Диарилгидантоины

Диарилгидантоины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к диарилгидантоинам, включающим диарилтиогидантоины, способам их синтеза и их применение для лечения резистентного к гормонам раку простаты. Настоящее изобретение обладает приоритетом US 60/756,552, 60/750351 и 60/680,835, описание которых включено в изобретение ссылкой.

Уровень техники

Рак простаты имеет наибольший коэффициент заболеваемости среди раковых заболеваний и второй среди причин смерти от раковых заболеваний среди западных мужчин. Когда рак локально ограничен, болезнь может быть вылечена хирургически или облучением. Однако 30% такого рака обнаруживают рецидив с отдаленной метастазирующей опухолью и другими запущенными заболеваниями. Запущенные заболевания лечатся кастрацией и/или назначением антиандрогенов, так называемой андроген ограничительной терапией. Кастрация снижает уровень циркулирующих андрогенов и понижает активность андрогенных рецепторов (AR). Назначение антиандрогенов блокирует AR функцию за счет конкурентного пути связывания андрогенов, понижая таким образом активность AR. Хотя эффективное вначале, указанное лечение быстро ослабевает, и рак становится резистентным к гормонам.

Недавно, был установлен сверхсинтез AR и признан причиной резистентного к гормонам рака простаты. См. Chen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, С., Batk, S.Y., Chen, R., Vessela, R., Rosenfeld, M.G., and Sawyers, C.L., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Med., 10: 33-39, 2004, которая включена в описание ссылкой. Сверхсинтеза AR достаточно для перехода от чувствительного к гормонам к резистентному к гормонам раку простаты, полагая, что более эффективные ингибиторы AR, чем имеющиеся медикаменты, могут замедлить развитие рака простаты. Было показано, что AR и их связывание с лигандами необходимо для роста резистентного к гормонам рака простаты, указывая, что AR все еще является целью при этой болезни. Было также показано, что сверхсинтез AR превращает антиандрогены из антагонистов в вещество, обладающее сродством к рецептору, при резистентном к гормонам раке простаты (антагонист AR ингибирует AR активность и AR вещество, обладающее сродством к рецептору, стимулирует активность AR). Данные указанной работы объясняют, почему кастрация и антиандрогены не способны предотвратить развитие рака простаты и раскрывают неизвестные свойства резистентного к гормонам рака простаты.

Бикалутамид (зарегистрированное патентованное название лекарственного средства: Casodex) наиболее часто применяемый антиандроген. Тогда как он обладает ингибирующим эффектом на AR при раке простаты, чувствительном к гормонам, он не может подавлять AR, когда рак становится резистентным к гормонам. Два недостатка существующих антиандрогенов ответственны за неудачу в предупреждении развития рака от стадии чувствительного к гормонам до резистентного к гормонам раку простаты. Один недостаток состоит в слабой антагонистической активности и другой в их высокой агонистический активности, при сверхсинтезе AR при резистентном к гормонам раке простаты. Поэтому для замедления развития и лечения смертельного резистентного к гормонам раку простаты необходимы более хорошие ингибиторы AR с более сильной антагонистической активностью и минимальной агонистической активностью.

Нестероидные антиандрогены, такие как бикалутамид, являются предпочтительными по сравнению со стероидными соединениями для рака простаты, потому что они более селективные и обладают меньшим количеством побочных эффектов. Этот класс соединений описан во многих патентах, таких как US 4,097,578, US 5,411,981, US 5,705,654, PCT WO 97/00071 и WO 00/17163 и US 2004/0009969, которые включены в описание ссылкой.

US 5,434,176 включает широкую формулу изобретения, которая охватывает большое число соединений, но ход синтеза представлен только для небольшой части указанных соединений и фармакологические данные только для двух из них и специалисту в данной области техники не просто представить другие определенные соединения.

