Офтальмическая композиция

Офтальмическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям и, в частности, к местнодействующей офтальмической композиции, содержащей полиафроновую дисперсию. Настоящее изобретение также относится к способам получения офтальмических композиций, к офтальмическим композициям для применения в лечении глаз человека и/или животного путем местного нанесения. Настоящее изобретение также относится к устройству для дозирования офтальмической композиции по каплям.

Офтальмические композиции для применения в лечении глаз известны из уровня техники. Такие композиции могут, например, содержать фармацевтически активные агенты и применяться для лечения конкретных заболеваний глаз. Альтернативно или дополнительно эти композиции могут использоваться в качестве растворов, заменяющих слезы.

Когда офтальмические композиции включают фармацевтически активные агенты и/или вспомогательные вещества, то при местном нанесении этих композиций на глаза иногда наблюдаются нежелательные побочные эффекты. Такие нежелательные побочные эффекты могут быть связаны с дозировкой и/или продолжительностью лечения и/или силой действия активного агента. Кроме того, эффективность лечения может быть снижена, если достаточное (например, терапевтически активное) количество активного агента не сможет проникнуть в глаз при лечении. Например, если композиция является недостаточно вязкой при нанесении на глаз, то она может стекать с глаза, до того как терапевтически эффективное количество активного агента проникло в поверхность глаза. Альтернативно и/или дополнительно эффективность лечения может быть снижена, если концентрация фармацевтически активного агента в композиции является настолько низкой, что для введения терапевтически эффективного количества агента пациенту необходимо проводить лечение повторными дозами. В таких случаях эффективность лечения будет зависеть от соблюдения конечными потребителями специальной схемы лечения. Это может быть нежелательно, так как соблюдения конечными потребителями такой схемы может быть менее чем удовлетворительным.

Одной целью настоящего изобретения является преодоление или решение проблем офтальмических композиций предшествующего уровня техники или, по меньшей мере, создание им коммерчески применимой альтернативы. Альтернативной и/или дополнительной целью является создание офтальмической композиции, которая является более дешевой в производстве и/или более эффективной, чем известные офтальмические композиции.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к офтальмической композиции, содержащей полиафроновую дисперсию. Предпочтительно, офтальмическая композиция предназначена для местного нанесения на глаз человека и/или животного. Предпочтительно, она представляет собой местнодействующую офтальмическую композицию.

Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах различные аспекты настоящего изобретения определены более подробно. Каждый определенный таким образом аспект может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если явно не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или преимущественные.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к офтальмической композиции по любому из предшествующих пунктов для применения в лечении глаз человека и/или животного путем местного нанесения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения описанной здесь офтальмической композиции, включающему следующие стадии:

(i) получение гидрофильного растворителя;

(ii) получение гидрофобного растворителя;

(iii) смешивание гидрофильного растворителя с гидрофобным растворителем в соответствующих условиях для образования композиции, содержащей полиафроновую дисперсию;

где гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель содержит поверхностно-активное вещество;

и где гидрофильный растворитель и/или гидрофобный растворитель в некоторых случаях содержит фармацевтически активный агент.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к устройству для дозирования композиции по каплям, данное устройство имеет контейнер, содержащий описанную композицию.

Одной целью настоящего изобретения является создание офтальмической композиции, схема лечения, с использованием которой лучше соблюдается пациентом, и которая после нанесения имеет уменьшенные нежелательные побочные эффекты по сравнению с известными композициями. Также желательным является создание офтальмической композиции, содержащей фармацевтически активный агент, где при лечении пациента этой офтальмической композицией проникновение фармацевтически активного агента из офтальмической композиции больше, чем проникновение фармацевтически активных агентов из известных офтальмических композиций.

Некоторые преимущества применения полиафроновой дисперсии в описанных офтальмических композициях по сравнению с известными офтальмическими композициями, в частности по сравнению с композициями, содержащими эмульсии, могут быть кратко сформулированы следующим образом:

- более низкие уровни поверхностно-активных веществ,

- повышенная безопасность,

- более высокие уровни масел,

- более удобное и более контролируемое производство,

- более стабильная форма - легко охарактеризовать в требуемом стандарте,

- контролируемый и единообразный размер капли,

- широкий выбор масел,

- разнообразные фармацевтически активные агенты, каждый в своем масле,

- повышенная стабильность чувствительных к внешним воздействиям фармацевтически активных агентов,

