Пролекарство фторсодержащей аминокислоты

Пролекарство фторсодержащей аминокислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к пролекарствам (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которая является агонистом метаботропных глутаматных рецепторов (в дальнейшем также называемая как исходное соединение или Соединение (IV)). Более определенно, изобретение относится к пролекарствам агониста метаботропных глутаматных рецепторов (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которые, как предполагают, являются пригодными в качестве агентов для лечения или профилактики заболеваний, при которых считается, что вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, таких как шизофрения, тревожное расстройство и связанные с ним заболевания, депрессивный синдром, биполярное расстройство, эпилепсия, нарушения развития, нарушения сна и другие психоневрологические заболевания и лекарственная зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, связанные с мышечной ригидностью двигательные расстройства, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, связанные со спинным мозгом нарушения, энцефалопатия и другие неврологические заболевания.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам, которые образуются из исходного соединения, действующего на метаботропные глутаматные рецепторы, и которые в результате образования усиливают всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость и увеличивают in vivo воздействие исходного соединения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В последние годы были проведены последовательные исследования клонирования гена глутаматного рецептора с выводом, что глутаматные рецепторы имеют множество подтипов. В настоящее время глутаматные рецепторы, как правило, делятся на две категории: «ионотропные рецепторы, имеющие структуру ионного канала» и «метаботропные рецепторы, соединенные с G-белком». Кроме того, ионотропные глутаматные рецепторы делятся на три группы: НМДА, α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат (АМРА) и каинатные рецепторы (Непатентный документ 1), в то время как метаботропные глутаматные рецепторы делятся на восемь групп от mGluR1 до mGluR8 (Непатентные документы 2 и 3). Метаботропные глутаматные рецепторы группы 2 находятся в пресинапсах глутаматергической нервной системы и действуют в качестве ауторецепторов, таким образом подавляя чрезмерное высвобождение глутаминовой кислоты (Непатентные документы 4 и 5). Поскольку глутаматергическая нервная система участвует в различных психоневрологических функциях, приходят к выводу, что соединения, действующие на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, могут быть эффективным для лечения или профилактики острых и хронических психоневрологических нарушений и неврологических заболеваний.

В качестве агониста метаботропного глутаматного рецептора группы 2 раскрыта (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (Патентный документ 1). Значения ЕС₅₀ для агонистической активности представляют собой 29,4 нМ и 45,4 нМ для mGluR2 и mGluR3 соответственно, и было подтверждено, что агонист обладает эффектом подавления вызванной фенциклидином гиперактивности на модели шизофрении у крыс с указанной величиной ED₅₀ 5,1 мг/кг. Также было подтверждено, что агонист обладает эффектом подавления вызванного фенциклидином неустойчивого поведения и условной реакции избегания, которые представляют собой модели шизофрении (Непатентные документы 6 и 7).

Однако пероральная всасываемость (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты является недостаточной у обезьян. Это предполагает вероятность, что пероральная всасываемость также может быть недостаточной у человека.

Существует в основном два подхода для улучшения всасываемости слизистой (например, пероральной всасываемости) соединений. Один из них представляет собой способ изменения их химических структур, и другой представляет собой способ разработки средств состава без изменения их химических структур. Первый из вышеуказанных способов включает присоединение небольшой модифицирующей группы, такой как алкильная группа или ацильная группа к реактивному заместителю, такому как гидроксильная группа или аминогруппа соединений с превращением их в пролекарства.

Предпочтительные соединения в качестве вышеупомянутых пролекарств представляют собой соединения, которые существуют стабильно в пролекарственных формах до абсорбции, обладают улучшенной абсорбцией после превращения в пролекарства и преобразуются в исходное соединение химически или ферментативно и быстро в тонком кишечнике, печени и/или плазме во время и/или после абсорбции.