Поскольку механизм резистентного к гормонам рака простаты не известен, отсутствуют биологические системы для тестирования указанных соединений, описанных в указанных патентах для оценки их эффективности по отношению к резистентному к гормонам раку простаты. В частности, способность сверхсинтеза AR при резистентном к гормонам раке простаты переводить ингибиторы из антагонистов в вещество, обладающее сродством к рецептору, не выяснена. Новые свойства резистентного к гормонам рака простаты представлены в PCT US 04/42221 и PCT US 05/05529, которые включены в описание ссылкой. PCT US 05/05529 представляет методологию идентификации антагонистических и агонистических характеристик соединений по отношению к андрогенным рецепторам. Однако для каждого полученного соединения необходимо затратить много времени для определения антагонистических и агонистических характеристик. То есть, отсутствует способ точного предсказания характеристик подходящих для лечения рака простаты исходя только из химической структуры соединения.

Существует необходимость в новых соединениях тиогидантоина, обладающих желаемыми фармакологическими свойствами, и синтетическом пути их получения. Поскольку активность чувствительна к небольшим структурным изменениям, одно соединение может быть эффективным в лечении рака простаты, тогда как второе соединение может не быть эффективным, даже если оно отличается от первого соединения только слегка, скажем заменой одного заместителя.

Нахождение соединений с высокой эффективностью в противодействии андрогенной активности, и которые обладают минимальной агонистической активностью, должны победить резистентный к гормонам рак простаты (HRPC) и остановить или замедлить развитие чувствительного к гормонам рака простаты (HSPC). Поэтому есть необходимость в известном уровне техники в нахождении селективных модуляторов андрогенных рецепторов, таких как нестероидные, нетоксичные и селективные к тканям модуляторы.

Раскрытие изобретения

Изобретение предлагает серии соединений с высокой антагонистической активностью с минимальной агонистической активностью по отношению AR. Указанные соединения ингибируют развитие резистентного к гормонам рака простаты.

Изобретение включает соединения с формулой

в которой Х выбран из группы, состоящей из трифторметила или йода, в которой где W выбран из группы, состоящей из О и NR5, в которой R5 выбран из группы, состоящей из Н, метила и , где D является S или O и E является N или O и G является алкилом, арилом, замещенным алкилом или замещенным арилом; или D является S или О и E-G вместе являются С1-С4 низшими алкилами,

в которой R1 и R2 вместе содержат восемь или менее атомов углерода и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, включая галоалкил и вместе с углеродом, к которому они присоединены, циклоалкила или замещенной циклоалкильной группы,

в которой R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила С1-С4 алкокси, формила, галоацетокси, трифторметила, циано, нитро, гидроксила, фенила, амино, метилкарбамоила, метоксикарбонила, ацетамидо, метансульфонамино, метансульфонила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила и С1-С6 алкила или алкенила необязательно замещенного гидроксилом, метоксикарбонила, циано, амино, амидо, нитро, карбамоила или замещенного карбамоила, включая метилкарбамоил, диметилкарбамоил и гидрокисэтилкарбамоил,

в которой R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила и галоалкила и

в которой R3 не является метиламинометилом или диметиаминометилом.

R5 может быть

, , или .

Соединение может иметь формулу

в которой R3 выбран из группы, состоящей из гидроксила, метилкарбамоила, метилкарбамоилпропила, метилкарбамоилэтила, метилкарбамоилметила, метилсульфонкарбамоилпропила, метиламинометила, диметиламинометила, метилсульфонилоксиметила, карбамоилметила, карбамоилэтила, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, 4-циано-3-трифторметилфенилкарбамоилпропила, карбоксипропила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, метоксикарбонила, 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила, гидроксиэтилкарбамоилэтила и гидроксиэтоксикарбонилэтила и

в которой R10 и R11 являются оба H или соответственно F и H или H и F. В некоторых осуществлениях R10 и R11 оба могут быть H или соответственно F и H. R3 может быть метилкарбамоилом.