- контролируемая реология, независимая от состава дисперсии,

- более низкие уровни консервантов,

- стабильный размер капли после существенного разбавления.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что одним из преимуществ применения полиафроновых дисперсий в офтальмических композициях является возможность постоянно контролировать размер капли (и, например, размер дисперсных фаз), реологию, уровни поверхностно-активных веществ и компонентов, составляющих композиции. Это делает возможным получение композиции с улучшенной или приемлемой переносимостью конечным потребителем. Рецептуры композиций могут быть специально составлены таким образом, чтобы они не содержали раздражающих компонентов, таких как высокие уровни поверхностно-активных веществ, имели низкое содержание консервантов и/или включали в себя благотворно действующие компоненты. Они также обеспечивают возможность создания композиций, имеющих высокие концентрации фармацевтически активных агентов и/или добавок. Это возможно, благодаря тому, что фармацевтически активные агенты и/или добавки могут находиться или в гидрофобной фазе и/или в гидрофильной фазе, дисперсной фазе и/или непрерывной фазе полиафроновой дисперсии или в них обеих в зависимости, например, от их растворимости. Это в частности целесообразно в тех случаях, когда количество фармацевтически активного агента в композиции может быть увеличено так, что с каждым нанесением композиции на глаз вводится повышенный уровень фармацевтически активного агента. Это означает, что возможно уменьшить частоту нанесения композиции, что может способствовать соблюдению пациентом схемы лечения и/или повысить эффективность лечения заболевания глаз.

Описанные офтальмические композиции также обладают преимуществом потенциального обеспечения более высоких уровней фармацевтически активного агента в композициях по сравнению с известными офтальмическими композициями. Это может оказаться возможным, например, если активное вещество растворимо (или, по меньшей мере, частично растворимо) в дисперсной (предпочтительно масляной) фазе полиафроновой дисперсии. Полиафроновая дисперсия может иметь высокие уровни содержания масла и при этом оставаться стабильной по сравнению с другими композициями, например, даже содержащими эмульсии.

Описанные офтальмические композиции также обеспечивают эффективную и предпочтительно улучшенную доставку фармацевтически активных агентов и/или добавок к глазу. Это может быть достигнуто, благодаря улучшенному проникновению.

Предпочтительно, офтальмические композиции являются стабильными и/или обладают улучшенной стабильностью по сравнению с известными продуктами. Предпочтительно, композиции являются стабильными в течение продолжительного периода времени, например в течение 3 месяцев, 6 месяцев или 9 месяцев или от 12 до 24 месяцев. Предпочтительно, композиции являются стабильными, например, когда они хранятся в герметичных условиях в окончательной упаковке в течение, по меньшей мере, 3 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере, 6 месяцев при температуре от 3 до 5°C или от 20 до 25°C. Когда в композициях присутствует фармацевтически активный агент, предпочтительно, чтобы количество каждого активного агента не уменьшалось более чем на 5% по массе от изначального содержания на дату начала хранения при измерении после 3 месяцев хранения. Известные продукты разложения этих активных веществ, если любые из них присутствуют, суммарно составляют не более 5% от исходного содержания активного веществ на основе измерений площади под кривой, например, при помощи ВЭЖХ-анализа или другого подходящего аналитического метода, известного из уровня техники.

Предпочтительно, описанная здесь офтальмическая композиция обладает, по меньшей мере, одним или несколькими следующими преимуществами по сравнению с известными офтальмическими композициями, которые могут, например, способствовать улучшению соблюдения пациентом схемы лечения:

a) удобство (например, уменьшенная частота приема путем составления комбинаций фармацевтически активного агента(ов));

b) эффективность (например, улучшенное проникновение, которое повышает эффект при неизменной концентрации или сохраняет эффект при более низкой концентрации); и

c) безопасность (лучшая переносимость, например, за счет уменьшения содержания раздражающих вспомогательных веществ и/или фармацевтически активного агента(ов) в рецептуре).

Кроме того, в описанных здесь офтальмических композициях описанные эффекты достигаются при низких уровнях поверхностно-активных веществ. Это является предпочтительным, так как поверхностно-активные вещества могут являться раздражителями.

