Способ получения оксикодона

Способ получения оксикодона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается усовершенствованного способа синтеза алкалоида оксикодона и солей оксикодона, например гидрохлорида, имеющих улучшенные профили примесей.

В WO 2005/097801 (Euro-Celtique S.A.) описаны способы получения гидрохлорида оксикодона, содержащего менее 25 м.д. 14-гидроксикодеинона.

Способы включают:

(a) окисление тебаина с образованием 14-гидроксикодеинона при "pH, подходящем для минимизации или исключения" производства 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроксикодеинона в 14-гидроксикодеиноне. Этот способ не иллюстрируется; или

(b) обработку полученного ранее и выделенного алкалоида оксикодона или соли гидрохлорида с получением, например, гидрохлорида оксикодона, содержащего менее 25 м.д. 14-гидроксикодеинона. Представленный в качестве примера способ включает повторное гидрирование полученного ранее и выделенного алкалоида оксикодона или соли гидрохлорида.

Однако в WO2005/097801 не описан способ получения в одну стадию гидрохлорида оксикодона, содержащего менее 25 м.д. 14-гидроксикодеинона, из получаемого обычным способом 14-гидроксикодеинона. Кроме того, в WO 2005/097801 ничего не говорится о количествах 6a-оксикодола, производимого по заявленным способам.

Авторы разработали усовершенствованный способ, который преодолевает недостатки, связанные с известными ранее способами. Настоящий способ подходит для крупномасштабного или промышленного производства алкалоида оксикодона и солей оксикодона.

Следовательно, один аспект изобретения касается способа получения кислотного аддукта оксикодона, причем указанный способ включает гидрирование водного раствора 14-гидроксикодеинона и кислоты с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона, где гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода, где раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ.

Данный способ включает гидрирование водного раствора 14-гидроксикодеинона и кислоты. pH исходной реакционной смеси может иметь любое подходящее значение, которое не оказывает неблагоприятного воздействия на профили примесей в реакционной смеси. В одном варианте pH исходной реакционной смеси может иметь значение в диапазоне примерно ≥1,0 до примерно <7,0. В некоторых вариантах pH может составлять ≥ примерно 1,5. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≥ примерно 2,0. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≥ примерно 6,5. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≤ примерно 6,0. В некоторых вариантах pH может иметь значение ≤ примерно 5,5. В одном варианте pH исходной реакционной смеси может иметь значение в диапазоне примерно ≥2,0 до примерно ≤5,5, например около 5,0. pH реакционной смеси может повышаться в течение взаимодействия и, если требуется, pH можно снизить, дополнительно добавляя кислоту или раствор кислота/вода.

Кислота может быть выбрана из группы, включающей уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту, соляную кислоту и бромистоводородную кислоту. В одном варианте кислота представляет собой уксусную кислоту. В другом варианте кислота представляет собой фосфорную кислоту. Еще в одном варианте кислота представляет собой соляную кислоту.

Полученный раствор кислотного аддукта оксикодона соответствует используемой при взаимодействии кислоте. Таким образом, ацетат оксикодона соответствует уксусной кислоте, фосфат оксикодона - фосфорной кислоте, цитрат оксикодона - лимонной кислоте, тартрат оксикодона - винной кислоте, оксалат оксикодона - щавелевой кислоте, гидрохлорид оксикодона - соляной кислоте и гидробромид оксикодона - бромистоводородной кислоте.

Можно использовать любое подходящее соотношение вода:кислота об./об. Например, соотношение об./об. вода:кислота может составлять примерно от 10:0,01 до примерно 0,01:10, например от примерно 5,0:1 до примерно 5,5:1.

Соотношение кислота:14-гидроксикодеинон может составлять от примерно 1:2,0 г/г до примерно 1:2,5 г/г, например около 1:2,15 г/г. Соотношение 14-гидроксикодеинон:вода может составлять от примерно 1:0,005 до примерно 1:10, например, от примерно 1:0,01 до примерно 1:3,13 г/г. Количества воды и/или кислоты не имеют особых ограничений, при условии, что имеется достаточно воды и/или кислоты для по существу полного растворения 14-гидроксикодеинона. В отношении этого заявители обнаружили, что к реакционной смеси можно добавлять минимум воды, и гидрирование 14-гидроксикодеинона успешно происходит с получением кислотного аддукта оксикодона, имеющего низкое содержание 6α-оксикодола, когда количество добавленной воды соответствует только количеству, которое, возможно, присутствует во влажном катализаторе. При расчете общего предполагаемого к использованию количества воды можно учитывать количество воды, присутствующей в катализаторе и/или 14-гидроксикодеиноне (который также можно использовать сырым).

