Улучшенные высококонцетрированные жидкие препараты антител против tnf-альфа

Улучшенные высококонцетрированные жидкие препараты антител против tnf-альфа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка притязает на приоритет на основании предварительной заявки на выдачу патента США № 61/412728, поданной 11 ноября 2010, и предварительной заявки на выдачу патента США № 61/413960, поданной 15 ноября 2010, полное содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Получение препарата терапевтических белков, таких как антитела, часто является проблемой, с учетом многочисленных необходимых свойств, которые препарат должен иметь для того, чтобы он был экономически и терапевтически эффективным, например, стабильности, пригодности для введения, концентрации. Известно, что во время производства, хранения и доставки терапевтические белки подвергаются физическому и химическому разрушению. Такая нестабильность может снижать эффективность белка и увеличивать риск неблагоприятных эффектов у пациентов, и, следовательно, в значительной степени влиять на вынесение разрешения контролирующими органами (смотри, например, Wang с соавторами, J. Pharm. Sci. 96: 1, 2007). В это связи стабильный препарат белка необходим для успешности терапевтического белка.

Для эффективности многие терапевтические белки требуют введения высоких доз, которые в идеальном случае готовят в виде высококонцентрированных препаратов. Препараты с высокой концентрацией белка являются желательными, поскольку они могут повлиять на способ (например, внутривенное введение по сравнению с подкожным) и частоту введения лекарственного средства субъекту.

Несмотря на пользу препаратов с высокой концентрацией белка, приготовление препаратов терапевтических белков высокой концентрации связано с многочисленными проблемами. Например, увеличение концентрации белка часто отрицательно влияет на агрегацию, растворимость, стабильность белка и вязкость (смотри, например, Shire с соавторами, J. Pharm. Sci. 93: 1390, 2004). Повышенная вязкость, которая является очень распространенной проблемой для растворов белков в высокой концентрации, может иметь отрицательное влияние на развитие событий при введении препарата, например, вызывать синдромы ощущения боли и жжения, и вызывать ограничения при производстве, обработке, заполнении и параметрах устройств для доставки лекарственных средств (смотри, например, Shire с соавторами, J. Pharm. Sci. 93: 1390, 2004). Даже в случае терапевтических белков, обладающих обычными структурными признаками, например, антител, одобренные в настоящее время препараты содержат варьирующие ингредиенты и диапазоны концентраций. Например, антитело против CD20 ритуксан готовят для внутривенного введения в концентрации 10 мг/мл, тогда как антитело против RSV синагис готовят для внутримышечного введения в концентрации 100 мг/мл. Таким образом, препараты с высокой концентрацией белка, особенно препараты антител, которые можно применять в терапевтических целях, остаются проблематичными.

Другой проблемой, связанной с терапевтическими белками, такими как антитела, является доставка лекарственного средства. В то время как устройства для самостоятельного введения позволяют пациентам избегать не являющихся необходимыми походов в медицинские учреждения для получения лечения, самоанализ и боязнь пациентом боли, ассоциированной с самостоятельным введением, часто могут влиять на доставку самостоятельно вводимого лекарственного средства. Кроме того, препараты, имеющие высокие концентрации белка, могут иметь высокую вязкость, что приводит к повышенной боли при доставке, особенно в случае подкожного введения. Таким образом, существует необходимость в высококонцентрированных препаратах, которые, в частности, снижают боль, ассоциированную с доставкой лекарственного средства (например, самостоятельной инъекцией).

Соответственно, существует необходимость в стабильных препаратах белков с высокой концентрацией, которые обеспечивают преимущества при дозировании и введении, особенно в отношении уменьшения боли у пациента и/или в отношении улучшенной биодоступности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии новых препаратов терапевтических антител высокой концентрации (включая человеческие антитела против TNFα или их антигенсвязывающие фрагменты, например, адалимумаб). Препараты согласно изобретению обеспечивают ряд неожиданных свойств, учитывая высокую концентрацию терапевтического антитела. В частности, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические препараты, содержащие человеческие антитела против TNFα, которые неожиданно имеют улучшенную биодоступность или обеспечивают уменьшенную боль при подкожной инъекции.