Однако трудно разработать идеальные пролекарства, которые удовлетворяют всем вышеупомянутым условиям. Например, пролекарственные производные, содержащие сложноэфирную связь, по всей вероятности могут быть подвергнуты гидролизу, который может оказывать существенное влияние на химическую стабильность перед абсорбцией. Что касается пролекарственных производных, содержащих амидную связь, значительное изменение физических свойств соединений может оказывать существенное влияние на всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость. Кроме того, менее вероятно, амидная связь может быть подвергнута гидролизу, который может оказывать существенное влияние на биотрансформацию соединений в исходные соединения и концентрации в плазме. Кроме того, трудно предсказать фармакокинетические профили пролекарств, так как ферменты, которые контролируют биотрансформацию пролекарств в исходные соединения, являются субстрат-специфичными, и в частности, например, пространственное затруднение заместителя, введенного для образования пролекарств, предотвращает реакцию ферментов. По этим причинам совсем нелегко повысить концентрации в плазме исходных соединений, оценивая возможные улучшения для всасываемости слизистой (например, пероральной всасываемости) пролекарств и их превращения в исходные соединения.

В действительности, Патентный документ 1 обеспечивает общие описания пролекарств (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, но не конкретные раскрытия пролекарств. Не было ни одного успешного примера получения пролекарств до сих пор с 1999 года, когда была подана заявка в соответствии с патентным документом.

СПИСОК ЦИТИРОВАННЫХ МАТЕРИАЛОВ

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ

Патентный документ 1: JP H11-279129 А

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ 1: Science, 258, 59, 7-603, 1992

Непатентный документ 2: J. Neurosci., 13, 1372-1378, 1993

Непатентный документ 3: Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995

Непатентный документ 4: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001

Непатентный документ 5: Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998

Непатентный документ 6: J. Med. Chem., 43, 4893-4909, 2000

Непатентный документ 7: Life Science, 73, 1721-1728, 2003

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Целью настоящего изобретения является создание пролекарств, которые повышают всасываемость слизистой оболочки (например, пероральную всасываемость) исходного соединения, действующего на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, и которые увеличивают in vivo воздействие исходного соединения, выступая в качестве агентов для лечения или профилактики состояний, при которых считается, что вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, таких как шизофрения, тревожное расстройство и связанные с ним заболевания, депрессивный синдром, биполярное расстройство, эпилепсия, нарушения развития, нарушения сна и другие психоневрологические заболевания и лекарственная зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, связанные с мышечной ригидностью двигательные расстройства, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, связанные со спинным мозгом нарушения, энцефалопатия и другие неврологические состояния.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Авторы настоящего изобретения провели обширные и интенсивные исследования пролекарств (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которая представляет собой исходное соединение, действующее на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, и в результате авторы изобретения обнаружили, что некоторые виды производных, выступающие в качестве пролекарств, повышают всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость и увеличивают in vivo воздействие исходного соединения. Данное открытие привело к осуществлению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение описано ниже более подробно. Варианты осуществления настоящего изобретения (в дальнейшем соединения вариантов осуществления называются как «Соединения изобретения») описаны ниже.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

,

где R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или следующую формулу (IIa) или (IIb):

,

R³ представляет собой атом водорода, формулу -(AA)n-H, -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-R¹⁰, или -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-O-R¹¹, или следующую формулу (III):

,

где R⁴ и R⁴', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R⁶ и R⁶', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁷ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или арильную группу (арильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R⁸ представляет собой C_1-6алкильную группу или фенильную группу;

R⁹ и R⁹', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹⁰ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R¹¹ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или арильную группу (арильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R¹² представляет собой C_1-6алкильную группу или фенильную группу;

АА представляет собой аминоацильную группу; и

n представляет собой целое число от 1 до 3,

при условии, что соединения, где R¹, R² и R³ каждый представляет собой атом водорода, исключены, или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Соединение по (1), где в формуле (I) R³ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Соединение по (2), где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ (где R⁴, R⁴' и R⁵ представляют собой, как определено в (1)) или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ (где R⁶, R⁶' и R⁷ представляют собой, как определено в (1)) или следующую формулу (IIa) или (IIb):

,

где R⁸ представляет собой, как определено в (1), или его фармацевтически приемлемая соль.

