Лечение с использованием ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина

Лечение с использованием ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому способу с использованием ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина.

Предшествующий уровень техники

Эпилептический припадок определяется как клинический эпизод, связанный с транзиторным гиперсинхронным нейронным разрядом. Эпилептический припадок представляет собой только симптом, возможно, связанный с патологией головного мозга, но не является истинным заболеванием. Эпилепсия, в отличие от эпилептических припадков, представляет собой хроническое расстройство, характеризующееся повторяющимися припадками. Эпилепсией страдают приблизительно 1% населения.

Парциальные эпилептические припадки представляют собой различные эпилептические припадки, которые первоначально генерируются только в части головного мозга. Эти эпилептические припадки часто остаются локализованными, но могут широко распространяться и на другие отделы головного мозга. Парциальные эпилептические припадки обычно подразделяются на простые парциальные эпилептические припадки, сложные парциальные эпилептические припадки и вторичные генерализованные парциальные эпилептические припадки.

В противоположность этому, абсансы, также называемые малыми эпилептическими припадками, представляют собой форму генерализованных эпилептических припадков, которые связываются с патологией всего головного мозга с продуцированием аномальной электрической активности по всем полушариям головного мозга и обычно приводят к потере сознания. Абсансы представляют собой быстрые генерализованные эпилептические припадки, имеющие два характерных признака: (1) потерю сознания (абсанс) и (2) отдельные разряды «пик-медленная волна», определяемые по электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Клинические манифестации абсанса могут существенно варьироваться у различных пациентов, и их этиология пока еще не изучена или неясна. Абсансы наблюдаются чаще у детей, чем у взрослых. Другими вариантами генерализованных эпилептических припадков являются тонико-клонические эпилептические припадки (большой эпилептический припадок), например, первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки, миоклонические эпилептические припадки, атонические эпилептические припадки, клонические эпилептические припадки и тонические эпилептические припадки.

Ацетат эсликарбазепина ((S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид) представляет собой сильный блокатор потенциалзависимых натриевых каналов, описанный, например, в WO-A-97/02250, WO-A-2006/121363, WO-A-2007/094694, WO-A-2008/088233, WO-A-2009/054743, WO-A-201 1/014084 и WO-A-2011/031176, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Ацетат эсликарбазепина был разрешен к применению Европейским агентством по стандартизации и контролю лекарственных препаратов (EMA) в качестве вспомогательного терапевтического средства для устранения парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без вторичной генерализации у взрослых, страдающих эпилепсией.

Ацетат эсликарбазепина представляет собой одно из нескольких лекарственных средств, принадлежащих к семейству карбоксамидов дибензазипина. Другими лекарственными средствами, принадлежащими к этому семейству, являются окскарбазепин (10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, OXC) и карбамазепин (5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид, CBZ).

Лекарственные средства, принадлежащие к семейству карбоксамидов дибензазипина, используются для предотвращения парциальных эпилептических припадков. Однако известно, что лекарственные средства этого класса вызывают обострение генерализованных эпилептических припадков, в частности абсансов. Такое обострение абсансов опосредуется повышением активности рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA_A). Так, например, в публикации Liu et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 319:790-798) сообщается, что активность карбамазепина, способствующая обострению абсансов, обусловлена активностью лекарственного средства, усиливающего активность рецептора GABA_A. Аналогичным образом, окскарбазепин также ассоциируется с повышенной активностью рецептора GABA_A и обострением абсансов (Zheng T. et al., Epilepsia, 50(1): 83-87, 2009).

