Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли

Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к конденсированным бициклическим производным азаиндазола и диазаиндазола, применяемым при лечении или предупреждении боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Боль является термином, используемым для описания аномального и болезненного ощущения, испытываемого живым организмом и воспринимаемого головным мозгом. Это ощущение представляет собой неблагоприятный сенсорный и эмоциональный опыт, ассоциированный с повреждением ткани, или описываемый в данный момент или потенциально в отношении такого повреждения. Боль может быть острой или хронической, и обусловлена различными патологиями.

Описано несколько механизмов происхождения боли:

- Ноцицептивная боль: эта боль представляет собой сигнал тревоги в ответ на агрессию против организма, например, боль, вызванная ожогами, травмой, контузией, опоясывающим лишаем, хирургической операцией или удалением зуба. В головной мозг посылается сигнал, чтобы оповестить его об атаке.

- Воспалительная боль обусловлена острым или хроническим воспалением, поскольку она может обнаруживаться при инфекциях, артрите или болезни Крона.

- Невропатическая боль: представляет собой боль вследствие повреждения нервов. Это повреждение вызывает нарушение функции периферической или центральной нервной системы. Невропатическая боль может иметь центральное происхождение, например, вследствие повреждения или инфаркта головного мозга, или представлять собой периферическую невропатическую боль, такую как ишиалгия вследствие позвоночной грыжи.

- Идиопатическая боль: представляет собой болевой синдром, причины которого слабо объяснены. Тесты являются нормальными, но боль присутствует. Такая боль присутствует у пациентов, проявляющих, например, функциональные синдромы, такие как фибромиалгия или синдром раздраженной кишки.

- Психогенная боль: представляет собой боль психологического происхождения (симптомокомплекс, вызванный потерей близкого человека, депрессией, травмой и т.д.). В частности, она представляет собой хроническую боль, обусловленную депрессией.

Боль иногда имеет смешанное происхождение: ноцицептивное и воспалительное, как, например, при раках.

Анальгетики или болеутоляющие средства представляют собой лекарственные средства, применяемые для облегчения боли. Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) они могут быть классифицированы на три уровня:

- Уровень 1 состоит из неопиоидных анальгетиков (парацетамола, противовоспалительных лекарственных средств). Их применяют для слабой или умеренной боли;

- Уровень 2 включает слабые опиоиды (например, кодеин). Их применяют при боли от умеренной до тяжелой степени или в тех случаях, когда болеутоляющие средства уровня 1 были неэффективны для купирования боли;

- Уровень 3 состоит из сильных опиоидов (например, морфина). Эти лекарственные средства применяют для острой боли или в тех случаях, когда анальгетики уровня 2 были неэффективны для купирования боли.

Для лечения определенной боли также применяют другие классы лекарственных средств, такие как нейролептики или антидепрессанты для невропатической боли или триптаны для головных болей по типу мигрени.

Необходимость в поиске новых терапевтических средств для лечения боли неизбежна с учетом ограниченной эффективности или побочных эффектов современных терапевтических средств, независимо от уровня анальгетика ВОЗ, типа или происхождения боли. Например, анальгетики уровня I согласно ВОЗ, включающие среди прочего парацетамол, аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НСПВЛ) и ингибиторы циклооксигеназы, как правило, неэффективны против интенсивной боли, но хорошо переносятся, хотя могут встречаться неблагоприятные желудочные эффекты. Тем не менее, селективные ингибиторы циклооксигеназы типа 2, такие как рофекоксиб (Vioxx®), показали серьезные сердечно-сосудистые риски. Опиаты, такие как морфин и его производные, эффективны в отношении определенных острых болей или тяжелой хронической боли, но могут вызывать сонливость, тошноту и рвоту в начале лечения, а затем констипацию или угнетение дыхания при передозировке. Повторное или хроническое применение опиатов может привести к толерантности к анальгезирующему эффекту, при которой требуются более высокие дозы, близкие к токсическим дозам, зависимости и синдрому отмены при перерыве в лечении. Опиаты и их производные не очень эффективны в отношении невропатической боли и хронической боли от низкой до умеренной интенсивности.

Протеинкиназы представляют собой ферменты, играющие ключевую роль в преобразовании клеточного сигнала. Они вовлечены, например, в такие физиологические процессы, как пролиферация, митоз, дифференцировка, клеточная инвазия, подвижность и апоптоз клеток.