(4) Соединение по (3), где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ (где R⁴, R⁴' и R⁵ представляют собой, как определено в (1)) или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ (где R⁶, R⁶' и R⁷ представляют собой, как определено в (1)), или его фармацевтически приемлемая соль.

(5) Соединение по (4), где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, где R⁵ представляет собой адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя метильными группами); R⁷ представляет собой С_3-8циклоалкильную группу, замещенную одной-тремя C_1-6алкильными группами, или представляет собой адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами); и R⁴, R⁴', R⁶ и R⁶' представляют собой, как определено в (1), или его фармацевтически приемлемая соль.

(6) Соединение по любому одному из (2)-(5), где в формуле (I) R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Соединение по (1), где в формуле (I) R¹ и R² каждый представляет собой атом водорода; R³ представляет собой формулу -(AA)n-H, где АА представляет собой аминоацильную группу, и n представляет собой 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(8) Соединение по (7), где в формуле (I) R³ представляет собой формулу -(AA)n-H, где АА представляет собой полученную из природной аминокислоты аминоацильную группу, и n представляет собой 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(9) Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из (1)-(8) или его фармацевтически приемлемую соль.

(10) Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из (1)-(8) или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики или лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, тревожного расстройства и связанных с ним заболеваний, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии, нарушений развития, нарушений сна и других психоневрологических состояний и лекарственной зависимости, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона, связанных с мышечной ригидностью двигательных расстройств, ишемии головного мозга, церебральной недостаточности, связанных со спинным мозгом нарушений, энцефалопатии и других неврологических состояний.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пролекарство фторсодержащей аминокислоты настоящего изобретения повышает всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость и превращается в (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту, которая представляет собой исходное соединение, незамедлительно после абсорбции. Исходное соединение проявляет аффинность к метаботропным глутаматным рецепторам и обладает агонистическим действием.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Варианты осуществления для проведения настоящего изобретения описаны более определенно ниже.

Значения терминов и фраз, используемых в настоящем описании, представляют собой следующие:

«Атом галогена» означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

«C_1-6алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, и примеры включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил и неогексил.

«C_1-10алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, и примеры включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, неогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

«C_3-8циклоалкильная группа» означает группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

«Арильная группа» означает моноциклический или бициклический ароматический углеводород, и примеры включают группы, такие как фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

«Аминоацильная группа» означает аминоацильную группу, полученную из природной или неприродной аминокислоты. «Природная аминокислота» может представлять собой аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин и каждая из данных природных аминокислот за исключением глицина имеет L-стереоизомер. «Неприродная аминокислота» может представлять собой D-стереоизомер вышеуказанных «природных аминокислот», и другие примеры включают β-аланин, аминомасляную кислоту, β-аминомасляную кислоту, γ-аминомасляную кислоту, гидроксипролин, саркозин и фенилглицин.

«Фармацевтически приемлемая соль», как указано в настоящем описании, охватывает соли с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, глюконовая кислота, слизевая кислота, глюкогептоновая кислота, гликолевая кислота, глутаминовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и нафталин-2-сульфоновая кислота; соли с одним или более ионами металлов, такими как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка и ион алюминия; и соли с аммиаком или аминами, такими как аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол и бензатин. Данные соли могут быть получены с помощью превращения из свободных форм стандартным способом.

Предпочтительные варианты осуществления Соединений изобретения представляют собой следующие:

В соединениях, когда R³ представляет собой атом водорода, R¹ представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или формулу (IIa), более предпочтительно формулу -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ или формулу (IIa). Когда R³ представляет собой атом водорода, R² представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ или формулу (IIa).

Когда R² и R³ каждый представляет собой атом водорода, R¹ представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или формулу (IIa) или (IIb), более предпочтительно формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷.

Когда R¹ и R³ каждый представляет собой атом водорода, R² представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ или формулу (IIa).

R⁴ представляет собой предпочтительно атом водорода.