В следующем описании значения используемых терминов являются следующими: гидрофильная фаза или растворитель означает жидкую фазу, содержащую воду, содержащую воду вместе с другими смешивающимися с водой жидкостями, или содержащую неводную жидкость, которая смешивается с водой. Гидрофобная фаза или растворитель означает фазу, содержащую фармацевтически приемлемые жидкости, такие как масла, которые не смешиваются или практически не смешиваются с гидрофильной фазой. Термин «несмешивающиеся жидкости» означает, что при смешивании вместе они разделяются с образованием двух явно отдельных жидких фаз, имеющих хорошо выраженную границу раздела. Термин «практически несмешивающиеся» означает, что две жидкости при смешивании как указано выше имеют хорошо выраженную границу раздела между двумя фазами, где каждая фаза может, тем не менее, содержать небольшие количества растворенных молекул другой фазы.

Полиафроновая дисперсия включает в себя непрерывную фазу, дисперсную фазу и поверхностно-активное вещество. Следует понимать, что, как правило, полиафроновая дисперсия включает в себя одну непрерывную фазу и несколько дисперсных фаз. Полиафроновая дисперсия может включать в себя гидрофобную дисперсную фазу и гидрофильную непрерывную фазу. В другом варианте полиафроновая дисперсия может включать в себя гидрофильную дисперсную фазу и гидрофобную непрерывную фазу.

Используемый здесь термин «полиафроновая дисперсия» означает определенный тип дисперсии гидрофильной жидкости в гидрофобной жидкости или гидрофобной жидкости в гидрофильной жидкости, которая включает в себя (а) смешивающуюся фазу гидрофильной жидкости, (b) вторую гидрофобную фазу, несмешивающуюся или практически несмешивающуюся с первой фазой, и (с) одно или несколько поверхностно-активных веществ, где диспергированная или дисперсная фаза имеет форму мелких капель (например, с микронным или субмикронным диаметром, но, как правило с диаметром, по меньшей мере, 1 микрон), и вся система обладает следующими характеристиками, отличающими полиафроновые дисперсии от стандартных или обычных эмульсий и других типов дисперсий.

1. Данные дисперсии способны существовать в устойчивой форме, в которой объемная доля дисперсной фазы (Φ_ip) превышает 0,7 и может достигать 0,97. (Φ_ip означает объемное отношение дисперсной фазы к непрерывной фазе, выраженное в виде доли.)

2. Полиафроновые дисперсии, в которых Φ_ip превышает 0,7, при рассмотрении под микроскопом представляют собой совокупность отдельных капель, расположенных в непосредственной близости друг от друга в виде многогранников, напоминая по своему виду газовую пену. В такой форме данная дисперсия обладает гелеподобными свойствами и называется гелевая полиафроновая дисперсия (ГПД).

3. Стабильные полиафроновые дисперсии могут быть получены при концентрации поверхностно-активного вещества менее 3%, как правило, менее 2% по массе от массы всей композиции.

4. Гелевые полиафроновые дисперсии (описанные выше в пункте 2) могут быть разбавлены до любой степени путем добавления дополнительного количества непрерывной фазы без добавления дополнительного количества поверхностно-активного вещества, когда гелеподобные свойства исчезают. При уменьшении значения Φ_ip ниже 0,7 отдельные капли дисперсной фазы отделяются друг от друга, принимая форму сферических капель, которые остаются стабильными и интактными, но которые, тем не менее, могут объединяться в слабые комплексы и флотировать вверх или погружаться вниз на дно разбавленной дисперсии (в зависимости от относительных плотностей двух фаз). В этом разбавленном виде каждая капля определяется как афрон коллоидной жидкости (АКЖ). Простое встряхивание разбавленной дисперсии сразу же вызывает повторное образование гомогенной устойчивой дисперсии афронов коллоидной жидкости.

Каждая из вышеуказанных характеристик, как в отдельности, так и в комбинации позволяет четко отделить полиафроновые дисперсии настоящего изобретения от стандартных эмульсий и других типов дисперсий, которые не обладают всеми вышеописанными характеристиками. Полиафроновые дисперсии описаны в приведенных ниже литературных источниках Sebba: «Biliquid Foams», J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 и «The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film», Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks «Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams», PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley «The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films», PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 и Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Афроны также раскрыты в патенте США US-A-4486333 и публикации международной заявки WO 97/32559.

Полиафроновые дисперсии иногда определяются как «вспененные бинарные жидкости», «эмульсии с высоким содержанием дисперсной фазы (HIPE)», «эмульсии с высоким отношением дисперсной фазы (HIPRE)» и «гелевые эмульсии». В патенте США No.5573757 композиция, содержащая полиафроновую дисперсию, описана как «вязкоупругий гель». Все описания, которые относятся к дисперсиям, обладающим вышеуказанными характеристиками, относятся к полиафроновым дисперсиям в значении, использованном в настоящем изобретении.