Учитывая то, что окскарбазепин и карбамазепин вызывают обострение абсансов, было высказано предположение, что другие члены семейства карбоксамида дибензазипина, такие как ацетат эсликарбазепина, не должны быть использованы при лечении пациентов, страдающих абсансами. Объяснение этому приводится, например, в стандартном справочном руководстве для врачей «The Treatment of Epilepsy», 3^rd edition, eds. Shorvon, Perucca & Engel, Chapter 38 (Almeida, L et al) (2009), в котором на странице 497 указывается, что исходя из того, что ацетат эсликарбазепина является структурно родственным окскарбазепину и карбамазепину, можно предположить, что ацетат эсликарбазепина, вероятно, способствует обострению некоторых первичных эпилептических припадков, в частности миоклонических эпилептических припадков и абсансов.

В публикации Shorvon и др. на странице 485 также указывается, что спектр эффективности ацетата эсликарбазепина ограничен парциальными эпилептическими припадками. Таким образом, до сих пор не было высказано каких-либо предположений о том, что ацетат эсликарбазепина может давать какой-либо эффект с точки зрения предотвращения первичных генерализованных эпилептических припадков, таких как абсансы и первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки. Многие животные-модели, которые обычно используются для тестирования антиэпилептогенных свойств соединений, не могут быть использованы для дифференциации эффектов, направленных против первичных генерализованных эпилептических припадков и вторичных генерализованных эпилептических припадков. Кроме того, многие животные-модели могут давать результаты, которые не могут быть непосредственно использованы в медицине для лечения пациентов с первичными генерализованными эпилептическими припадками.

Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки пока еще плохо изучены, и механизмы их развития отличаются от механизмов развития вторичных генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков. Таким образом, хотя в инструкциях по применению данных лекарственных средств, которые были лицензированы исключительно для устранения парциальных эпилептических припадков, указано, что они могут быть использованы для устранения некоторых вторичных генерализованных эпилептических припадков, однако, нигде нет каких-либо указаний, что они не могут быть использованы для устранения первичных генерализованных эпилептических припадков.

Сущность изобретения

Ацетат эсликарбазепина подвергается метаболизму in vivo у человека с образованием активного метаболита, эсликарбазепина ((S)-10-гидрокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида), а также R-ликарбазепина и OXC в качестве малых метаболитов. Подробное описание можно найти в публикации «The Treatment of Epilepsy», 3^rd edition, eds. Shorvon, Perucca & Engel, Chapter 38 (Almeida, L. et al.) (2009), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Также известно, что окскарбазепин подвергается метаболизму in vivo у человека с образованием эсликарбазепина и R-ликарбазепина в отношении приблизительно 4:1.

Было неожиданно обнаружено, что вопреки распространенному мнению, ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин фактически не вызывают обострения абсансов. Эти лекарственные средства скорее обладают антиэпилептогенной активностью, направленной на предупреждение абсансов или снижение частоты их возникновения.

Таким образом, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в отличие от окскарбазепина и карбамазепина, эсликарбазепин по существу не влияет на токи рецептора GABA_A. Авторами настоящего изобретения было также обнаружено, что эсликарбазепин, в отличие от R-ликарбазепина, окскарбазепина и карбамазепина, эффективно ингибирует высоко- и низкоаффинные внутренние токи в кальциевых каналах Т-типа. Транскрипционная индукция кальциевых каналов Т-типа представляет собой критическую стадию эпилептогенеза и приобретения чувствительности к нейронам, и на основании этого было продемонстрировано, что эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина обладают антиэпилептогенной активностью и могут оказаться эффективными при предупреждении абсансов или снижении частоты их возникновения.

Следовательно, полученные авторами данные преимущественно указывают на то, что лечение эпилепсии, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии может быть осуществлено с использованием эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина у пациентов, восприимчивых к абсансам.

Эпилепсия обычно представляет собой парциальные эпилептические припадки.

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, выбранному из ацетата эсликарбазепина и эсликарбазепина, где указанное лекарственное средство может быть использовано для лечения или предупреждения расстройства, выбранного из эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективные расстройства, шизоаффективные расстройства, биполярные расстройства, невропатические боли и расстройства, ассоциированные с невропатической болью, а также нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии у пациентов, страдающих абсансами или восприимчивых к абсансам.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного вещества указанное в данном описании лекарственное средство.