В некоторых осуществлениях R1 и R2 являются независимо метилом или вместе с углеродом, с которым они связаны, циклоалкильной группой из 4 или 5 атомов углерода и R3 выбран из группы, состоящей из карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила и алкилкарбамоилалкила, и R4 является F или H или R4 является 3-фтором.

В других осуществлениях R1 и R2 являются независимо метилом или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкильной группой с 4-5 атомами углерода, R3 выбран из группы, состоящей из пиано, гидрокси, метилкарбамоила, алкила замещенного метилкарбамоилом, алкила замещенного метилсульфонкарбамоилом, метиламинометила, диметиламинометила, метилсульфонилоксиметила, метоксикарбонила, ацетамидо, метансульфонамидо, алкила замещенного карбамоилом, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, алкила замещенного 4-циано-3-трифторметилфенилкарбамоилом, алкила замещенного карбокси, 4-(1,1-диметилэтокси)карбонил)-1-пиперазинила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкарбамоилом, алкила замещенного гидроксиэтоксикарбонилом и 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила и R4 является F.

Соединение изобретения может иметь формулу

в которой R3 выбран из группы, состоящей из метилкарбонила, метоксикарбонила, ацетамидо и метансульфонамидо и R4 выбран из группы, состоящей из F и H. Соединение изобретения может иметь формулу

в которой R4 выбран из группы, состоящей из F и Н.

В воплощениях изобретения, в которых R1 и R2 вместе с углеродом, с которым они связаны, являются

, или

Соединения изобретения могут быть соединениями, перечисленными в ряду 1, 2, 3 и/или 4 далее. Отдельные соединения изобретения включают

,

,

,

,

.

Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из предыдущих соединений или фармацевтически приемлемую их соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Изобретение включает способ лечения гиперпролиферативного нарушения, включающее назначение указанной фармацевтической композиции индивиду, нуждающемуся в указанном лечении, тем самым осуществляя лечение гиперпролиферативного нарушения. Гиперпролиферативное нарушение может быть резистентным к гормонам раком простаты. Дозировка может составлять около 0,001-100 мг на кг веса тела в день, около 0,01-100 мг на кг веса тела в день, около 0,1 - 10 мг на кг веса тела в день, около 10 мг на кг веса тела в день или около 1 мг на кг веса тела в день.

Соединение может вводиться внутривенной инъекцией, инъекцией в ткани, интраперитонеально, орально или через нос. Композиция может иметь форму, выбранную из группы, состоящей из раствора, дисперсии, суспензии, порошка, капсулы, таблетки, драже, медленно рассасывающейся капсулы, таблетки, драже.

Назначаемое соединение может быть выбрано из группы, состоящей из RD162', RD162ʺ, RD169 или RD 170, или их фармацевтически приемлемых солей. Назначаемое соединение может быть RD162, или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение предлагает способ синтеза диарильных соединений формулы:

включающий смешивание соединения I

с соединением II

в первом полярном растворителе для образования смеси, нагревание смеси, добавление второго полярного растворителя, того же самого или отличного от первого полярного растворителя, и водного раствора кислоты к смеси, кипячение смеси с обратным холодильником, охлаждение смеси и смешивание с водой и выделение диарильного соединения из смеси, в котором R51 содержит алкильную цепь с 1-4 атомами углерода, R52 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси, метилкарбамоила, алкила замещенного метилкарбамоилом, алкила замещенного метилсульфонкарбамоилом, метиламинометила, диметиламинометила, метилсульфонилоксиметила, метоксикарбонила, 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила, алкила замещенного карбамоилом, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, алкила замещенного трифторметилфенилкарбамоилом, карбокси-замещенного алкила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкарбамоилом, алкила замещенного гидроксиэтоксикарбонилом и R53 выбран из группы, состоящей из F и Н.

R51 может содержать алкильную цепь с 1-2 атомами углерода, R52 может быть выбран из группы, состоящей из карбамоила и метилкарбамоила, и R53 может быть F.