Термин «местнодействующая композиция» и термин «препарат для наружного применения» используются в настоящем изобретении взаимозаменяемо. Когда местнодействующая композиция содержит активный ингредиент(ы), он относится к композиции, составленной таким образом, что активный ингредиент(ы) этой композиции может быть нанесен путем непосредственного введения на поверхность глаза, с которой происходит высвобождение количества активного ингредиента(ов). Примеры препаратов для наружного применения включают без ограничений лосьоны, спреи, гидрогели, аэрозоли, пены, мази, кремы, гели, пасты и тому подобное. Термин «местнодействующая», когда он используется здесь описания доставки, введения или нанесения композиции настоящего изобретения, предназначен для указания на то, что композиция доставляется, вводиться или наносится непосредственно на предназначенный для этого участок (т.е. на глаз) для оказания воздействия, ограниченного этим участком. Предпочтительно, местное введение осуществляется без сколько-нибудь существенного поступления компонентов композиции в кровоток субъекта (чтобы избежать системного воздействия). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения местное введение осуществляется без сколько-нибудь существенного поступления компонентов композиции в ткани глаза субъекта, такие как водянистая влага и ткани роговицы и конъюнктивы.

Предпочтительно, композиция наносится непосредственно на роговицу и/или вводится по каплям в переднюю часть глаза. Композиция может вводиться для оказания благоприятного терапевтического эффекта на другие части глаза, например, бокаловидные клетки, слезные железы, сальные железы и/или носослезные протоки.

Используемый термин «неинвазивный» относится к способу или пути введения, при котором не происходит прорыв или прокол (например, механическим способом) биологической мембраны, к которой доставляется композиция, в некоторых случаях содержащая фармацевтически активный агент. Предпочтительно, описанная здесь офтальмическая композиция вводится при помощи неинвазивных способов или процедур.

Термин «офтальмическая», используемый в настоящем изобретении по отношению к композиции, относится к композиции предназначенной для введения в глаз, которая предпочтительно оказывает фармацевтическое действие, предпочтительно на глаз.

Термины «терапевтический агент», «лекарственный препарат» и «фармацевтически активный агент» используются в настоящем изобретении взаимозаменяемо. Они относятся к веществу, молекуле, химическому соединению, агенту, фактору или композиции, эффективным при лечении заболевания или состояния.

Описанные здесь офтальмические композиции могут быть приготовлены с использованием любых фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, пригодных для местного нанесения на поверхность глаза.

В одном варианте осуществления изобретения описанная офтальмическая композиция не предназначена ни для применения в слезозаменяющей терапии, ни для применения в качестве заменителя слез, для применения в качестве раствора, заменяющего слезы. В одном варианте осуществления изобретения описанная здесь офтальмическая композиция предназначена для применения в лечении заболеваний глаз при условии, что она не предназначена для применения в лечении синдрома сухого глаза. Предпочтительно, описанная здесь офтальмическая композиция содержит фармацевтически активный агент и предназначена для применения в лечении заболеваний глаз человека и/или животных, которые поддаются лечению путем местного нанесения указанного фармацевтически активного агента.

Как описано выше, полиафроновая дисперсия содержит непрерывную фазу, по меньшей мере, одну дисперсную фазу и поверхностно-активное вещество. Полиафроновая дисперсия может содержать гидрофобную дисперсную фазу (как правило, несколько гидрофобных дисперсных фаз) и гидрофильную непрерывную фазу. В другом варианте полиафроновая дисперсия может содержать гидрофильную дисперсную фазу (как правило, несколько гидрофильных дисперсных фаз) и гидрофобную непрерывную фазу.

Предпочтительно, дисперсная фаза содержит гидрофобный растворитель, и непрерывная фаза содержит гидрофильный растворитель. Предпочтительно, дисперсная фаза является гидрофобной дисперсной фазой, содержащей один или несколько гидрофобных растворителей и практически не содержащей гидрофильных растворителей. Предпочтительно, непрерывная фаза является гидрофильной непрерывной фазой, содержащей один или несколько гидрофильных растворителей и практически не содержащей гидрофобных растворителей. Как правило, в композиции присутствует несколько дисперсных фаз.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения непрерывная фаза содержит гидрофобный растворитель, а дисперсная фаза содержит гидрофильный растворитель. Предпочтительно, непрерывная фаза является гидрофобной непрерывная фазой, содержащей один или несколько гидрофобных растворителей и практически не содержащей гидрофильных растворителей. Предпочтительно, дисперсная фаза является гидрофильной дисперсной фазой, содержащей один или несколько гидрофильных растворителей и практически не содержащей гидрофобных растворителей. Как правило, в композиции присутствует несколько дисперсных фаз.