В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата, используемого для лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, страдающего таким расстройством.

В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, страдающего таким расстройством, где указанный способ включает введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.

В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения описываемого расстройства, где указанный способ включает (a) выбор указанного в данном описании пациента и (b) введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.

В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, выбранному из ацетата эсликарбазепина и эсликарбазепина, для их применения для устранения или предупреждения абсансов, например, для замедления развития или снижения частоты, тяжести или продолжительности абсансов.

В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения абсансов или снижения частоты возникновения абсансов, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного вещества описываемое в данном описании лекарственное средство.

В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для предупреждения абсансов или снижения частоты возникновения абсансов.

В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения абсансов или снижения частоты возникновения абсансов у пациента, включающему введение указанному пациенту безопасного и эффективного количества описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции.

Описание фигур

На фиг. 1 представлены репрезентативные кривые тока, опосредуемого рецепторами α1β2γ2 GABA, для эсликарбазепина, R-ликарбазепина, карбамазепина (CBZ), бикукуллина и мидазолама в клетках Ltk, полученные методом пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка».

На фиг. 2 представлены репрезентативные кривые тока для эсликарбазепина, R-ликарбазепина, окскарбазепина (OXC), карбамазепина (CBZ) и мибефрадила в высокоаффинных (вверху) и низкоаффинных (внизу) сайтах связывания с кальциевыми каналами hCa_v3.2, стабильно экспрессирующихся в клетках HEK, где указанные кривые были получены методом пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка».

На фиг. 3 представлены кривые дозозависимого ингибирования блокады токов hCa_v3.2 под действием эсликарбазепина, R-ликарбазепина, CBZ, OXC и мибефрадила в клетках HEK, где указанные кривые были получены методом пэтч-кламп в конфигурации «цельная клетка».

Подробное описание изобретения

Используемые в данном описании термины «лечение» и «терапия» следует понимать как лечение и/или ослабление, и/или предупреждение симптомов заболевания или состояния или снижение обострения/ухудшения симптомов заболевания или состояния, а также устранение причины заболевания или состояния, и эти термины могут включать ремиссию, ослабление или устранение симптомов, клинических признаков и лежащей в их основе патологии данного состояния, что будет приводить к улучшению или стабилизации данного состояния у индивидуума.

Термины «предупреждение» заболевания и «предупреждать» заболевание охватывают профилактику и/или ингибирование заболевания. Термин «предупреждение» заболевания имеет общеизвестное значение, и если этот термин используется при описании состояния, такого как локальные рецидивы (например, боли), заболевания, такого как рак, симптомокомплекса, такого как эпилепсия, или боль или любого другого патологического состояния, то он хорошо понятен специалистам и включает введение композиции, которая способствует снижению частоты появления симптомов патологического состояния или отсрочки начала развития этих симптомов у индивидуума по сравнению с индивидуумом, которому не вводили указанную композицию. Таким образом, предупреждение эпилепсии включает, например, отсрочку начала развития или уменьшение числа (частоты эпизодов), частоты, тяжести или продолжительности эпилептических припадков, таких как абсансы или парциальные эпилептические припадки у группы пациентов, которые проходили профилактическое лечение эсликарбазепином или ацетатом эсликарбазепина, по сравнению с контрольными индивидуумами, которые не проходили лечение указанными средствами, например, в статистически и/или клинически значимых количествах. Предупреждение боли, такой как фибромиалгия, невропатическая боль или расстройства, связанного с невропатической болью, включает, например, снижение остроты или, альтернативно, ослабление болевых ощущений у индивидуумов, которые проходили лечение эсликарбазепином или ацетатом эсликарбазепина, по сравнению с контрольными индивидуумами, которые не проходили лечения указанными средствами. Предупреждение биполярных расстройств включает, например, снижение числа маниакальных, гипоманиакальных, циклотимических, психотических приступов или приступов депрессии у групп индивидуумов, которые проходили лечение эсликарбазепином или ацетатом эсликарбазепина, по сравнению с контрольными индивидуумами, которые не проходили лечения указанными средствами.