Изобретение предлагает способы синтеза соединения формулы:

включающие смешивание 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила и N-метил-4-(1-цианоциклобутиламино)-2-фторбензамида в диметилформамиде для образования первой смеси, нагревание первой смеси для образования второй смеси, добавление спирта и кислоты ко второй смеси для образования третьей смеси, кипячение с обратным холодильником для образования четвертой смеси, охлаждение четвертой смеси, смешивание четвертой смеси с водой и экстракцию органического слоя; выделение соединения из органического слоя.

Аналогичным образом изобретение предлагает способ синтеза RD162', включающий смешивание N-метил-2-фтор-4-(1,1-диметил-цианометил)-аминобензамида и 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила в ДМФ и нагревание для образования первой смеси и операции, как описано выше.

Изобретение также предлагает способ синтеза соединения RD169, включающий смешивание N,N-диетил-4-[4-(1-цианоцикло-бутиламино)ренил]-бутанамида, 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила и DMF и нагревания с обратным холодильником до образования первой смеси и операции с нею, как описано выше.

Изобретение также предлагает способ синтеза RD162ʺ, включающий смешивание N-метил-2-фтор-4-(1-цианоциклопентил)-аминобензамида и 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила в ДМФ и нагревание при кипячении с обратным холодильником для образования первой смеси и операции, как описано выше.

Изобретение также предлагает способ синтеза RD170, включающий смешивание ДМСО, дихлорметана и оксалилхлорида для образования первой смеси, добавление 4-(4-(7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3,4]октан-5-ил)фенил)бутанамида к первой смеси для образования второй смеси; добавление триэтиламина ко второй смеси для образования третьей смеси; подогрев третьей смеси и охлаждение водным NH₄Cl для образования четвертой смеси; экстракцию органического слоя из четвертой смеси; и выделение соединения из органического слоя.

Дальнейшие соединения в соответствии с изобретением имеют формулу

в которой R5 является CN или NO2 или SO2R11, в которой R6 является CF3, алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, галогенированным алкилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, галогеном, в которой А является серой (S) или кислородом (О), в которой В является О или S или NR8, в которой R8, выбрана из группы, состоящей из Н, метила, арила, замещенного арила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматическим или неароматическим гетероциклом, замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, SO2R11, NH11R12, (CO)OR11, (CO)NR11R12, (CO)R11, (CS)R11, (CS)NR11R12, (CS)OR11,

, , , и

в которой D является S или О и Е является N или О и G является алкилом, арилом, замещенным арилом; или D является S или О E-G вместе являются С1-С4 низшими алкилами,

в которой R1 и R2 независимо являются алкилом, галоалкилом, водородом, арилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом замещенным алкинилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, арилалкилом, ароматическим или неароматическим гетероциклом, замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом или R1 и R2 связаны с образованием цикла, который может быть гетероциклическим, замещенным гетероциклическим, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом,

, или в которой Х является углеродом или азотом и может быть в любом положении кольца и в которой R3, R4 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, метокси, формила, галоацетокси, трифторметил, циано, нитро, гидроксила, фенила, амино, метилкарбамоила, алкила замещенного метилкарбамоилом, алкила замещенного диметилкарбамоилом, метоксикабонила, ацетамидо, метансульфонамино, алкила замещенного карбамоилом, метансульфонила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкарбамоилом, алкила замещенного гидроксилом, алкенила замещенного гидроксилом, алкенила замещенного карбамоилом, алкила замещенного метоксикарбонилом, циано-замещенного алкила, , арила, замещенного арила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, галогенированного алкенила, галогенированного алкинила, SO2R11, NH11R12, NR12(CO)OR11, NH(CO)NR11R12, NR12(CO)R11, O(CO)OR11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11, NH(CS)NR11R12, NR12(CS)OR11, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматического или неароматического гетероцикла, замещенного ароматического или неароматического гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, галоалкила, алкила замещенного метилсульфонкабамоилом, метиламинометила, диметиаминометила, метилсульфониоксиметила, метоксикарбонила, ацетамидо, метаслуьфонамидо, алкила, замещенного карбамоилом, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, алкила замещенного 4-циано-3-трифторметилфенилкарбамоилом, карбокси-замещенного алкила, 4-(1,1-диметилэтокси)карбонил)-1-пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкрбамоилом, алкила замещенного гидроксиэтоксикарбонилом, 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила,