Дисперсная фаза предпочтительно является существенно гидрофобной дисперсной фазой, общеизвестной как масляная дисперсная фаза. Предпочтительно, гидрофобная фаза, которая предпочтительно является дисперсной фазой, содержит фармацевтически приемлемую масляную фазу.

Примеры масел, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя миндальное масло, масло бабассу, масло семян черной смородины, масло бурачника, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, масло печени трески, кукурузное масло, хлопковое масло, масло энотеры, рыбий жир, масло из виноградных косточек, горчичное масло, овсяное масло, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло печени акулы, сквалан, соевое масло, подсолнечное масло, масло грецкого ореха, масло зародышей пшеницы, гидрированное касторовое масло, гидрированное кокосовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное соевое масло, частично гидрированное соевое масло, гидрированное растительное масло, изопропилмиристат, изопропилизостеарат, изопропилпальмитат, модифицированные триглицериды, глицериды каприловой/каприновой кислоты, триглицериды каприловой/каприновой кислоты, фракционированные триглицериды, глицерилтрикапрат, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, глицерилтрилаурат, глицерилтрилинолеат, глицерилтрилиноленат, глицерилтриолеат, глицерилтриундеканоат, глицериды линолевой кислоты, насыщенные полигликозилированные глицериды, синтетические среднецепочечные триглицериды, содержащие, главным образом, цепи С₈-С₁₂ жирных кислот, среднецепочечные триглицериды, длинноцепочечные триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды, силиконы, фосфолипиды и их смеси.

Используемые здесь длинноцепочечные триглицериды включают в себя гликолевые сложные триэфиры, в которых кислотные группы представляют собой насыщенные, мононенасыщенные или полиненасыщенные жирные кислоты с цепью, содержащей от 14 до 20 атомов углерода. Типичные жирнокислотные группы представляют собой олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и линолевую кислоту.

Соответственно, гидрофобная фаза содержит один или несколько моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов или их смеси. Предпочтительно, один или несколько моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов являются гликолевыми сложными эфирами жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрофобная фаза выбрана из группы, состоящей из касторового масла, длинноцепочечных триглицеридов, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, силиконов, фосфолипидов, моно- и диглицеридов и смесей двух или более из них.

Предпочтительно, композиция содержит одну или несколько жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода. Более предпочтительно, композиция содержит омега-3 жирные кислоты. Омега-3 жирные кислоты представляют собой длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (с длиной цепи 18-22 атома углерода) с первой из двойных связей («ненасыщенность»), начиная с третьего с метильного конца молекулы атома углерода. Они называются «полиненасыщенными», так как их молекулы имеют две или более двойных связей «ненасыщенностей» в своей углеводной цепи. Они называются «длинноцепочечными» жирными кислотами, так как их углеродный скелет имеет, по меньшей мере, 18 атомов углерода. Кроме стеаридоновой кислоты («СДК») семейство омега-3 жирных кислот включает в себя альфа-линоленовую кислоту («АЛК»), эйкозатетраеновую кислоту («ЭТК»), эйкозапентаеновую кислоту («ЭПК»), докозапентаеновую кислоту («ДПК») и докозагексаеновую кислоту («ДГК»).

Предпочтительно, офтальмическая композиция не содержит фторуглеродное и/или силиконовое масло.

Дисперсная фаза может, например, оказывать смягчающее, окклюзионное, увлажняющее, кондиционирующее или другое косметическое или фармацевтическое благоприятное действие на глаз. Она может также повышать вязкость композиции и может придавать растворимость активному веществу или активным веществам. Она может содержать материалы, обеспечивающие согревающий или охлаждающий эффект при нанесении на глаз (например, капсаицин или ментол).

Композиция может содержать, по меньшей мере, 5% по массе дисперсной фазы, более предпочтительно, по меньшей мере, 2% по массе дисперсной фазы от массы всей композиции.