Обычно пациентом является человек.

Аффективные расстройства представляют собой депрессию, предменструальную дисфорию, послеродовую депрессию, постклимактерическую депрессию, нервную анорексию, нервную булимию и симптомы депрессии, связанные с нейродегенерацией.

Шизоаффективные расстройства представляют собой шизодепрессивные синдромы, шизофрению, острые психотические расстройства, синдромы шизомании, дисфорические и агрессивные реакции, эпизодическое неконтролируемое или интермиттирующее эксплозивное расстройство и пограничное шизоидное расстройство личности.

Биполярные расстройства представляют собой биполярное расстройство и нестабильное биполярное расстройство с быстрым колебанием фаз (быстро чередующимися циклами), маниакально-депрессивные расстройства, острые мании, частую смену настроения и эпизоды мании и гипомании.

Нарушения внимания представляют собой расстройства, связанные с дефицитом внимания/гиперактивностью (расстройства, связанные с нарушением внимания), и другие нарушения внимания, такие как аутизм.

Тревожные расстройства представляют собой тревожные расстройства, связанные с жизненными ситуациями, расстройство, вызываемое посттравматическим стрессом, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, алкоголизм, синдром «отмены лекарственного средства» и патологические пристрастия.

Невропатическая боль и расстройства, связанные с невропатической болью, описаны в WO-A-2007094694 и включают невропатическую боль и связанную с нею гипералгезию, включая невралгию тройничного нерва, герпетическую, постгерпетическую и табетическую невралгию (невралгию сухотки спинного мозга), диабетическую невропатическую боль, мигрень, головные боли, вызываемые мышечным напряжением, каузалгию и синдромы деэфферентации, такие как авульсия плечевого сплетения.

Сенсорно-двигательные расстройства представляют собой синдром «беспокойных ног», мышечную гипертонию (спастичность), односторонний лицевой спазм, ночную пароксизмальную дистонию, сенсорно-двигательное расстройство, связанное с ишемией головного мозга, болезнь Паркинсона и паркинсонизм, нарушение двигательных функций, вызываемое приемом антипсихотических средств, позднюю дискинезию, эпизодический лунатизм и миотонию.

Вестибулярные расстройства представляют собой шум в ушах или другие расстройства, связанные с раздражимостью внутреннего уха/улитки внутреннего уха, такие как утрата нейронных функций, потеря слуха, внезапная глухота, вертиго и болезнь Меньера.

Фибромиалгия представляет собой хорошо известное расстройство и описана, например, в WO-A-2011/014084.

Репрезентативное расстройство представляет собой эпилепсию, в частности парциальные эпилептические припадки. Парциальные эпилептические припадки представляют собой хорошо известное расстройство, которое обычно связано с эпилепсией. Парциальные эпилептические припадки могут также называться фокальными или локализованными эпилептическими припадками. Парциальные эпилептические припадки включают простые парциальные эпилептические припадки и сложные парциальные эпилептические припадки. Парциальные эпилептические припадки могут сопровождаться или не сопровождаться вторичной генерализацией.

Репрезентативным расстройством является парциальный эпилептический припадок, невропатическая боль, расстройство, связанное с невропатической болью, или фибромиалгия.

Репрезентативным лекарственным средством является ацетат эсликарбазепина.

Предпочтительным лекарственным средством является ацетат эсликарбазепина, и предпочтительным расстройством являются парциальные эпилептические припадки.

Абсансы представляют собой эпилептические припадки хорошо известного типа, которые чаще встречаются у женщин. Поэтому пациентами обычно являются женщины. Абсансы обычно подразделяются на типичные и атипичные абсансы.