Нарушение регуляции физиологических механизмов, контролируемых протеинкиназами, является центральным фактором для возникновения и развития многих патологий, в частности, включающих раки и боль.

Особый интерес в контексте изобретения представляют рецепторные тирозинкиназы из тропомиозин-родственных киназ (Trk; от англ. "tropomyosine-related kinases"), ассоциированные с острой или хронической болью. Trk представляют собой рецепторные тирозинкиназы, вовлеченные в развитие нервной системы. Семейство рецепторов Trk состоит из трех членов TrkA, TrkB и TrkC, активируемых специфичными лигандами, называемыми нейротрофинами. Описано, что белки Trk и ассоциированные с ними лиганды играют роль при развитии боли (Sah et al. 2003 Nat Rev Drug Discovery. 2: 460-472).

Например, мутации в гене рецептора TrkA описаны у пациентов с врожденной нечувствительностью к боли (Indo et al., 1996, Nat Genet. 13: 485-488; Indo et al., 2001, Hum Mutations, 18: 308-318). TrkA экспрессируется в ноцицептивных нейронах, то есть в нейронах, передающих болевые сигналы, и влияет на электрофизиологические свойства натриевых каналов, вовлеченных в передачу болевых сигналов (Fang et al., J. Neurosci. 25: 4868-4878). В нескольких обзорных статьях освещена роль TrkA и его лиганда, представляющего собой фактор роста нервов (NGF; от англ. "Nerve growth Factor"), при инициации боли на уровне ноцицептивных нейронов, в частности, при воспалительных болевых состояниях, например, при ревматических заболеваниях, таких как остеоартрит, боль в нижней части спины, люмбальная позвоночная грыжа и сдавление нервных корешков (Hefti et al., 2006; Trends Pharmacol Sci. 27: 85-91; Pezet and McMahon, 2006, Ann Rev Neurosci. 29: 507-538; Cheng and Ji, 2008, Neurochem Res. 33: 1970-1978; Seidel et al. 2010, Semin Arthritis Rheum. 40: 109-126).

TrkB или его лиганд, представляющий собой нейротрофический фактор головного мозга (BDNF; от англ. "Brain-Derived Neurotrophic factor"), также вовлечен в хроническую боль. BDNF синтезируется в первичных сенсорных нейронах и антероградно транспортируется в центральные окончания первичных афферентов в спинном мозге (Obata et al., 2006, Neurosci Res. 55: 1-10). BDNF, синтезируемый микроглией в спинном мозге, вызывает сдвиг в нейрональном анионном градиенте, приводящий к растормаживанию передачи боли после повреждения нервов (Coull et al., 2005, Nature, 438: 1017-1021). Этот результат указывает на то, что блокирование биохимического пути BDNF/TrkB полезно для лечения невропатической боли. Супраспинальный BDNF также играет роль при снятии боли (Guo et al., 2006, J Neurosci. 26: 126-137). Повышенная сывороточная концентрация BDNF также описана при фибромиалгии (Laske et al., 2006, J Psychiatric Res, 41: 600-605). Сделан обзор роли передачи сигнала BDNF/TrkB при модулировании боли (Merighi et al., 2008 85: 297-317).

Блокирование биохимического пути TrkA или TrkB может быть достигнуто за счет растворимых рецепторов Trk или нейтрализующих антител. Такие стратегии оценены для биохимического пути NGF/TrkA у животных, где они уменьшали боль, обусловленную раком кости (Sevcik et al., 2005, Pain 115: 128-141), или невоспалительную боль в суставах (McNamee et al., 2010 Pain 149: 386-392). Танезумаб, представляющий собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против NGF, в настоящее время испытывают в качестве терапевтического средства у людей для лечения острой и хронической боли, обусловленной несколькими состояниями (Cattaneo, 2010, Curr Opin Mol Ther 12: 94-106). Тем не менее, такое терапевтическое средство необходимо вводить посредством повторных внутривенных инфузий. Весьма желательны другие формы лечения, такие как низкомолекулярные ингибиторные молекулы Trk с пероральной биодоступностью.

Число ингибиторов Trk, описанных в литературе, ограничено, и до сих пор их еще не применяют в качестве лекарственного средства против боли, хотя для ингибиторов Trk уже продемонстрирована анальгезирующая эффективность в экспериментальных доклинических моделях, в частности, в моделях боли при раке кости (Ghilardi et al. 2010, Mol Pain 6: 87) и хронической воспалительной боли (Winckler et al. 2009, 8^th International Association for the Study of Pain Research Symposium, Poster # 348).