Композиция может содержать менее 15% по массе дисперсной фазы, более предпочтительно, менее 5%, менее 4%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5%, по массе дисперсной фазы от массы всей композиции. В отличие от местнодействующих композиций для применения на коже, в которых предпочтительно иметь высокие уровни содержания дисперсной фазы (предпочтительно масляной фазы), в описанных офтальмических композициях, в некоторых вариантах осуществления изобретения, предпочтительным является содержание гораздо более низких уровней. Так как глаз является очень чувствительным, когда активный агент присутствует в композиции, то низкие уровни активных агентов, как правило, являются достаточными для лечения состояний глаза. Одним преимуществом использования полиафроновых дисперсий является то, что в отличие от эмульсий низкий процент (такой как указан выше) дисперсных фаз может присутствовать в композиции, и при этом она может оставаться стабильной. Полиафроновые дисперсии способны выдерживать высокие уровни разбавления. Предпочтительно, дисперсная фаза включает в себя фармацевтически приемлемое масло.

Гидрофильная фаза (которая может представлять собой непрерывную фазу) может содержать или в основном состоять из фармацевтически приемлемой жидкости, которая смешивается или в значительной степени смешивается с водой, предпочтительно это химическое соединение формулы R₁-OH, где R₁ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, и/или химическое соединение формулы HO-R₂-H, где R₂ представляет собой -(C₂H₄)_n или -(C₃H₆)_n, где n равно от 1 до 100, предпочтительно от 1 до 25. R₁ и R₂ могут быть линейными или разветвленными. Предпочтительно, R₁ представляет собой C₁-C₄ алкил. n предпочтительно равно от 1 до 25. Предпочтительно, гидрофильная фаза содержит пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, этанол, изопропиловый спирт или их смесь. Когда гидрофильная фаза содержит полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль предпочтительно представляет собой полиэтиленгликоль, который является жидким при комнатной температуре (20°C). Полиэтиленгликоль может, например, содержать от 1 до 12 мономеров этиленоксида или пропиленоксида и/или иметь молекулярную массу до 600.

Следует понимать, что могут использоваться другие подходящие гидрофильные растворители.

Композиция может содержать, по меньшей мере, 95% по массе непрерывной фазы, более предпочтительно, по меньшей мере, 98% по массе непрерывной фазы от массы всей композиции.

Предпочтительно, офтальмическая композиция содержит воду. Предпочтительно, гидрофильная фаза представляет собой или содержит воду. Композиции настоящего изобретения могут быть неводными, практически неводными или водными.

Используемый здесь термин «неводная» означает композицию, которая совершенно не содержит воды и не содержит намеренно добавляемой воды. Предпочтительно, «неводная» композиция в используемом здесь значении содержит менее 0,5% по массе воды от массы всей композиции, более предпочтительно менее 0,2% по массе воды, наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе воды от массы всей композиции.

Используемый здесь термин «практически неводная» означает композицию, содержащую менее 5% по массе, более предпочтительно менее 4,5% по массе воды от массы всей композиции.

Используемый здесь термин «водная» означает композицию, содержащую, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10% или, по меньшей мере, 15% по массе воды от массы всей композиции.

В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит, по меньшей мере, 85% по массе воды, по меньшей мере, 90% по массе воды, по меньшей мере, 95% по массе воды или, по меньшей мере, 98% по массе воды от массы всей композиции. Может быть предпочтительным, чтобы композиция содержала высокие уровни воды, если композиция наносится на глаз без дополнительного разбавления. Кроме того, высокие уровни содержания воды снижают потенциальный риск раздражения глаза, вызываемого другими компонентами, присутствующими в композиции.

В композиции могут присутствовать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Значение pH композиции и предпочтительно значение pH гидрофильной фазы (которая предпочтительно является непрерывной фазой) предпочтительно составляет от 3,5 до 9 или от 5 до 8, однако более предпочтительное значение pH составляет от 6 до 7,5. Следует понимать, что любая подходящая кислота или основание могут использоваться для доведения pH до необходимого значения или диапазона значений pH. Предпочтительно, значение pH гидрофильной фазы при необходимости доводится после добавления гидрофобной фазы (фаз). Значение pH композиции может быть доведено после добавления полиафроновой дисперсии. Как правило, значение pH композиции необходимо повышать путем добавления основания, в качестве которого может использоваться гидроксид натрия. Преимущественно и предпочтительно значение pH композиции может быть стабилизировано путем включения в водную фазу подходящего буфера. Подходящие буферные системы, имеющие значение pH в указанном диапазоне, хорошо известны специалистам в данной области техники и включают в себя, например, натрий-цитратный буфер.