В частности, настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на неожиданном и удивительном открытии того, что препарат, содержащий высокую концентрацию антител, поверхностно-активное вещество и полиол, обеспечивает значительно уменьшенную боль у пациента во время доставки лекарственного средства, особенно при подкожном введении антитела, например, при самостоятельной инъекции. Препараты согласно изобретению созданы, по меньшей мере отчасти, на неожиданном открытии того, что терапевтический белок (например, антитело против TNF-альфа или его антигенсвязывающая часть) может оставаться растворимым при высокой концентрации белка (например, по меньшей мере приблизительно 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 105, 110 мг/мл или больше) и сохранять вязкость, подходящую для инъекции (например, в случае подкожного введения). Кроме того, препарат согласно настоящему изобретению является удивительным в том, что препарат не содержит буфера или соли, и, тем не менее, имеет высокую концентрацию антитела. Примечательно, что препарат согласно изобретению уменьшает боль, ассоциированную с инъекцией у пациента по меньшей мере приблизительно на 50% (например, по меньшей мере приблизительно на 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или больше) по сравнению с инъекцией во всем остальном идентичного препарата, содержащего по меньшей мере одну соль и/или по меньшей мере один буфер.

Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к жидкому водному препарату, содержащему антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть; поверхностно-активное вещество; и полиол; при этом препарат не содержит буфера или соли и уменьшает боль, ассоциированную с инъекцией, у пациента по меньшей мере приблизительно на 50% (например, по меньшей мере приблизительно на 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или больше) по сравнению с инъекцией во всем остальном идентичного препарата, содержащего по меньшей мере одну соль и/или по меньшей мере один буфер.

В другом аспекте изобретение относится к жидкому водному препарату, содержащему человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть, поверхностно-активное вещество и менее чем 50 мг/мл полиола, при этом инъекция препарата человеку приводит к оценке боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) меньше чем 1,0. В одном варианте изобретение относится к жидкому водному препарату, по существу, состоящему из выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части, поверхностно-активного вещества и менее чем 50 мг/мл полиола, при этом инъекция препарата человеку приводит к оценке боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) менее чем 1,0. В одном варианте шкала ВАШ имеет диапазон от 0 (нет боли) до 10 (мучительная боль).

В следующем аспекте изобретение относится к жидкому водному препарату, содержащему выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть, поверхностно-активное вещество и менее чем 50 мг/мл полиола, при этом препарат не содержит буфера и соли, и при этом инъекция препарата уменьшает боль, ассоциированную с инъекцией, у человека по меньшей мере приблизительно на 50% по сравнению с инъекцией во всем остальном идентичного препарата, который содержит соль и/или буфер. В одном варианте во всем остальном идентичный препарат содержит цитратный и фосфатный буфер и хлорид натрия.

Изобретение, кроме того, относится к жидкому водному препарату, содержащему антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть в концентрации по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл; поверхностно-активное вещество; и полиол, при этом препарат имеет проводимость менее чем приблизительно 2 мС/см. В одном варианте препарат имеет проводимость менее чем 1 мС/см. В другом варианте препарат имеет проводимость менее чем 0,9 мС/см.

В другом варианте изобретение также относится к жидкому водному препарату, содержащему антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть в концентрации по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл; поверхностно-активное вещество; и полиол, при этом антитело или его антигенсвязывающая часть имеет в препарате гидродинамический диаметр менее чем 4 нм. В одном варианте антитело или его антигенсвязывающая часть имеет в препарате гидродинамический диаметр менее чем 3 нм.