14-Гидроксикодеинон по существу растворяется в воде и кислоте. Растворению 14-гидроксикодеинона можно содействовать, применяя перемешивание и/или воздействуя ультразвуком.

Обычно гидрирование 14-гидроксикодеинона проводят при температуре окружающей среды. Выражение "температура окружающей среды" подразумевает температуру 30°C или ниже. Однако в настоящем способе проводят гидрирование при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, т.е. выше 30°C и ниже температуры кипения реакционной смеси. Температуру кипения реакционной смеси можно варьировать в зависимости от давления, при котором проводят реакцию гидрирования. В одном варианте гидрирование можно проводить при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 75°C до примерно ≤100°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 76°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 77°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 95°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 90°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 85°C. В одном предпочтительном варианте проводят гидрирование при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 77°C до примерно ≤ 85°C, например около 80°C.

В другом варианте гидрирование можно выполнять при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 55°C до примерно ≤100°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 56°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 57°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 58°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 59°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≥ примерно 60°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 95°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 90°C. В некоторых вариантах проводят гидрирование при одной или нескольких температурах ≤ примерно 85°C. В одном предпочтительном варианте проводят гидрирование при одной или нескольких температурах в диапазоне ≥ примерно 55°C до примерно ≤85°C, например ≥ примерно 60°C до примерно ≤80°C.

Катализатор гидрирования может представлять собой гетерогенный или гомогенный катализатор, предпочтительно гетерогенный катализатор. Катализатор (будь то гетерогенный или гомогенный катализатор) следует выбирать таким образом, чтобы катализатор предпочтительно, скорее, уменьшал количество двойных связей между C-7 и C-8, чем связей C=0 при C-6 (смотри фиг. 1). В одном варианте гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор, содержащий металл платиновой группы (PGM), например гетерогенный палладиевый или платиновый катализатор. В одном варианте гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор. Примеры палладиевых катализаторов включают, но не ограничены этим, коллоидный палладий, палладиевую губку, палладиевое покрытие или палладиевую проволоку. Примеры платиновых катализаторов включают, но не ограничены этим, коллоидную платину, платиновую губку, платиновое покрытие или платиновую проволоку.

Гетерогенный катализатор, содержащий металл PGM, может представлять собой PGM на твердой подложке. Подложка может быть выбрана из группы, включающей углерод, алюминий, карбонат кальция, карбонат бария, сульфат бария, диоксид титана, диоксид кремния, диоксид циркония, диоксид церия и их комбинацию. Если подложка представляет собой алюминий, то алюминий может быть в виде альфа-Al₂O₃, бета-Al₂O₃, гамма-Al₂O₃, дельта-Al₂O₃, тета-Al₂O₃ или их комбинации. Если подложка представляет собой углерод, то углерод может быть в виде активированного угля (например, нейтрального, основного или кислотного активированного угля), сажи или графита (например, природного или синтетического графита). Примером гетерогенного PGM-катализатора является палладий на угле. Примером другого гетерогенного PGM-катализатора является платина на угле.

Загрузка катализатора может составлять примерно до 20% мольн. В одном варианте загрузка катализатора может составлять до 10% мольн. и в другом варианте может составлять величину в диапазоне примерно 0,1-10,0% мольн.

При том, что обычно достаточно одной загрузки катализатора гидрирования в реакционную смесь, можно добавить вторую или дополнительную загрузку и продолжать гидрирование, если определяют (например, проводя анализ в процессе синтеза), что взаимодействие не прошло до завершения и остался исходный материал.