Таким образом, существует необходимость в соединениях, способных к ингибированию Trk.

Статья Wang et al. (Expert Opin. Ther. Patents 2009, 19(3), 305-319) представляет собой обзор заявок на патенты с 2002 года, относящихся к ингибиторам Trk и к их применению при лечении рака и боли. Ни одно из раскрытых соединений не соответствует соединению азаиндазола или диазаиндазола.

В WO 2008/112695 раскрыты соединения типа 5-азаиндазола или 5,7-диазаиндазола, замещенного в положении 6, в качестве ингибиторов протеинкиназ, таких как Trk. Тем не менее, в данной заявке отсутствует биологический результат, доказывающий ингибирование каких-либо протеинкиназ и, в частности, протеинкиназы Trk. Кроме того, в данной заявке нигде не указано, что эти соединения могут лечить или предупреждать боль.

В WO 2004/113303 раскрыты, в частности, соединения типа 5-азаиндазола, замещенного в положении 6, в качестве ингибиторов протеинкиназы JNK. Нигде не упомянуто, что такие соединения могли бы также ингибировать протеинкиназу Trk.

В WO 2007/023110 раскрыты, в частности, соединения типа азаиндазола или диазаиндазола в качестве ингибиторов протеинкиназы р38. Нигде не упомянуто, что такие соединения могли бы также ингибировать протеинкиназу Trk.

В WO 2008/089307 раскрыты соединения типа азаиндазола или диазаиндазола в качестве ингибиторов активности Δ5-десатуразы. Нигде не упомянуто, что такие соединения могли бы также ингибировать протеинкиназу Trk.

Соединения по настоящему изобретению обладают свойством ингибирования или модулирования ферментативной активности белков Trk. Следовательно, эти соединения можно применять в качестве лекарственных средств при лечении или предупреждении боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Кроме того, соединения согласно изобретению представляют особый интерес, если авторы изобретения сумели показать, что они ингибируют или модулируют активность более чем одного белка Trk. Таким образом, они дают возможность лечить одновременно боли нескольких этиологий (например, сочетание воспалительных и ноцицептивных болей, что наблюдают в случае рака).

Таким образом, более конкретно объектом настоящего изобретения является соединение следующей общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, его таутомер, его стереоизомер или смесь стереоизомеров в любых соотношениях, такая как смесь энантиомеров, в частности, рацемическая смесь,

где:

- Y₁ и Y₄ каждый представляет собой, независимо друг от друга, группу СН или атом азота,

- Y₂ представляет собой атом азота, либо группу СН или C-X-Ar,

- Y₃ представляет собой атом азота, либо группу С-X-Ar или C-W,

при условии, что:

по меньшей мере одна и максимум две группы Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ представляют собой атом азота,

Y₂ и Y₄ не могут представлять собой атом азота одновременно,

когда Y₂=C-X-Ar, Y₃ представляет собой атом азота или группу C-W, и

когда Y₂=CH или N, Y₃ представляет собой группу C-X-Ar,

- Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более групп, выбранных из атома галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (С₁-С₆)галогеналкокси, (C₁-C₆)галогентиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃, NR₂₄SO₂R₂₅ и R₂₆NR₂₇R₂₈, и/или необязательно конденсированную с гетероциклом,

- X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из O, S, S(O), S(O)₂, NR₄, S(NR₄), S(O)(NR₄), S(O)₂(NR₄), NR₄S, NR₄S(O), NR₄S(O)₂, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, CH₂CH₂, CH=CH, C≡C, CH₂O, OCH₂, NR₄CH₂ и CH₂NR₄,

- W представляет собой группу R₅, SR₅, OR₅ или NR₅R₆,

- U представляет собой группу CH₂ или NH, один или более атомов водорода которой могут быть замещены (С₁-С₆)алкильной группой,

- V представляет собой C(O), C(S) или CH₂,

- n равно 0 или 1,

- R₁ представляет собой атом водорода, либо группу OR₇ или NR₇R₈,

- R₂ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный гетероцикл, NO₂, OR₉ или NR₉R₁₀,

- R₃, R₄, R₁₁-R₂₅ и R₂₇-R₂₈ каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу,

- R₅ и R₆ каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную бензильную группу,

- R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкильную или (C₃-C₁₂)циклоалкильную группу или необязательно замещенный гетероцикл, и

- R₂₆ представляет собой (С₁-С₆)алкил,

применяемое при лечении или предупреждении боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

В приведенных выше определениях все комбинации заместителей или переменных возможны, если они приводят к стабильным соединениям.