где R11 и R12 являются независимо водородом, арилом, аралкилом, замещенным аралкилом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, галогенированным алкилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, арилалкилом, арилалкенилом, арилалкининлом, ароматическим или неароматическим гетероциклом, замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, или R11 и R12 могут быть связаны с образованием цикла, который может быть гетероциклическим ароматическим или неароматическим, замещенным гетероциклическим ароматическим или неароматическим, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом.

Такие соединения обладают существенной антагонистической активностью по отношению к рецепторам андрогенов и не обладают существенной агонистической активность по отношению к клеткам резистентного к гормонам рака простаты.

Изобретение предлагает способ, включающий создание, по меньшей мере, одного указанного соединения, измерение ингибирования соединением активности андрогенового рецептора и определение, если ингибирование выше заранее заданного уровня, измерение стимулирования соединением активности андрогенового рецептора раковых клеток резистентного к гормонам рака и определение, если стимуляция ниже второго заранее заданного уровня и выбор соединения, если ингибирование выше заранее заданного уровня и стимуляция ниже второго заранее заданного уровня. Заранее заданный уровень может уровнем бикалутамида. Стадия измерения ингибирования может включать измерение подавляющей концентрации (IC50) в AR ответе системы репортера или секреторная система специфических антигенов простаты. Стадия измерения стимулирования может включать измерение кратности индукции увеличением концентрации в AR ответе системе репортера или секреторной системе специфических антигенов простаты. Способ измерения ингибирования и/или стимулирования может включать измерение воздействия соединения на рост опухоли в животном.

Краткое описание чертежей

Следующие фигуры представляют результаты фармакологического испытания некоторых соединений.

Фиг.1 является графиком, представляющим наличие у бикалутамида агонистического эффекта на LNCaP-AR. Агонистическая активность бикалутамида в сверхсинтезе AR при резистентном к гормонам раке простаты. LNCaP клетки с сверхсинтезом AR обработаны возрастающими концентрациями ДМСО в качестве носителя или бикалутамидом в отсутствии R1881. Измерены активности AR ответа репортера,

Фиг.2 является графиком, представляющим анализ антагонистического действия бикалутамида на LNCaP-AR. Агонистическая активность бикалутамида при чувствительному к гормонам раке простаты. LNCaP клетки обработаны возрастающими концентрациями ДМСО в качестве носителя или бикалутамидом в отсутствии R1881. Измерены активности AR ответа репортера.

Фиг.3 является графиком, представляющим воздействие соединений на LNCaP-AR.

Фиг.4 является графиком, представляющим воздействие соединений на LNCaP-AR.

Фиг.5 является графиком, представляющим эффект ингибирования на LNCaP-AR.

На фиг.6-10, примером 5-3b является RD7 и пример 7-3b является RD37.

Фиг.6. Ингибирование роста клеток сверхэкспрессирующих AR LNCaP. Клетки LNCaP обедненные с клетками сверхэкспрессирующими AR обработаны возрастающими концентрациями ДМСО в качестве носителя или тестируемых веществ в присутствии 100 пМ R1881. После 4 дней культивирования рост клеток измерен MTS анализом.