Поверхностно-активное вещество(а), используемое в настоящем изобретении, может быть введено в одну или обе фазы полиафроновой дисперсии. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, цвиттерионных поверхностно-активных веществ и смесей двух или более из них.

В одном варианте осуществления изобретения полиафроновая дисперсия предпочтительно содержит, по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество присутствует в гидрофильной и/или гидрофобной фазе настоящего изобретения. Полиафроновая дисперсия может содержать дополнительные неионные и/или ионные поверхностно-активные вещества.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя простой алкиловый эфир полигликоля, сложный алкиловый эфир полигликоля, этоксилированный спирт, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный эфир полиэтилена и жирной кислоты, ионное или неионнное поверхностно-активное вещество, аддукт гидрированного касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 60 этоксильных групп, аддукт касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 45 этоксильных групп, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (например, Спан 20 или Спан 80), блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, Плюроник L121 или Плюроник F68) или их смесь.

Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают в себя полоксамеры, тилоксапол, полисорбаты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры сорбитана и смеси двух или более из них.

Подходящие катионные поверхностно-активные вещества включают в себя гексадецилтриметиламмоний бромид, ЦТАБ и смеси двух или более из них.

Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают в себя лаурилэфирсульфат натрия ЛЭСН, лаурилсульфат натрия и смеси двух или более из них.

Подходящие цвиттерионые поверхностно-активные вещества включают в себя такие вещества, как фосфолипиды, например лецитин, дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ) и смеси двух или более из них.

Предпочтительно, композиция настоящего изобретения не содержит фторированное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, композиция не содержит поверхностно-активное вещество, которое содержит атом фтора. Еще более предпочтительно, описанная здесь композиция не содержит фторированное поверхностно-активное вещество, полученное в соответствии с общей формулой: R_F-R_pol, где R_F представляет собой линейную или разветвленную перфторалкильную группу, имеющую более 5 атомов углерода, и R_pol представляет собой полярный углеводородный остаток, который содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбранную из серии: CO-NH(R), CO-NH(R)₂, COO-COOR, SO₃-, SO₂-N(R)₂, CH2-O-, R, PO₂H, PO₃H₂, где R представляет собой алкил.

Предпочтительно, поверхностно-активные вещества представляют собой неионные, негалогенированные поверхностно-активные вещества. Было обнаружено, что полиафроновые дисперсии, содержащие неионные галогенированные поверхностно-активные вещества (и в частности те, которые упоминались выше) могут распадаться при напряжении сдвига (что приводит к необратимому разложению полиафрона), вызываемом миганием века, когда композиция находится на глазу. В частности, это может быть в случае, когда полиафроновые дисперсии были образованы через промежуточную газовую пену. В отличие от этого авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что неионные, негалогенированные поверхностно-активные вещества и/или полиафроны, полученные с помощью описанных ниже способов, которые не требуют образования промежуточной газовой пены, как правило, не распадаются при напряжении сдвига, вызываемом миганием века, когда композиция находится на глазу. Это показано на Фигуре 1. В некоторых случаях является предпочтительным, чтобы композиция и поверхностно-активное вещество оставались интактными в условиях напряжения сдвига, существующих в глазу. Это особенно предпочтительно, когда композиция содержит фармацевтически активный агент. Когда композиция содержит фармацевтически активный агент, одним преимуществом настоящего изобретения является то, что этот активный агент может высвобождаться из офтальмической композиции контролируемым образом, например, путем диффузии из полиафроновой дисперсии (и, как правило, путем диффузии из гидрофобной, предпочтительно масляной фазы). Если полиафроновая дисперсия распадается в условиях сдвига, существующих в глазу, то фармацевтически активный агент не доставляется контролируемым образом с течением времени. Вместо этого, активное вещество быстро высвобождается в глаз, когда полиафроновая дисперсия необратимо распадается. В отличие от этого, предпочтительным является, если активное вещество высвобождается контролируемым образом с течением времени. Другим преимуществом того, что полиафрон не распадается под действием сдвига, является уменьшение риска повреждения композиции во время транспортировки и хранения. Еще одним преимуществом того, что полиафроновая дисперсия не р