Типичные абсансы обычно наблюдаются у пациентов, страдающих идиопатическими генерализованными эпилептическими припадками, и ЭЭГ пациентов, страдающих типичными абсансами, указывает на быстрые генерализованные разряды «пик-волна» >2,5 Гц, например, приблизительно более чем 3 Гц. При типичных абсансах редко наблюдается нарушение познавательной способности.

Атипичные абсансы обычно наблюдаются только у детей, страдающих тяжелой симптоматической или криптогенной эпилепсией, и у таких детей также возникают трудности в обучении. Такие пациенты также страдают частыми эпилептическими припадками других типов, таких как атонические, тонические и миоклонические эпилептические припадки. Начало и прекращение атипичных абсансов не бывают такими же внезапными, как типичные абсансы, и изменение их тонуса является более выраженным. ЭЭГ пациентов, страдающих атипичными абсансами, обычно указывает на медленные разряды «пик-медленная волна» <2,5 Гц, например, приблизительно от 1 до 2 Гц. Разряд, наблюдающийся при атипичном эпилептическом припадке, является гетерогенным, часто асимметричным и может включать комплексы «нерегулярный пик и медленная волна», ассоциирующиеся с быстрой и какой-либо другой пароксизмальной активностью. Фоновая межприступная ЭЭГ обычно имеет аномальную картину.

Дети и подростки являются более восприимчивыми к абсансам, чем взрослые. У многих детей, страдающих абсансами, такие эпилептические припадки прекращаются, когда они становятся взрослыми. Поэтому пациентами, восприимчивыми к абсансам, обычно являются дети или подростки. Типичными пациентами являются пациенты в возрасте приблизительно 20 лет, предпочтительно приблизительно 18 лет, более предпочтительно приблизительно 17 лет, еще более предпочтительно приблизительно 16 лет, еще более предпочтительно приблизительно 15 лет и наиболее предпочтительно приблизительно 14 лет, например приблизительно в возрасте от 2 до 13 лет, приблизительно от 9 до 13 лет, приблизительно от 10 до 15 лет, приблизительно от 4 до 8 лет или приблизительно от 5 до 7 лет. Таким образом, типичным пациентом является пациент, еще не достигший половой зрелости.

При диагностике пациенты, восприимчивые к абсансам, обычно рассматриваются как индивидуумы, страдающие абсансами. Более предпочтительными пациентами, восприимчивыми к абсансам, являются пациенты, у которых ранее уже наблюдался по меньшей мере один эпилептический припадок, такой как абсанс, миоклонический эпилептический припадок или тонико-клонический эпилептический припадок, предпочтительно абсанс.

Пациенты, восприимчивые к абсансам, могут иметь в анамнезе эпилепсию и/или у этих пациентов ранее уже могли наблюдаться эпилептические припадки других типов еще до возникновения абсансов, например, генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки (которые чаще всего наблюдаются при пробуждении от сна) или миоклонические эпилептические припадки. Таким образом, типичными пациентами являются пациенты, у которых в анамнезе имеется эпилепсия. Следовательно, у пациентов, восприимчивых к абсансам, в частности к атипичным абсансам, может наблюдаться аномальная картина на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), снятой между приступами, и у этих пациентов ранее уже могли наблюдаться эпилептические припадки многих типов, а также нарушение познавательной способности или замедление умственного развития.

У пациентов, восприимчивых к абсансам, могут наблюдаться конкретные генетические патологии, например мутация 43Q в γ-2-субъединице рецептора γ-аминомасляной кислоты (GABA)_A. Таким образом, эти пациенты обычно имеют мутацию R43Q в γ-2-субъединице рецептора γ-аминомасляной кислоты (GABA)_A. У пациентов, восприимчивых к абсансам, может наблюдаться, а может и не наблюдаться чувствительность к свету.