Не имеется особых ограничений по давлению, при котором проводят гидрирование. В этом отношении, обычно можно проводить гидрирование при начальном давлении водорода примерно до 100 фунт/дюйм² (7,03 кг/см²), например около 40±5 фунт/дюйм² (2,81±0,35 кг/см²).

При выполнении способа по изобретению при температуре, превышающей температуру окружающей среды, возможно, получить кислотный аддукт оксикодона с улучшенным профилем примесей. В одном варианте можно существенно снизить уровни 6α-оксикодола, примеси, которую следует регулировать до конкретных уровней, определенных в официальных документах, таких как Фармакопея США. Например, переиздание USP 33 определяет для гидрохлорида оксикодона, что критерий приемлемости для 6α-оксикодола не может превышать 0,25%. Однако важно понимать, что официальный документ касается гидрохлорида оксикодона, который пригоден для приготовления и последующего введения фармацевтического препарата пациенту. В отношении этого гидрохлорид оксикодона, в конечном счете полученный компанией-производителем, может претерпевать несколько (или, действительно, много) технологических обработок с целью снижения уровня 6α-оксикодола, а также других примесей, до приемлемых достаточно низких уровней, чтобы соответствовать требуемому стандарту. Таким образом, в результате технологических обработок обычно может увеличиваться время процесса на заводе и снижаться выход продукта. Однако при выполнении способа по настоящему изобретению можно минимизировать образование 6α-оксикодола в реакции, которая дает его в качестве примеси, снижая, таким образом, требования к дальнейшей обработке. Условия гидрирования по настоящему изобретению, по-видимому, несущественно влияют на уровни 6β-оксикодола. В отношении этого уровни 6β-оксикодола обычно сохраняются низкими от эксперимента к эксперименту.

Не желая быть связанным теорией, 6-оксикодол, по-видимому, не образуется из оксикодона (см. фиг. 1). По-другому, он, по-видимому, продуцируется из 14-гидроксикодеинона, который восстанавливается до 14-гидроксикодеина, и именно это последнее соединение приводит к образованию 6-оксикодола. Таким образом, способ гидрирования по настоящему изобретению, по-видимому, воздействует на реакционный путь 14-гидроксикодеинон→14-гидроксикодеин→6-оксикодола, так что 6α-оксикодол образуется в меньшем количестве. Следовательно, способ гидрирования по настоящему изобретению может непосредственно в одну стадию удовлетворить критерию приемлемости, определенному для 6α-оксикодола, совершенствуя, таким образом, общий путь синтеза кислотного аддукта оксикодона (например, гидрохлорида оксикодона), повышая выход требуемого продукта реакции гидрирования (при снижении количества потерь 14-гидроксикодеинона на образование примеси), а также уменьшая или отменяя требование последующих технологических обработок.

Настоящее изобретение касается способа, где раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,700% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,600% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,500% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,400% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,300% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,250% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,225% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,200% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,175% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,150% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах раствор кислотного аддукта оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,100% площади при определении методом ВЭЖХ. Подходящим ВЭЖХ-методом определения количества 6α-оксикодола является, например, метод определения гидрохлорида оксикодона PhEur 6.0, подробно описанный ниже. Альтернативным подходящим ВЭЖХ-методом является ВЭЖХ-метод 2, также описанный ниже.

Обнаружено, что для минимизации производства 6α-оксикодола реакционную смесь до начала реакции гидрирования обычно нагревают до требуемой температуры. В отношении этого заявители обнаружили, что если реакция гидрирования начинается при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают после прекращения потребления водорода, то количество 6α-оксикодола в выделенном алкалоиде оксикодона является относительно высоким. В примере 7 описано такое взаимодействие, и можно видеть, что количество 6α-оксикодола по завершении взаимодействия составляет 4,61% и 2,40% в выделенном алкалоиде оксикодона. В противоположность этому, в примере 2.1 описано взаимодействие по изобретению, где 6α-оксикодол получают в жидкости после гидрирования в количестве 0,170% и в выделенном основании 0,088%.