R⁴' представляет собой предпочтительно атом водорода или C_1-6алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

R⁵ представляет собой предпочтительно С_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы), более предпочтительно С_1-10алкильную группу, адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу, еще более предпочтительно адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя метильными группами).

R⁶ представляет собой предпочтительно атом водорода.

R⁶' представляет собой предпочтительно атом водорода или C_1-6алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

R⁷ представляет собой предпочтительно C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), более предпочтительно С_3-8циклоалкильную группу, замещенную одной-тремя C_1-6алкильными группами, или адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами).

R⁸ представляет собой предпочтительно C_1-6алкильную группу.

Когда R¹ и R² каждый представляет собой атом водорода, R³ представляет собой предпочтительно формулу -(AA)n-H.

АА представляет собой предпочтительно аминоацильную группу, полученную из природной аминокислоты.

n представляет собой предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1.

Предпочтительные примеры Соединений изобретения включают следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((адамантан-1-карбонил)окси)метокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(1-((3,5-диметиладамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((октаноилокси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(((бензоилокси)метокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклооктилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-((((4,4-диметилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)метокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты 6-(3-фталидил)овый эфир,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-аминопропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-аминоацетамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилбутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-диаминогексанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилпентанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-аминопропанамид)пропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-3-фенилпропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту, и

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту.

Когда соединения изобретения образуют гидраты или сольваты, такие гидраты и сольваты также включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли гидратов или сольватов Соединений изобретения также включены в объем изобретения.

Соединения изобретения охватывают все формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, равновесные соединения, их смеси в любых пропорциях и рацематы.

Соединения изобретения также охватывают такие, в которых один или более атомов водорода, атомов углерода, атомов азота, атомов кислорода или атомов фтора замещены их радиоактивными изотопами или стабильными изотопами. Данные меченые соединения являются пригодными, например, в исследованиях метаболизма и фармакокинетики, или биологических анализах, в которых они используются в качестве лигандов рецепторов.

Соединения изобретения могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями для получения фармацевтических препаратов. Примеры носителей, эксципиентов и разбавителей включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камедь, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин и различные масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло.

После смешивания с такими носителями, эксципиентами или разбавителями и при необходимости стандартными добавками, такими как наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, регуляторы рН или солюбилизаторы Соединения изобретения могут быть получены с помощью стандартных фармацевтических методик в пероральных или парентеральных лекарственных средствах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, мази, инъекции или кожные пластыри, и в частности получены в виде пролекарств агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы 2.

Соединения изобретения могут вводить перорально или парентерально взрослым пациентам в количестве от 0,01 до 500 мг в виде однократной дозы или в виде разделенных доз в день, но пероральное введение является предпочтительным с точки зрения удобства лекарственного средства и эффективности лекарственного средства. Данная дозировка может быть увеличена или уменьшена в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, возраста, массы тела и симптомов пациентов и т.д.

Соединения изобретения (I) не влияют на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2. Однако соединения изобретения (I) каждое гидролизуется in vivo ферментативно или химически в Соединение (IV), которое обладает сильным действием на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2. Соответственно, соединения изобретения выполняют функции лекарственных средств, которые действуют на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2.

Другими словами, соединения изобретения действуют в качестве пролекарств, которые повышают всасываемость слизистой оболочки (например, пероральную всасываемость) исходного соединения (IV), действуя на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, и которые увеличивают in vivo воздействие исходного соединения, выступая в качестве агентов для лечения или профилактики состояний, при которых считается, что вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, таких как шизофрения, тревожное расстройство и связанные с ним состояния, депрессивный синдром, биполярное расстройство, эпилепсия, нарушения развития, нарушения сна и другие психоневрологические состояния и лекарственная зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, связанные с мышечной ригидностью двигательные расстройства, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, связанные со спинным мозгом нарушения, энцефалопатия и другие неврологические состояния.