Фиг.7. Эффект ингибирования на рост сверхэкспрессирующих AR LNCaP модели ксенотрансплантата. Мыши с адаптивной LN-AR ксенотрансплантантной опухолью рандомизированы и обработаны указанными соединениями орально раз в день. Размер опухоли определена калибром. (А) мыши получали 1 мг на кг бикалутамида, пример 7-3b, или носитель в течение 44 дней. (В) мыши получали 0,1, 1 или 10 мг на кг примера 7-3b в течение 44 дней.

Фиг.8. Эффект ингибирования PSA экспрессии сверхэкспрессирующих AR LNCaP модели ксенотрансплантата. Мыши подвержены действию носителя, 0,1, 1 или 10 мг на кг примера, 7-3b в течение 44 дней орально раз в день. Опухоли извлечены из мышей после 44 дней обработки, лизат опухоли экстрагинован, и уровень PSA в лизате ткани определен ELISA.

Фиг.9. Эффект ингибирования на рост и PSA резистентных к гормонам AR LNCaP модели ксенотрансплантата. Мыши с установленной опухолью раздомизированы и подвержены действию 1 мг на кг бикалутамида, примера 7-3b или носителя в течение 17 дней орально раз в день. (А), размер опухоли определен калибром. (В), опухоли извлечены из мышей после 17 дней обработки, лизат опухоли экстрагинован, и уровень PSA в лизате ткани определен ELISA.

Фиг.10. Эффект ингибирования на рост раковых клеток чувствительного к гормонам рака простаты. Обедненные по андрогену LNCaP клетки, обработанные возрастающими концентрациями ДМСО или тестируемых веществ в присутствии 1 рМ R1881. После 4 дней культивирования рост клеток измерен MTS анализом.

Фиг.11 является графиком размера опухоли. Сверхэкспрессирующие AR LNCaP клетки введены инъекцией в пах кастрированным SCID мышам подкожно. По достижению опухолью 100 кубических мм они рандомизируются на пять групп. В каждой группе по девять животных. По достижению у них опухоли этого размера, они получали либо носитель, бикалутамид или RD162 по 10 или 50 мг/кг ежедневно. Размер опухолей определяли по трем измерениям, ширина, длина и глубина, с применением штангенциркуля.

Фиг.12 представляет результаты по размерам опухоли. На 18 день животных снимали на CCD видеокамеру, через 3 часа после введения последней дозы. ROI опухоли представлена по измерению активности люциферазы в фотон/секунду. Правая панель представляет измерения ROI.

Фиг.13 является графиком, представляющим фармакинетические кривые для RD162 при внутривенном (верхняя кривая) и оральном введении (нижняя кривая).

Фиг.14 является графиком, представляющим поглощение PSA, измеренное для LN-AR клеток после введение различных доз некоторых соединений.

Фиг.15 представляет таблицу, показывающую некоторые характеристики соединений. Фиг.15 также представляет график, показывающий фармакинетические характеристики некоторых соединений в виде концентрации соединений в сыворотке, как функцию времени.

Фиг.16 является схемой, представляющей вес простаты после применения различных соединений. 10, 25 или 50 мг соединения на килограмм веса тела вводили ежедневно, как указано на легенде линейки. Соединения вводили здоровым FVB мышам. После обработки соединениями в течение 14 дней, вес мочеполового тракта определяли удалением и взвешиванием семенных пузырьков, простаты, мочевого пузыря. Трем мышам вводили данное соединение для получения данных, представленных линейкой в схеме. Группа мышей не подвергалась действию соединений: данные представлены на линейке, помеченной "необработанные". Другой группе мышей вводили только раствор носителя: данные представлены на линейке, помеченной "носитель".

Фиг.17 является графиком, представляющим анализ PSA, выполненный по описанию опыта, приведенного на фиг.6.

Фиг.18 является графиком, представляющим эффект различных дозовых режимов на объем опухоли.

Фиг.19 является графиком, представляющим скорость эмиссии фотонов, вызванного активностью люциферазы на 17 день по отношению к скорости на 0 день, после действия RD162 при дозах 0,1, 1 и 10 мг на килограмм веса тела в день и без действия RD162.