Нагревание реакционной смеси до требуемой температуры можно производить при продуве реакционного сосуда циклически: один или несколько циклов азот/вакуум (например, один, два, три или четыре цикла), необязательно с последующим одним или несколькими циклами водород/вакуум (например, одним, двумя или тремя циклами). Заявители не считают, что в малом масштабе воздействие на реакционную смесь водородом в циклах продувания является вредным для получения меньших уровней 6α-оксикодола. При производстве в большем или действительно промышленном масштабе циклы водород/вакуум обычно не выполняют. Во время продувания реакционную смесь можно перемешивать, способствуя удалению растворенного кислорода. После конечного цикла продува сосуд можно оставить под вакуумом и с перемешиванием (взбалтывая или встряхивая), пока его нагревают. По достижении требуемой температуры реакционной смеси можно начинать реакцию гидрирования, воздействуя на реакционную смесь газообразным водородом.

По-другому, реакционную смесь можно нагревать до желательной температуры и выдерживать при такой температуре до воздействия на реакционную смесь газообразным водородом. Таким образом, в одном варианте реакционную смесь можно выдерживать при одной или нескольких температурах, превышающих комнатную, в течение периода примерно до 1 мин или более до добавления газообразного водорода. В другом варианте реакционную смесь можно выдерживать при одной или нескольких температурах, превышающих комнатную, в течение периода примерно до 15 мин или более до добавления газообразного водорода. Еще в одном варианте реакционную смесь можно выдерживать при одной или нескольких температурах, превышающих комнатную, в течение периода примерно до 6 час или более до добавления газообразного водорода.

Реакцию гидрирования проводят в течение некоторого периода времени, пока не определено, что взаимодействие завершено. Завершение взаимодействия можно определить, проводя анализ в процессе синтеза или идентифицируя, что больше не происходит потребления газообразного водорода. Обычно гидрирование завершается примерно за 1 или 2 час и в некоторых вариантах примерно за 30 мин. Однако реакционную смесь можно выдерживать при желательной температуре и давлении в течение периода примерно до 24 час.

По завершении взаимодействия реакционный сосуд можно охладить до температуры окружающей среды и продуть для удаления избытка газообразного водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования можно удалить подходящим способом, например фильтрованием, и фильтрат (содержащий кислотный аддукт оксикодона) можно дополнительно обработать, если требуется.

В другом варианте способ дополнительно включает обработку раствора кислотного аддукта оксикодона для образования твердого кислотного аддукта оксикодона. Примеры твердых аддуктов оксикодона включают, но не ограничены этим, ацетат оксикодона или гидрохлорид оксикодона. Если проводят гидрирование в соляной кислоте, твердый гидрохлорид оксикодона можно выделить из реакционной смеси. Предусматривается также, что раствор кислотного аддукта оксикодона можно подвергать солевому обмену с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона, содержащего другую кислоту. Например, раствор ацетата оксикодона можно подвергнуть солевому обмену, получая раствор гидрохлорида оксикодона.

Еще в одном варианте способ дополнительно включает обработку раствора кислотного аддукта оксикодона основанием с получением алкалоида оксикодона. Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Обычно добавляют достаточное количество основания, так чтобы алкалоид оксикодона высадился из раствора. Обычно образование осадка алкалоида оксикодона начинает становиться видимым примерно при pH 7, и обычно добавляют достаточно основания для повышения pH примерно до 9. Это гарантирует, что алкалоид оксикодона находится в виде свободного основания, а также позволяет максимально выделить алкалоид оксикодона.

В другом варианте способ дополнительно включает обработку твердого кислотного аддукта оксикодона с образованием алкалоида оксикодона. Это можно выполнять, повторно растворяя твердый кислотный аддукт оксикодона с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона и обрабатывая раствор основанием, как описано выше. Алкалоид оксикодона можно собрать (например, фильтрованием), необязательно промыть один или более раз и высушить.

В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,250% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,225% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,200% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,175% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,150% площади при определении методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах алкалоид оксикодона содержит 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,100% площади при определении методом ВЭЖХ. Подходящим ВЭЖХ-методом для определения количества 6α-оксикодола является, например, метод определения гидрохлорида оксикодона PhEur 6.0 или ВЭЖХ-метод 2, подробно описанный ниже в примерах.