Настоящее изобретение также относится к жидкому водному препарату, содержащему выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть; поверхностно-активное вещество; и менее чем 50 мг/мл полиола; при этом препарат обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из проводимости менее чем приблизительно 2 мС/см; гидродинамического диаметра (D_h), который по меньшей мере приблизительно на 50% меньше чем D_h белка в забуференном растворе в данной концентрации; и гидродинамического диаметра (D_h) менее чем приблизительно 4 нм. В одном варианте препарат имеет проводимость менее чем приблизительно 1 мС/см. В другом варианте препарат имеет проводимость менее чем приблизительно 0,9 мС/см. В одном варианте антитело или его антигенсвязывающая часть имеет гидродинамический диаметр в препарате менее чем приблизительно 3 нм. В другом варианте антитело или его антигенсвязывающая часть имеет в препарате гидродинамический диаметр менее чем приблизительно 2 нм.

Изобретение также относится к жидкому водному препарату, по существу, состоящему из антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части; поверхностно-активного вещества; и полиола; при этом концентрация антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части составляет по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл, 75 мг/мл, 100 мг/мл или больше 100 мг/мл.

В конкретном варианте изобретение относится к жидкому водному препарату, по существу, имеющему концентрацию 90-110 мг/мл выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части, имеющей вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 или последовательность SEQ ID NO: 3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и имеющей вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4 или последовательность SEQ ID NO: 4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; полисорбат, например, полисорбат 80; и приблизительно 38-46 мг/мл полиола, например, маннита.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к жидкому водному препарату, содержащему выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть; поверхностно-активное вещество; и менее чем 50 мг/мл полиола; при этом препарат является стабильным вплоть до приблизительно 30 градусов C в течение по меньшей мере приблизительно 6 суток, приблизительно 10 суток, или приблизительно 14 суток, или является стабильным приблизительно при 28 градусах C в течение приблизительно до 24 месяцев.

В другом аспекте изобретение относится к способу введения выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части субъекту так, чтобы боль, вызванная инъекцией, была уменьшена при введении, при этом указанный способ включает в себя подкожное введение субъекту препарата, содержащего антитело или его антигенсвязывающую часть, при котором боль, вызванная инъекцией, уменьшена при введении, при этом препарат содержит больше 50 мг/мл антитела, или его антигенсвязывающей части; поверхностно-активное вещество; и менее чем 50 мг/мл полиола. В одном варианте определяют, что вызванная инъекцией боль имеет оценку меньше 1,0 согласно визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ).

В некоторых вариантах боль, ассоциированную с инъекцией, оценивают, используя визуальную аналоговую шкалу боли (ВАШ). В одном варианте шкала ВАШ имеет диапазон от 0 (нет боли) до 10 (мучительная боль).

В некоторых вариантах боль, ассоциированную с инъекцией, оценивают после инъекции (например, сразу же, не более чем через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 минут, или не более чем 15 минут после инъекции).

В некоторых вариантах препарат уменьшает боль, ассоциированную с инъекцией, у пациента по меньшей мере приблизительно на 60%, 70%, 80% или больше по сравнению с инъекцией во всем остальном идентичного препарата, содержащего по меньшей мере одну соль и/или по меньшей мере один буфер.

Изобретение, кроме того, относится к жидкому водному препарату, содержащему антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть в концентрации по меньшей мере приблизительно 50, 75, 100 мг/мл или больше 100 мг/мл; поверхностно-активное вещество; и полиол; при этом препарат не содержит буфера и соли.

В другом аспекте изобретение относится к жидкому водному препарату, содержащему выделенное человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающую часть; поверхностно-активное вещество; и менее чем 50 мг/мл полиола; при этом препарат является стабильным вплоть до приблизительно 30 градусов C в течение по меньшей мере приблизительно 6 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 7 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 8 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 9 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 10 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 11 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 12 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 13 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 14 суток. В одном варианте препарат является стабильным при комнатной температуре в течение по меньшей мере приблизительно 15 суток.

В одном варианте полиолом, используемым в препарате согласно изобретению, является маннит или сорбит.

В одном варианте препарат согласно изобретению содержит приблизительно 20-60 мг/мл маннита или альтернативно, приблизительно 30-50 мг/мл. В одном варианте препарат содержит приблизительно 38-46 мг/мл маннита.

Настоящее изобретение также основано, по меньшей мере частично, на неожиданном и удивительном открытии того, что препарат, имеющий высокую концентрацию антитела и поверхностно-активное вещество, обеспечивает значительно более высокую биодоступность, чем сходные препараты, содержащие дополнительные эксципиенты, такие как буфер, полиол и/или соль.

Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к жидкому водному препарату, содержащему поверхностно-активное вещество и 30-90 мг выделенного человеческого антитела против TNFα или антигенсвязывающей части, при этом препарат имеет концентрацию антитела 90-110 мг/мл, и при этом препарат обеспечивает повышенную биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части у человека при подкожной инъекции препарата по сравнению с препаратом, содержащим цитратно-фосфатный буфер, хлорид натрия и маннит.

В одном аспекте изобретение относится к жидкому водному препарату, по существу, состоящему из поверхностно-активного вещества и 30-90 мг выделенного человеческого антитела против TNFα или антигенсвязывающей части, при этом концентрация антитела или его антигенсвязывающей части составляет 90-110 мг/мл.

В другом аспекте изобретение относится к жидкому водному препарату, содержащему поверхностно-активное вещество и 30-90 мг выделенного человеческого антитела против TNFα или антигенсвязывающей части, при этом препарат имеет концентрацию антитела 90-110 мг/мл, и при этом препарат обеспечивает повышенную биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части у человека при подкожной инъекции препарата, так что антитело или его антигенсвязывающая часть имеет AUC_0-360 больше чем приблизительно 1300 мкг*час/мл.

В другом аспекте изобретение относится к способу повышения биодоступности выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части у человека, при этом указанный способ включает в себя введение субъекту препарата, содержащего эффективное количество антитела или его антигенсвязывающей части и поверхностно-активное вещество, при котором биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части повышена, при этом препарат не содержит буфера, полиола или соли.

В следующем аспекте изобретение относится к способу повышения биодоступности выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части у субъекта, при этом указанный способ включает в себя введение препарата, содержащего эффективное количество антитела или его антигенсвязывающей части и поверхностно-активное вещество, субъекту так, что биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части у субъекта при этом повышена по меньшей мере приблизительно на 15% по сравнению со вторым препаратом, при этом препарат не содержит буфера, полиола или соли, и при этом второй препарат содержит буфер, полиол и соль. В одном варианте биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части повышена по меньшей мере приблизительно на 30% по сравнению со вторым препаратом. В одном варианте биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части повышена по меньшей мере приблизительно на 40% по сравнению со вторым препаратом.

Изобретение, кроме того, относится к способу повышения биодоступности выделенного человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части у человека, при этом указанный способ включает в себя введение препарата, содержащего поверхностно-активное вещество и эффективное количество антитела или его антигенсвязывающей части, субъекту, в результате такого введения биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части повышается, при этом препарат обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из проводимости, составляющей менее чем, приблизительно 2 мС/см; при этом антитело или его антигенсвязывающая часть имеет гидродинамический диаметр (D_h), который по меньшей мере приблизительно на 50% меньше, чем D_h антитела или его антигенсвязывающей части в забуференном растворе при данной концентрации; и антитело или его антигенсвязывающая часть имеет гидродинамический диаметр (D_h), составляющий меньше чем приблизительно 4 нм. В одном варианте препарат имеет проводимость меньше, чем приблизительно 1 мС/см. В другом варианте препарат имеет проводимость меньше, чем приблизительно 0,9 мС/см. В одном варианте антитело или его антигенсвязывающая часть имеет в препарате гидродинамический диаметр меньше, чем приблизительно 3 нм.

В одном варианте биодоступность определяют в соответствии либо с уровнем AUC, либо с Cmax. В одном варианте биодоступность определяют в соответствии либо с AUC_0-360, либо с AUC_0-1344. В одном варианте биодоступность антитела или его антигенсвязывающей части соответствует AUC_0-360 больше чем приблизительно 1300 мкг*час/мл при подкожной инъекции человеку.

В некоторых вариантах антитело против TNFα представляет собой выделенное антитело человека (например, антитело IgG1 каппа человека), гуманизированное антитело, химерное антитело или мышиное антитело. Например, химерное антитело может представлять собой инфликсимаб или биологически подобный ему препарат, и человеческое антитело может представлять собой голимумаб или адалимумаб или биологически подобный им препарат.