Фиг.20 представляет результаты эксперимента, в котором SCID мышам инъекцией вводили LN-AR (HR) линию клеток для индуцирования роста опухоли. Одна группа мышей подвергалась действию соединения RD162 при дозе 10 мг на килограмм веса тела в день; другая группа мышей подвергалась действию только раствора носителя. (А) Относительный объем опухоли как функция времени, представлен для каждой группы мышей. (В) Изображения эмиссии фотонов, связанной с активностью люциферазы, для каждой группы мышей на 31 день, показаны цветными контурами. (С) Скорость эмиссии фотонов, связанной с активностью люциферазы, показана при определенном времени для каждой группы мышей.

Фиг.21 является графиком, представляющим поглощение PSA, связанное с LN-AR клетками, под действием различных концентраций RD162, RD162', RD162ʺ и RD170, и раствора носителя.

Фиг.22 является графиком, представляющим поглощение PSA, связанное с LN-CaP клетками, под действием различных концентраций RD37, RD131, RD162, бикалутамида и ДМСО.

Фиг.23 представляет результаты эксперимента с немутантного типа нетрансгенными мышами (WT), кастрированными по люциферазе трансгенными мышами (Cast) и некастрированными по люциферазе трансгенными мышами (Intact). Данные представлены для кастрированных по люциферазе трансгенных мышей получавших драже с тестостероном, что давало 12,5 мг на килограмм веса тела с 90 дневным перерывом (T/Cast) и данные представлены для некастрированных по люциферазе трансгенных мышей получавших драже с тестостероном, что давало 12,5 мг на килограмм веса тела с 90 дневным перерывом (Intact+T). Данные представлены для кастрированных по люциферазе трансгенных мышей получавших драже с тестостероном и с бикалутамидом (BIC+T/Cast) или RD162 (RD162+T/Cast) по 10 мг на килограмм веса тела в день. (А) Вес мочеполового тракта на 14 день. (В) Скорость эмиссии фотонов на 14 день. Во всех случаях не вызвано состояние болезни резистентное к гормонам.

Фиг.24 является графиком, представляющим активность люциферазы линии клеток LIAR, под воздействием доз различных соединений, вводимых до концентраций 125-1000 нмоль.

Фиг.25 является графиком, представляющим активность люциферазы линии клеток LN/AR, для различных соединений, вводимых до концентраций 1,25-10 μмоль.

Фиг.26 является графиком, представляющим активность люциферазы линии клеток 4AR, для различных соединений, вводимых до концентраций 1,25-10 μмоль.

Фиг.27 является графиком уровней PSA для 1AR линии клеток для различных соединений, вводимых до концентраций 1,25-10 μмоль.

Фиг.28 является графиком уровней PSA для LN/AR линии клеток для различных соединений, вводимых до концентраций 125-1000 нмоль.

Фиг.28 является графиком активности люциферазы для различных соединений, вводимых до концентраций 125-1000 нмоль.

Раскрытие изобретения

Отдельные воплощения изобретения описаны ниже. В раскрываемых осуществлениях применена конкретная терминология для ясности. Однако, изобретение не ограничено выбранной этими воплощениями терминологией. Специалист в данной области техники признает, что могут быть применены другие эквивалентные части и измененные способы без выхода за объем притязаний изобретения. Все ссылки, цитированные в описании, включены в качестве ссылки, так, как если бы каждая из них была включена индивидуально в полном объеме.

Синтез диарилгидантоинов

Изобретение предусматривает синтез диарилтиогидантоинов с формулой

с R71, включающим алкильную цепь с 1-4 атомами углерода. Например, R72 может быть карбамоилом, т.е. -(CO)NH₂, или метилкарбамоилом, т.е. -(СО)NHCH₃. Амидная группа, связанная атомом углерода карбонила с другой структурой, означает карбамоильный заместитель. Например, R73 может быть атомом фтора или водорода. То есть, атом фтора может быть присоединен к любому из углеродов правого арильного кольца, который не связан с заместителем R72 или атомом азота. Альтернативно, атом фтора не может быть связан с углеродом правого арильного кольца, который не связан с заместителем R72 или атомом азота. Например, атом водорода может быть присоединен к любому из углеродов правого арильного кольца, который не связан с заместителем R72 или атомом азота.