Еще в одном варианте алкалоид оксикодона можно суспендировать в жидком спирте и нагреть при необязательном перемешивании. После охлаждения (если требуется, при дополнительном перемешивании) алкалоид оксикодона можно собрать (например, фильтрованием), необязательно промыть один или более раз спиртом и высушить. Спирт может представлять собой линейный, разветвленный или циклический C_1-10-алканол и может быть выбран из группы, включающей метанол, этанол, пропанолы (н- или изо-), бутанолы (н-, изо- или трет-), пентанолы, гексанолы и гептанолы. В одном варианте спирт может быть выбран из группы, включающей этанол и метанол. В одном варианте спирт представляет собой этанол. В другом варианте спирт представляет собой спирт M, который содержит 96% этанола, денатурированного 4% метанола. Заявители обнаружили, что обработка спиртом дополнительно удаляет 6α-оксикодол (если таковой присутствует).

Необязательно или, кроме того, алкалоид оксикодона можно кристаллизовать или перекристаллизовывать из подходящей смеси растворителей, например дихлорметан/этанол.

Другие примеси, которые также определены в официальных монографиях, включают α, β-ненасыщенные кетоны (ABUK), такие как 14-гидроксикодеинон и кодеинон. По поводу ABUK имеется много вопросов из-за их предполагаемых биологических активностей как генотоксинов. Поэтому сохраняется потребность в разработке способов, которые продуцируют алкалоид оксикодона с низким содержанием ABUK и соли оксикодона с низким содержанием ABUK, например гидрохлорид оксикодона с низким содержанием ABUK. Не желая быть связанным теорией, кажется, что 14-гидроксикодеинон, который может присутствовать в качестве примеси в алкалоиде оксикодона или его кислотном аддукте, происходит из двух источников: во-первых, из остаточного непрореагировавшего исходного материала 14-гидроксикодеинона и, во-вторых, косвенно из 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона, который (это аргументировано) преобразуется в 14-гидроксикодеинон в кислотных условиях (см. фигуру 1). Таким образом, даже если реакционные условия способны провести взаимодействие с получением оксикодона, содержащего <10 м.д. 14-гидроксикодеинона, то ABUK 14-гидроксикодеинон может образоваться при получении соли дегидратацией 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона. В этом отношении 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона может присутствовать при гидрировании 14-гидроксикодеинона до оксикодона, так как он может присутствовать в качестве примеси в исходном материале 14-гидроксикодеинона. Следовательно, он может быть перенесен далее в процесс трансформации 14-гидроксикодеинона в оксикодон, а также в последующее получение соли с образованием соли оксикодона. Подобным образом, ABUK кодеинон может быть генерирован при получении соли через дегидратацию предшественника 8-гидрокси-7,8-дигидрокодеинона (не показан на фиг. 1).

Таким образом, в одном варианте кислотный аддукт оксикодона или алкалоид оксикодона, полученный по настоящему изобретению, содержит ≤ примерно 50 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, например ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, например ≤ примерно 15 м.д. α,β-ненасыщенного кетона. В одном предпочтительном варианте кислотный аддукт оксикодона или алкалоид содержит ≤ примерно 10 м.д. α,β-ненасыщенного кетона. В другом варианте кислотный аддукт оксикодона или алкалоид по существу не содержит α,β-ненасыщенного кетона. α,β-ненасыщенный кетон может быть выбран из группы, включающей 14-гидроксикодеинон, кодеинон и их смесь. Не желая быть связанным теорией, полагают, что температура, при которой осуществляют настоящее изобретение (т.е. температура, превышающая температуру окружающей среды), способна одновременно дегидратировать 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинон (с получением 14-гидроксикодеинона), гидрировать 14-гидроксикодеинон (с образованием оксикодона), дегидратировать 8-гидрокси-7,8-дигидрокодеинон, если таковой присутствует (с образованием кодеинона), и гидрировать кодеинон, если таковой присутствует (с образованием гидрокодона).

Другой аспект изобретения касается способа получения кислотного аддукта оксикодона, причем указанный способ включает гидрирование водного раствора 14-гидроксикодеинона и кислоты с образованием раствора кислотного аддукта оксикодона, где гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода, где раствор кислотного аддукта оксикодона содержит меньше 6α-оксикодола, чем раствор, получаемый после проведения гидрирования при температуре окружающей среды.

