBANS), описанная, например, в руководстве по RBANS от 1998 года, написанном Randolf, может использоваться для оценки эффективности узнавания (RBANS на узнавание) и посредством этого для оценки или контроля функции узнавания.

Калифорнийский тест на устное обучение (CVLT) см., например, в Delis, D.C., Kramer, J.H., Kaplan, E., & Ober, B.A. (2000), может использоваться для оценки эффективности узнавания (CVLT на узнавание) и посредством этого для оценки или контроля функции узнавания.

Все эти различные тесты могут быть адаптированы под конкретные условия, что хорошо известно в данной области техники.

Уридин

Предпочтительно, чтобы композиция для введения по настоящему изобретению содержала источник уридина, выбранный из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина.

Пищевой цитидин, превращающийся в уридин у человека, можно рассматривать как источник уридина в контексте настоящего изобретения. Таким образом, композиция для введения по настоящему изобретению может включать в себя в качестве источника уридина - цитидин, дезоксицитидин, фосфаты цитидина, цитозин и/или ацилированный цитидин.

Предпочтительно, чтобы композиция по настоящему изобретению содержала уридин и/или фосфат уридина, более предпочтительно содержала фосфат уридина.

В частности, композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько фосфатов уридина, выбранных из монофосфата уридина (UMP), дифосфата уридина (UDP) и трифосфата уридина (UTP), и более предпочтительно содержит UMP.

Наиболее предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала UMP. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере, 50 вес.% уридина в композиции по настоящему изобретению было представлено UMP, более предпочтительно по меньшей мере 75 вес.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 вес.%. Способ по настоящему изобретению предпочтительно включает в себя введение уридина (суммарного количества уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированных производных уридина) в количестве 0,08-3 г в день, предпочтительно 0,1-2 г в день, более предпочтительно 0,2-1 г в день. Способ по настоящему изобретению предпочтительно включает в себя введение композиции, содержащей уридин в количестве 0,08-3 г UMP на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно 0,1-2 г UMP на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно 0,2-1 г на 100 мл жидкого продукта. Предпочтительно, чтобы в день на килограмм веса тела вводили 1-37,5 мг UMP. Необходимые дозировки эквивалентов в пересчете на вес можно рассчитать на основе дозировки UMP, вычисляя эквимолярное количество с использованием молекулярной массы эквивалента и UMP, причем молекулярная масса последнего составляет 324 дальтон.

Докозагексаеновая кислота, эйкозапентаеновая кислота и/или докозапентаеновая кислота

Настоящая композиция предпочтительно содержит по меньшей мере докозагексаеновую кислоту (22:6 ω-3; DHA), и/или эйкозапентаеновую кислоту (20:5 ω-3, EPA), и/или докозапентаеновую кислоту (22:5 ω-3; DPA), предпочтительно DHA и/или EPA, более предпочтительно DHA и EPA.

DHA, EPA и/или DPA предпочтительно представлены в виде триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жирных кислот или их солей или сложных эфиров, фосфолипидов, лизофосфолипидов, простых эфиров глицерина, липопротеинов, церамидов, гликолипидов или их комбинаций. Более предпочтительно, чтобы композиция по настоящему изобретению содержала по меньшей мере DHA в форме триглицерида.

Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала DHA и EPA в достаточном количестве для введения 400-5000 мг (DHA+EPA) в день, более предпочтительно 500-3000 мг в день, наиболее предпочтительно 1000-2500 мг в день. Доля (DHA+EPA) от общего содержания жирных кислот, присутствующих в композиции, составляет предпочтительно 5-50 вес.%, более предпочтительно 10-45 вес.%, наиболее предпочтительно 15-40 вес.%. Более предпочтительно, чтобы композиция по настоящему изобретению содержала DHA в количестве, достаточном для введения DHA в количестве 300-4000 мг в день, более предпочтительно 500-2500 мг в день.

Настоящая композиция предпочтительно содержит очень малое количество арахидоновой кислоты (AA). Предпочтительно, чтобы весовое отношение DHA/AA в настоящей композиции составляло по меньшей мере 5, предпочтительно по меньшей мере 10, более предпочтительно по меньшей мере 15, предпочтительно, например, до 30 или даже до 60.

Настоящий способ предпочтительно включает в себя введение композиции, содержащей менее 5 вес.% арахидоновой кислоты от общего количества жирных кислот, более предпочтительно менее 2,5 вес.%, например, до 0,5 вес.%.

Соотношение омега-6/омега-3 жирных кислот в настоящем продукте предпочтительно составляет менее 0,5, более предпочтительно менее 0,2, например, до 0,05 или 0,01. Соотношение ω-6/ω-3 жирных кислот (с длиной цепи C20 и выше) в данном продукте предпочтительно составляет менее 0,3, более предпочтительно менее 0,15, например, до 0,06 или до 0,03.

Количество в сутки, описанное в настоящем описании, означает количество в суточной дозировке, обеспечиваемое композицией по изобретению. Такая суточная дозировка может представлять собой разовую дозировку, но она также может быть разделена на две, или три, или даже большее количество порций в день. Если композиция в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения предназначена для однократного введения, то количество на сутки, описанное в настоящем описании, предпочтительно являются количеством, присутствующим в единице композиции (предпочтительно, упакованной).

Лечение предпочтительно включает в себя введение один, два или три раза в день, более предпочтительно один раз в день в течение по меньшей мере 3 недель, предпочтительно в течение по меньшей мере 12 недель, более предпочтительно в течение по меньшей мере 13 недель, более предпочтительно в течение по меньшей мере 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23 недель, и, еще более предпочтительно, в течение по меньшей мере 24 недель.

Настоящая композиция предпочтительно содержит 1-40 вес.% DHA от общего количества жирных кислот, предпочтительно 3-36 вес.% DHA от общего количества жирных кислот, более предпочтительно 10-30 вес.% DHA от общего количества жирных кислот. Настоящая композиция предпочтительно содержит 0,5-20 вес.% EPA от общего количества жирных кислот предпочтительно 2-10 вес.% EPA от общего количества жирных кислот, более предпочтительно 5-10 вес.% EPA от общего количества жирных кислот. В вышеуказанных количествах учтены и оптимизированы некоторые аспекты, в том числе вкус (например, слишком высокий уровень LCP ухудшает вкус, что приводит к нарушению соблюдения схемы лечения).

Настоящая композиция предпочтительно содержит по меньшей мере одно масло, выбранное из рыбьего жира, масла из водорослей и яичных липидов. Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала рыбий жир, включающий в себя DHA и EPA.

Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит насыщенные и/или мононенасыщенные жирные кислоты. Количество насыщенных жирных кислот предпочтительно составляет 6-60 вес.% от общего содержания жирных кислот, предпочтительно 12-40 в