В одном варианте человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть представляет собой IgG1 или IgG4.

В одном варианте человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть диссоциирует из комплекса с TNFα человека с K_d 1×10^-8 М или меньше и имеет константу скорости k_off 1×10^-3 сек^-1 или меньше, при этом оба показателя определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона. В некоторых вариантах человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть диссоциирует из комплекса с TNFα человека с K_d 1×10^-8 М или меньше и константу скорости k_off 1×10^-3 сек^-1 или меньше, при этом оба показателя определяют с использованием резонанса поверхностного плазмона, и нейтрализует цитотоксичность TNFα человека в стандартном анализе in vitro L929 с IC₅₀ 1×10^-7 М или меньше.

В некоторых вариантах человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть имеет следующие характеристики: диссоциирует из комплекса с TNFα человека с константой скорости k_off 1×10^-3 сек^-1 или меньше, которую определяют с использованием резонанс поверхностного плазмона; имеет домен CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 или последовательность SEQ ID NO: 3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8 или от одной до пяти консервативными аминокислотными заменами в положениях 1, 3, 4, 6, 7, 8 и/или 9; и (c) имеет домен CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4 или последовательность SEQ ID NO: 4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11 или от одной до пяти консервативными аминокислотными заменами в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12.

В некоторых вариантах человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 или последовательность SEQ ID NO: 3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8, и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4 или последовательность SEQ ID NO: 4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11.

В некоторых вариантах человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 или последовательность SEQ ID NO: 3, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 1, 4, 5, 7 или 8, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и имеет вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4 или последовательность SEQ ID NO: 4, модифицированную одной аланиновой заменой в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11, домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, и домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

В некоторых вариантах человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть имеет вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

В одном варианте человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть содержит CDR, соответствующий адалимумабу.

В одном варианте человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть представляет собой адалимумаб или голимумаб, или биологически подобный им препарат.

В некоторых вариантах концентрация человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части в препарате составляет по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 75 мг/мл, приблизительно 100 мг/мл или больше 100 мг/мл. В одном варианте концентрация человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части в препарате согласно изобретению составляет 90-110 мг/мл. В одном варианте концентрация человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части в препарате согласно изобретению составляет 95-105 мг/мл. В одном варианте препарат содержит более 75 мг/мл антитела или его антигенсвязывающей части. В одном варианте изобретение относится к стабильному жидкому водному препарату, содержащему высокую концентрацию, например, 75-125 мг/мл человеческого антитела против hTNFα.

В некоторых вариантах поверхностно-активным веществом, используемым в препарате согласно изобретению, является полисорбат. В одном варианте концентрация полисорбата составляет приблизительно 0,1-1,5 мг/мл, приблизительно 0,2-1,4 мг/мл, приблизительно 0,3-1,3 мг/мл, приблизительно 0,4-1,2 мг/мл, приблизительно 0,5-1,1 мг/мл, приблизительно 0,6-1,0 мг/мл, приблизительно 0,6-1,1 мг/мл, приблизительно 0,7-1,1 мг/мл, приблизительно 0,8-1,1 мг/мл или приблизительно 0,9-1,1 мг/мл. В некоторых вариантах полисорбат имеет концентрацию приблизительно 0,1-10 мг/мл, приблизительно 0,5-5 мг/мл, приблизительно 0,1-2 мг/мл или приблизительно 1 мг/мл. В одном варианте поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.

В некоторых вариантах пациентом является человек или млекопитающее, отличное от человека. В некоторых вариантах препаратом является препарат 3 или препарат 4, описанные в примерах.

В некоторых вариантах во всем остальном идентичным препаратом является коммерчески доступный препарат адалимумаб, содержащий адалимумаб, хлорид натрия, дигидрат одноосновного фосфата натрия, дигидрат двухосновного фосфата натрия, цитрат натрия, моногидрат лимонной кислоты, маннит, полисорбат 80 и воду для инъекций.