Все описанные выше варианты, например условия гидрирования, катализатор гидрирования или минимизация уровня продуцируемого 6α-оксикодола обычно подобным образом применимы к данному аспекту изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения касается способа получения кислотного аддукта оксикодона, причем указанный способ включает гидрирование 14-гидроксикодеинона и кислоты в растворителе, содержащем спирт и необязательно воду, с образованием кислотного аддукта оксикодона, где гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода, где кислотный аддукт оксикодона содержит меньше 6α-оксикодола, чем аддукт, получаемый после проведения гидрирования при температуре окружающей среды.

Все описанные выше варианты, например условия гидрирования, катализатор гидрирования или минимизация уровня производимого 6α-оксикодола, обычно подобным образом применимы к данному аспекту изобретения.

Растворитель содержит спирт и необязательно воду. Спирт может представлять собой линейный, разветвленный или циклический C_1-10-алканол и может быть выбран из группы, включающей метанол, этанол, пропанолы (н- или изо-), бутанолы (н-, изо- или трет-), пентанолы, гексанолы и гептанолы. В одном варианте спирт может представлять собой этанол.

Как упоминается выше, гидрирование проводят при одной или нескольких температурах, превышающих температуру окружающей среды, т.е. выше 30°C и ниже температуры кипения реакционной смеси. Специалист должен понимать и учитывать давление реакционной смеси и эффект, который оно может оказывать на температуру кипения реакционной смеси.

Еще один аспект настоящего изобретения касается водного раствора кислотного аддукта оксикодона, содержащего 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ. В одном варианте кислотный аддукт оксикодона представляет собой ацетат оксикодона или гидрохлорид оксикодона. В другом варианте водный раствор кислотного аддукта оксикодона дополнительно содержит ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, предпочтительно ≤ примерно 10 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения касается твердого кислотного аддукта оксикодона, содержащего 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ, предпочтительно ≤ примерно 0,250% площади. В одном варианте кислотный аддукт оксикодона представляет собой ацетат оксикодона или гидрохлорид оксикодона. В другом варианте твердый кислотный аддукт оксикодона дополнительно содержит ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, предпочтительно ≤ примерно 10 м.д.

Еще один аспект настоящего изобретения касается твердого алкалоида оксикодона, содержащего 6α-оксикодол в количестве, соответствующем ≤ примерно 0,800% площади при определении методом ВЭЖХ, предпочтительно ≤ примерно 0,250% площади. В одном варианте алкалоид оксикодона дополнительно содержит ≤ примерно 25 м.д. α,β-ненасыщенного кетона, предпочтительно ≤ примерно 10 м.д.

Теперь изобретение будет описано посредством следующих неограничительных примеров.

Примеры

Общее

Аналитические методы

1. ВЭЖХ-метод определения гидрохлорида оксикодона PhEur 6.0

Колонка: Symmetry C18, 5 мкм, 15,0 см×4,6 мм

Подвижная фаза: раствор получают следующим образом: растворяют 1,1 г моногидрата гептансульфоната натрия в 1000 мл воды, доводят pH до 2,0 при помощи 50% об./об. раствора фосфорной кислоты.

A: 70 мл ацетонитрила, 100 мл MeOH и 830 мл описанного выше раствора

B: 150 мл ацетонитрила, 250 мл MeOH и 600 мл описанного выше раствора.

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура: 40°C

Детектор: УФ при 230 нм

Вводимый объем: 10 мкл

Рабочее время: 65 мин

Линейный градиент:

Время (мин)	A% об./об.	B% об./об.
0	100	0
60	50	50
62	100	0
70	100	0

Готовят холостой раствор 0,1 M HCl, стандарты 0,25 мг/мл 14-гидроксикодеинона и кодеинона, стандарты 0,58 мг/мл и 0,58 мкг/мл оксикодола в 0,1 M HCl и затем анализируют, применяя описанный выше метод. Готовят также ~1 мг/мл образцы жидкостей после гидрирования и выделенного алкалоида оксикодона в 0,1 M HCl.