Идиопатическая генерализованная эпилепсия, при которой наблюдаются абсансы, включает абсансную эпилепсию у подростков (или у детей), ювенильную абсансную эпилепсию, миоклоническую абсансную эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию и синдром Леннокса-Гаштаута. Другими предполагаемыми генерализованными эпилепсиями, ассоциированными с абсансами, являются миоклонии ротовой полости с абсансами, синдромы Дживонса (миоклонии глазного века с абсансами) и идиопатическая генерализованная эпилепсия с фантомными абсансами. Таким образом, типичными пациентами являются пациенты, страдающие подростковой абсансной эпилепсией, ювенильной абсансной эпилепсией, миоклонической абсансной эпилепсией, ювенильной миоклонической эпилепсией, синдромом Леннокса-Гаштаута, миоклонией ротовой полости с абсансами, синдромом Дживонса или идиопатической генерализованной эпилепсией с фантомными абсансами, или пациенты, восприимчивые к указанным расстройствам. Предпочтительным пациентом является пациент, страдающий подростковой абсансной эпилепсией, ювенильной абсансной эпилепсией, миоклонической абсансной эпилепсией, ювенильной миоклонической эпилепсией или синдромом Леннокса-Гаштаута, или пациент, восприимчивый к указанным расстройствам.

Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки представляют собой хорошо известные типы эпилептических припадков, которые, подобно абсансам, негативно влияют на все отделы головного мозга. Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки включают две фазы, тоническую фазу и клоническую фазу. В тонической фазе у пациентов обычно наблюдается ригидная контрактура мышц, включая мышцы дыхательных путей. Тоническая фаза обычно является короткой. В клонической фазе у пациентов обычно наблюдается ритмический тремор. Клоническая фаза обычно длится дольше, чем тоническая фаза. Как правило, генерализованный тонико-клонический эпилептический припадок также называется большим эпилептическим припадком.

Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки являются идиопатическими, то есть они возникают без каких-либо видимых причин, и, обычно, им не предшествует парциальный эпилептический припадок. Первичные генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки могут наблюдаться при пробуждении от сна.

Лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены в качестве монотерапии либо они могут быть введены вместе с другим(и) лекарственным(и) средством(ами), как более подробно описано ниже. В случае вспомогательной терапии, лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены одновременно или поочередно с другим(и) лекарственным(и) средством(ами), например, в комбинации фиксированных доз или в отдельных дозах.

Лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены любым способом, подходящим для достижения терапевтического эффекта, направленного против парциальных эпилептических припадков, невропатической боли или фибромиалгии. Таким образом, они могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, капсул, небольших капсул, драже, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул. Лекарственные средства могут быть также введены парентерально, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально, чрезкожно или путем вливания. Лекарственные средства могут быть также введены в виде суппозиториев.

Обычно лекарственные средства вводят перорально.

В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственные средства вводят в виде таблетки.

В другом варианте осуществления изобретения лекарственные средства вводят в виде суспензии. Этот вариант подробно описан в WO-A-2011/031176, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

В еще одном варианте осуществления изобретения лекарственные средства вводят в виде гранул или мелкозернистого сыпучего препарата. Этот вариант подробно описан в WO-A-2012/091593, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Лекарственные средства, используемые в настоящем изобретении, могут быть введены один раз в день или более, например, два, три или четыре раза в день. Обычно лекарственные средства вводят один раз в день. Этот вариант подробно описан в WO-A-2006/121363, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Дозы могут варьироваться, например, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, способа и частоты введения, а также от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Врач-клиницист может самостоятельно определить и назначить требуемое эффективное количество лекарственного средства.

Конкретные дозы для введения пациенту будут составлять в пределах от 1 мг на килограмм до 50 мг на килограмм массы тела в день, предпочтительно от 5 мг на килограмм до 45 мг на килограмм массы тела в день, более предпочтительно от 10 мг на килограмм до 40 мг на килограмм массы тела в день и еще более предпочтительно 5, 10, 15, 20, 25 или 30 мг на килограмм массы тела в день. Конкретная суточная пероральная доза лекарственных средств составляет от 100 до 1200 мг в день, предпочтительно от 200 до 800 мг в день и более предпочтительно от 400 до 600 мг в день. Разрешенные EMA дозы ацетата эсликарбазепина для вспомогательной терапии парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без вторичной генерализации у взрослых, страдающих эпилепсией, составляют 400 мг, 800 мг или 1200 мг в день.

Ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин являются особенно эффективными вспомогательными лекарственными средствами, используемыми вместе с другими лекарственными средствами. Данные, полученные авторами настоящего изобретения, показали, что ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин являются особенно эффективными при лечении или предупреждении расстройства, выбранного из эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии у пациента, восприимчивого к абсансам и прошедшего курс лечения лекарственным средством, которое может вызывать или обострять абсансы. Так, например, в случае эпилепсии (такой как парциальный эпилептический припадок), пациенту может быть назначено лечение вторым противоэпилептическим лекарственным средством, которое может вызвать или обострить абсансы, например, карбамазепином, окскарбазепином, вигабатрином, тиагабином, фенитоином, фенобарбиталом, габапентином или прегабалином. В результате замены одного из этих лекарственных средств ацетатом эсликарбазепина и эсликарбазепином может быть достигнут противоэпилептический эффект без обострения абсансов.

Ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин могут быть также использованы в комбинации с другим лекарственным средством (в качестве вспомогательной терапии), которое является эффективным против эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибромиалгии. Такие лекарственные средства хорошо известны специалистам в данной области. В случае эпилепсии (такой как парциальный эпилептический припадок), все препараты, такие как клоразепат, клоназепам, этозуксимид, фелбамат, фосфенитоин, лакозамид, ламотригин, леветирацетам, примидон, топирамат, семивальпроат-натрий, вальпроевая кислота и зонизамид были разрешены FDA для лечения эпилепсии, и они не имеют противопоказаний к применению для устранения абсансов. Однако ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин могут быть также введены в качестве монотерапии для лечения данного расстройства.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения описываемого расстройства у пациента, определенного выше, где указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве действующего вещества описанное в данном описании лекарственное средство.

Указанная фармацевтическая композиция обычно содержит по меньшей мере 50% масс. описываемого лекарственного средства. Более конкретно, она содержит меньшей мере 80% масс. описываемого лекарственного средства. Предпочтительные фармацевтические композиции являются стерильными и апирогенными.

Ацетат эсликарбазепина и эсликарбазепин обычно изготавливают для введения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Так, например, пероральные твердые формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, повидон, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натрийкроскармеллозу или гликолят натрийкрахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования или покрытия сахарной оболочкой или пленкой.

Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителей, например, природную камедь, ксантановую камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, глиголи, например, полиэтиленгликоль, смачивающий агент, например, полиоксиэтиленстеарат, противомикробный агент, такой как метилпарабен или пропилпарабен, и, если это необходимо, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.

Растворы для инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду либо, предпочтительно, они могут быть изготовлены в форме стерильных водных изотонических физиологических растворов.

Обычно фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток, гранул (мелкозернистого сыпучего препарата) (то есть для посыпания на еду) или суспензий. Подходящие суспензии описаны в WO-A-2011/031176.

В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению описываемого лекарственного средства или описываемой фармацевтической композиции для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения описываемого расстройства у указанного в данном описании пациента.

В данном варианте осуществления изобретения лекарственный препарат обычно вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое может вызывать или обострять абсансы, например, с карбамазепином, окскарбазепином, вигабатрином, тиагабином, фенитоином, фенобарбиталом, габапентином или прегабалином.

В данном варианте осуществления изобретения указанный лекарственный препарат обычно вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными препаратами (в качестве вспомогательной терапии) для лечения эпилепсии, такой как парциальные эпилептические припадки, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, невропатической боли и расстройств, связанных с невропатической болью, нарушения внимания, тревожных расстройств, сенсорно-двигательных расстройств, вестибулярных расстройств и фибр