В одном варианте во всем остальном идентичный препарат содержит буфер и соль. В некоторых вариантах соль представляет собой нейтральную соль или соль основания (например, NaOH), используемую для корректировки pH. В некоторых вариантах буфер содержит фосфатный буфер и/или цитратный буфер. Например, фосфатный буфер может содержать приблизительно 1,35-1,75 мг/мл или приблизительно 1,50-1,56 мг/мл Na₂HPO₄·2H₂O и приблизительно 0,75-0,95 мг/мл или приблизительно 0,83-0,89 мг/мл NaH₂PO₄·2H₂O). Цитратный буфер может содержать приблизительно 1,15-1,45 мг/мл или приблизительно 1,30-1,31 мг/мл лимонной кислоты·H₂O и приблизительно 0,2-0,4 мг/мл или приблизительно 0,30-0,31 мг/мл дигидрата цитрата натрия. По меньшей мере, одна соль может представлять собой нейтральную соль, такую как нейтральная натриевая соль (например, NaCl).

В одном варианте препарат согласно изобретению является фармацевтическим препаратом.

В некоторых вариантах препарат согласно изобретению подходит для подкожной инъекции. В одном варианте препарат согласно изобретению подходит для самостоятельного подкожного введения субъектом.

В некоторых вариантах объем водного препарата составляет не более чем 1,5 мл, 1,0 мл, 0,8 мл, 0,5 мл или 0,4 мл.

В некоторых вариантах препарат содержит дозу приблизительно 30-90 мг антитела или его антигенсвязывающей части. В одном варианте препарат содержит приблизительно 40 мг антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части. В одном варианте препарат содержит приблизительно 50 мг антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части. В одном варианте препарат содержит приблизительно 60 мг антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части. В одном варианте препарат содержит приблизительно 70 мг антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части. В одном варианте препарат содержит приблизительно 80 мг антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части. В одном варианте препарат содержит приблизительно 90 мг антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части. В одном варианте препарат содержит 60-85 мг. В другом варианте препарат содержит 70-90 мг. В еще одном варианте препарат содержит 30-110 мг. В одном варианте препарат содержит 70-110 мг.

Другой аспект изобретения относится к предварительно заполняемому шприцу или автоинжекторному устройству, содержащему любой из препаратов согласно изобретению, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах водный препарат, который хранится в предварительно заполняемом шприце или автоинжекторном устройстве, содержит приблизительно 40 мг адалимумаба или биологически подобного ему препарата. В некоторых вариантах водный препарат, который хранится в предварительно заполняемом шприце или автоинжекторном устройстве, содержит приблизительно 80 мг адалимумаба или биологически подобного ему препарата.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения расстройства, ассоциированного с вредной активностью TNFα у пациента, включающему в себя введение пациенту любого из препаратов, описанных в настоящей заявке.

В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего ревматоидный артрит. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего болезнь Крона. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего псориатический артрит. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего псориаз. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего ювенильный идиопатический артрит (JIA). В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего анкилозирующий спондилит. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего язвенный колит. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего гнойный гидраденит. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего диабетическую ретинопатию. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего гигантоклеточный артериит. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего болезнь Бехчета. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего саркоидоз, например, саркоидоз кожи. В одном варианте препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего аксиальную спондилоартропатию. В одном варианте, препарат или способ согласно изобретению применяют для лечения субъекта, имеющего увеит.

В одном варианте препарат вводят субъекту с периодичностью, выбранной из группы, состоящей из еженедельного введения, введения раз в две недели, каждые три недели и ежемесячно. В одном варианте препарат согласно изобретению содержит 30-90 мг человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части, его и вводят по схеме дозирования раз в две недели. В другом варианте препарат согласно изобретению содержит 30-90 мг человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части, и его вводят согласно ежемесячной схеме дозирования. В одном варианте препарат согласно изобретению содержит 60-85 мг человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части, и его вводят по схеме дозирования раз в две недели. В другом варианте препарат согласно изобретению содержит 60-85 мг человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части, и его согласно ежемесячной схеме дозирования.