Характерные способы получения Соединений изобретения (I) изображены на Схемах 1-7, представленных ниже. Следующие способы представляют собой примеры способов получения Соединений изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. В следующих примерах способов соединения могут образовывать соли, которые не мешают реакции.

Соединение изобретения, представленное формулой (I-1), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 1:

,

где R¹ представляет собой, как определено выше.

Стадия 1: Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (1) с помощью стандартной защиты аминогруппы Соединения (IV) аллилоксикарбонильной группой (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Данное превращение может быть осуществлено, например, с помощью реакции с аллилхлорформиатом в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или их любая смесь в присутствии или отсутствии органического основания (например, триэтиламина, пиридина, N-метилморфолина, диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 2,6-ди-трет-бутилпиридина) или неорганического основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия).

Стадия 2: Соединение (1) может быть превращено в Соединение (2), например, с помощью реакции с использованием кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота или щавелевая кислота с или без дегидратора, такого как сепаратор воды Дина-Старка в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан) или их любая смесь в присутствии альдегида, такого как параформальдегид.

Стадия 3: Соединение (2) может быть превращено в Соединение (3) с помощью реакции с соединением формулы L-R¹ (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа) в присутствии или отсутствии подходящего активатора, такого как иодид натрия в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид или их любая смесь в присутствии неорганического основания (например, гидрида натрия, гидрида калия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия), амида металла (например, бис(триметилсилил)амида лития, диизопропиламида лития, амида натрия), органического основания (например, триэтиламина, пиридина, диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 2,6-ди-трет-бутилпиридина) или основания (например, трет-бутоксида калия). Предпочтительно Соединение (2) может быть превращено в Соединение (3) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R¹ или Br-R¹ в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия и иодида натрия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня. Альтернативно, Соединение (2) может быть превращено в Соединение (3) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R¹ или Br-R¹ в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната цезия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня.

Стадия 4: Соединение (3) может быть превращено в Соединение (I-1), Соединение изобретения, с помощью стандартного снятия защитной группы с аминогруппы Соединения (3) (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Данное превращение может быть осуществлено, например, с помощью снятия защитной группы с α-аминокислотного фрагмента в присутствии палладиевого катализатора с нулевой валентностью, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и регенерирующего реагента для металлического катализатора, такого как 1,3-диметилбарбитуровая кислота, например, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан) или их любая смесь. Предпочтительно Соединение (3) может быть превращено в Соединение изобретения (I-1) с помощью реакции, проводимой в хлороформе в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты при температуре от комнатной температуры до 50°C в течение от 2 до 8 часов.

Соединение изобретения, представленное формулой (I-2), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 2:

,

где R² представляет собой, как определено выше.

Стадия 5: Соединение (1) может быть превращено в Соединение (4) с помощью стандартной этерификации карбоксильной группы Соединения (1) аллиловым спиртом при контроле времени и/или температуры реакции (см. Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). Данная этерификация представляет собой, например, реакцию, проводимую в инертном растворителе в присутствии или отсутствии основания, такую как конденсация с использованием конденсирующего агента, такого как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl), дифенилфосфорилазид (ДФФА) или карбонилдиимидазол (КДИ), конденсация со смешанным ангидридом кислоты с использованием этилхлорформиата, изобутилхлорформиата, триметилацетилхлорида и т.д. или конденсация с галогенангидридом с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида, 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламина и т.д. В этерификации с применением конденсирующего агента по мере необходимости может быть использована добавка, такая как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или гидроксисукцинимид (HOSu). Предпочтительно Соединение (1) может быть превращено в Соединение (4) с помощью реакции с от 1 до 1,5 эквивалентами аллилового спирта в хлороформе в присутствии диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDC⋅HCl) при комнатной температуре в течение от 1 до 4 дней.

Стадия 6: Соединение (4) может быть превращено в Соединение (5) таким же образом, как и на Стадии 3. Предпочтительно Соединение (4) может быть превращено в Соединение (5) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R² или Br-R² в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия и иодида натрия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня. Альтернатив