Например, как будет представлено далее (см., например, фиг.3, 5, 11-13) соединения с формулой

демонстрируют неожиданно высокую антагонистическую активность с минимальной агонистической активностью по отношению к сверхсинтезированным AR при резистентном к гормонам раке простаты.

Список некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен в таблицах 5-11. Соединения сгруппированы в ряды, с соединениями в рядах 1-3, как ожидается, превосходящими бикалутамид в лечении рака простаты, соединения ряда 4 ожидается сравнимы по эффективности с бикалутамидом и соединения рядов 5 и 6 хуже бикалутамида в лечении рака простаты. Более детальное описание протокола, примененного для ранжирования соединений в ряды, представлено ниже.

Определения

Примененный в описании термин "алкил" означает разветвленную или неразветвленную углеводородную цепь с около 1-8 углеродами, такую как метил, этил, n-пропил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, 2-метилпентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметил пентил, октил, 2,2,4-триметилпентил и тому подобное. "Замещенный алкил" включает алкильную группу, необязательно замещенную одной или более функциональными группами, которые могут быть присоединены к указанным цепям, такие как гидроксил, бром, фтор, хлор, йод, меркапто или тио, циано, алкилтио, гетероциклил, арил, гетероарил, карбоксил, карбалкоил, алкил, алкенил, нитро, амино, алкоксил, амидо и тому подобное для образования алкильной группы, такой как трифторметил, 3-гидроксигексил, 2-карбоксипропил, 2-фторэтил, карбоксиметил, цианобутил и тому подобное.

Если не оговорено обратное, термин, "циклоалкил", примененный в описании отдельно или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или более двойных связей) циклические углеводородные группы, содержащие в целом 3-20 углеродов, образующих кольцо, предпочтительно 3-10 углеродов, образующих кольцо, которые могут сопрягаться в 1 или 2 ароматических кольца, как описано для арила, который включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил. "Замещенный циклоалкил" включает циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или более заместителями, таким как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или заместителем, включенным в определение "замещенный алкил". Например,

и тому подобное.

Если не оговорено обратное, термин, "алкенил", как примененный в описании отдельно или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью с 2-20 углеродами, предпочтительно с 2-12 углеродами и более предпочтительно 2-8 углеродами в нормальной цепи, которая включает одну или более двойных связей в нормальной цепи, такими как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадеценил и тому подобное. "Замещенный алкенил" включает алкенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, такими как заместители, включенные выше в определение "замещенный алкил" и "замещенный циклоалкил".

Если не оговорено обратное, термин "алкинил", как примененный в описании отдельно или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью с 2-20 углеродами, предпочтительно с 2-12 углеродами и более предпочтительно 2-8 углеродами в нормальной цепи, которая включает одну или более тройных связей в нормальной цепи, такими как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пенитил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 4-гептинил, 3-окинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и тому подобное. "Замещенный алкинил" включает алкинильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителей, такими как включенными выше в определение "замещенный алкил" и "замещенный циклоалкил".

Примененный в описании термин "арилалкил", "арилалкенил", и "арилалкинил" отдельно или как часть другой группы, относится к алкильной, алкенильной и алкинильной группам, описанными выше, с арильным заместителем. Характерные примеры арилалкила включают, но не ограничены, бензилом, 2-фенилэтилом, 3-фенилпропилом, фенилэтилом, бензгидрилом и нафтилметилом и тому подобное. "Замещенный арилалкил" включает арилалкильные группы, в которых арильная