В некоторых вариантах введение препарата согласно изобретению субъекту осуществляют посредством самостоятельного введения.

Предполагается, что любой вариант, описанный в настоящей заявке, можно сочетать с одним или несколькими другими вариантами осуществления изобретения, включая варианты, описанные только в отношении одного аспекта изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой панель графиков, которые показывают, что введение высококонцентрированных препаратов 1 (F1) и 2 (F2) приводит к значимому уменьшению оценки боли во всех временных точках после инъекции (немедленно, 15 минут и 30 минут), по сравнению с другими группами лечения (F4 и современный коммерческий препарат).

На фигуре 2 на линейной шкале показаны средние и стандартные отклонения концентраций адалимумаба в сыворотке на протяжении периода времени 56 суток после однократной подкожной дозы 40 мг адалимумаба.

Фигуры 3A и 3B представляют собой графики, которые показывают стабильность различных препаратов адалимумаба, оцениваемой по суммарному количеству агрегатов в препаратах (3A) или суммарному количеству агрегатов (3B) в определенном диапазоне полисорбата или диапазоне полиола.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения

Чтобы настоящее изобретение можно было легко понять, сначала определены некоторые термины. Кроме того, следует отметить, что во всех случаях, когда указано значение или диапазон значений параметра, имеют в виду, что значения и диапазоны, промежуточные относительно указанных значений также считаются частью настоящего изобретения.

Термин «боль, ассоциированная с инъекцией (у пациента)» в используемом в настоящем описании смысле относится к боли, ассоциированной с инъекцией лекарственного средства в ткань пациента или субъекта. В одном варианте боль является независимой от боли, вызываемой устройством для инъекции (если таковая имеет место), такого как устройство с иглой для инъекций. В одном варианте боль, ассоциированная с инъекцией, может быть вызвана лекарственным препаратом, инъецируемым в ткань пациента.

Боль, ассоциированную с инъекцией, можно оценить, используя ряд известных в данной области средств, таких как визуальная аналоговая шкала боли (ВАШ). Измерение боли в одном варианте поддается количественной оценке, так что уменьшение/увеличение в процентах по шкале боли можно непосредственно сравнить, используя статистические способы. Например, когда используют визуальную аналоговую шкалу боли, числовое значение боли (например, среднее ± SD) можно оценить для каждой группы лечения, так что можно рассчитать увеличение или уменьшение в процентах.

В общем, визуальная аналоговая шкала (ВАШ) является инструментом измерения, который измеряет характеристику или положение, которое, как полагают, находится в определенном диапазоне непрерывного множества значений (смотри, например, Singer and Thods (1998) Academic Emergency Medicine 5: 1007). Например, количество боли, которое пациент чувствует, находится в диапазоне непрерывного множества от отсутствия боли (оценка, например, 0) до экстремального количества боли (оценка, например, 10). С точки зрения пациента такой спектр кажется непрерывным - их боль не делает дискретных прыжков, так как ранжирование может предлагать отсутствие боли, слабую, умеренную и тяжелую боль. В процессе оценки ВАШ обычно представляет собой горизонтальную линию длиной 100 мм, фиксированную словесными дескрипторами на каждом конце, такими как «нет боли» на одном конце и «экстремальная боль» (или некоторые его вариации) на другом конце. Пациенты делает пометку на линии в точке (например, оценка 0-10), которую, как они чувствуют, соответствует их ощущению имеющегося на данный момент состояния. Оценку ВАШ можно определить, измеряя расстояние в миллиметрах с левой стороны линии до точки, которую пациент отмечает.

Существуют различные способы представления ВАШ, включая вертикальные линии и линии с дополнительными дескрипторами. Смотри публикацию Wewers и Lowe («A critical review of visual analogue scales in the measurement of clinical phenomena». Research in Nursing and Health 13: 227-236, 1990, включенную в настоящее описание в виде ссылки), в которой приведено основанное на информации обсуждение преимуществ и недостатков разных стилей ВАШ.

Термин «жидкий препарат» относится к препарату в жидком состоянии, и не предназначен для обозначения ресуспендированных лио