2. ВЭЖХ-метод 2

2.1 Реагенты и материалы: (можно заменить эквивалентными реагентами и материалами)

Уксусная кислота(HOAc)	J.T. Baker, ВЭЖХ-степень чистоты
Ацетонитрил (ACN)	Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
1-Декансульфанат, натриевая соль	Fluka, ВЭЖХ-степень чистоты
Фильтры мобильной фазы ВЭЖХ	EM Science 0,2 мкм PTFE
Соляная кислота (HCl)	J.T. Baker, A.C.S. Reagent
14-Гидроксикодеинон	Сертифицированный стандартный образец
Метанол (MeOH)	Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
Гидрохлорид оксикодона	Сертифицированный стандартный образец
Гидроксид натрия (NaOH)	J.T. Baker, A.C.S. Reagent
Тебаин битартрат	Сертифицированный стандартный образец
Триэтиламин (TEA)	Fisher Scientific, ВЭЖХ-степень чистоты
Вода (H2O)	MilliQ, Model A10 Ultra Pure Water System

2.2 Оборудование: (можно использовать эквивалентное оборудование)

Детектор	УФ/ВИД детектор Waters, 2487
Хроматограф	Разделительный модуль Waters 2690
База данных	Millenium 32 C/S, текущая JM версия

2.3 Рабочие условия: (можно использовать эквивалентное оборудование)

Колонка	Phenomenex, Luna, C18 (2), 3 мкм, 100×4,6 мм
Вводимый объем	10 мкл
Температура	35°C
Детектирование	УФ при 280 нм
Скорость потока	1,5 мл/мин
Линейный градиент (смешивание), условия	Время (мин)	%MP A	%MP B
	Начальн.	100	0
	20	90	10
	40	0	100
	45	0	100
	46	100	0
	55	100	0

2.4 Получение подвижной фазы

Подвижная фаза (MP) A: отвешивают 2,22 г натриевой соли декансульфоновой кислоты в подходящую колбу на 1 л. Переносят в данную колбу 750 мл очищенной воды, 100 мл MeOH и 150 мл ACN. Хорошо перемешивают до полного растворения ион-ассоциированной соли. Добавляют 20,0 мл HOAc и 1,0 мл TEA. Доводят кажущийся pH до 3,5 при помощи HOAc (или NaOH ~1N). Фильтруют и дегазируют раствор.

Подвижная фаза (MP) B: отвешивают 2,22 г натриевой соли декансульфоновой кислоты и переносят в подходящую колбу на 1 л. Переносят в данную колбу 450 мл H₂O, 400 мл MeOH и 150 мл ACN. Хорошо перемешивают до полного растворения ион-ассоциированной соли. Добавляют 20,0 мл HOAc и 1,0 мл TEA. Доводят кажущийся pH до 3,5 при помощи HOAc (или NaOH ~1N). Фильтруют и дегазируют раствор.

Примечание: это дает примерно 1 л каждой подвижной фазы. Если более-менее необходимо, регулируют массы и объемы каждого компонента.

2.5 Приготовление разбавителя: используя концентрированную HCl и воду ВЭЖХ-степени чистоты, готовят 0,1N раствор соляной кислоты.

2.6 Приблизительные времена удерживания известных анализируемых веществ

Анализируемое вещество	Примерное время удерживания (мин)	RRT
6a-Оксикодол	11,4	0,58
Оксикодон	19,5	1,00
14-Гидроксикодеинон	22,0	1,12
Тебаин	33,0	1,69

2.7 Приготовление раствора образца

Фильтруют примерно 10 мл реакционной смеси для удаления катализатора, используя 0,45 мкм нешприцевой фильтр. Переносят примерно 0,10 мл (примерно 100 мг) фильтрата в ВЭЖХ-пробирку. Переносят в данную пробирку 1,0 мл метанола и перемешивают. Разбавляют до 2,0 мл разбавителем и хорошо перемешивают.

2.8 Маркеры времен удерживания

Отвешивают в мерную колбу на 50 мл примерно 10 мг 14-гидроксикодеинона и 6α-оксикодола, 20 мг эталонного образца оксикодона. Добавляют 5,0 мл метанола и воздействуют ультразвуком до растворения всех твердых вещест