Кроме того, следует отметить, что по меньшей мере один, но только один из Y₂ и Y₃ представляет собой группу C-X-Ar.

В предпочтительном воплощении изобретения объектом настоящего изобретения является соединение следующей общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, его таутомер, его стереоизомер или смесь стереоизомеров в любых соотношениях, такая как смесь энантиомеров, в частности, рацемическая смесь,

где:

- Y₁ и Y₄ каждый представляет собой, независимо друг от друга, группу CH или атом азота при условии, что по меньшей мере один из Y₁ и Y₄ представляет собой атом азота,

- Y₂ представляет собой группу C-X-Ar,

- Y₃ представляет собой группу C-W,

- Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более групп, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)галогеналкокси, (C₁-C₆)галогентиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃, NR₂₄SO₂R₂₅ и R₂₆NR₂₇R₂₈, и/или необязательно конденсированную с гетероциклом,

- X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из O, S, S(O), S(O)₂, NR₄, S(NR₄), S(O)(NR₄), S(O)₂(NR₄), NR₄S, NR₄S(O), NR₄S(O)₂, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, CH₂CH₂, CH=CH, C≡C, CH₂O, OCH₂, NR₄CH₂ и CH₂NR₄,

- W представляет собой группу R₅, SR₅, OR₅ или NR₅R₆,

- U представляет собой группу CH₂ или NH, один или более атомов водорода которой могут быть замещены (С₁-С₆)алкильной группой,

- V представляет собой C(О), C(S) или CH₂,

- n равно 0 или 1,

- R₁ представляет собой атом водорода, либо группу OR₇ или NR₇R₈,

- R₂ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный гетероцикл, NO₂, OR₉ или NR₉R₁₀,

- R₃, R₄, R₁₁-R₂₅ и R₂₇-R₂₈ каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу,

- R₅ и R₆ каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную бензильную группу,

- R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкильную или (C₃-C₁₂)циклоалкильную группу, либо необязательно замещенный гетероцикл, и

- R₂₆ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу,

применяемое при лечении или предупреждении боли.

Термин "атом галогена" относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин "(C₁-C₆) алкил" относится к насыщенным нормальным или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Он может представлять собой метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную или гексильную группу.

Термин "(С₁-С₆)алкокси" относится к (С₁-С₆)алкильной цепи, связанной с остальной частью молекулы через атом кислорода. В качестве примера можно упомянуть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутоксигруппы.

Термин "(C₁-C₆)тиоалкокси" относится к (С₁-С₆)алкильной цепи, связанной с остальной частью молекулы через атом серы. В качестве примера можно упомянуть тиометокси, тиоэтокси, тиопропокси, тиоизопропокси, тиобутокси или тио-трет-бутоксигруппы.

Термин "(C₁-C₆)галогеналкил" относится к (С₁-С₆)алкильной цепи, как определено выше, где один или более атомов водорода замещено атомом галогена, как определено выше. Он может представлять собой, в частности, тиофторметильную группу.

Термин "(С₁-С₆)галогеналкокси" относится к цепи (С₁-С₆)алкокси, как определено выше, где один или более атомов водорода замещено атомом галогена, как определено выше. Он может представлять собой, в частности, тиофторметоксигруппу.

Термин "(С₁-С₆)галогентиоалкокси" относится к цепи (С₁-С₆)тиоалкокси, как определено выше, где один или более атомов водорода замещено атомом галогена, как определено выше. Он может представлять собой, в частности, тиофтортиометокси группу.

Термин "(C₃-C₁₂)циклоалкил" относится к циклическим углеводородным системам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода и содержащим одно или более колец, в частности, конденсированных колец. В качестве примера можно упомянуть адамантильную или циклогексильную группу.

Термин "арил" относится к ароматической углеводородной группе, предпочтительно содержащей от 6 до 14 атомов углерода и содержащей одно или более конденсированных колец, такую как, например, фенильная или нафтильная группа. Предпочтительно он представляет собой фенильную группу.

Термин "гетероарил" относится к циклической ароматической группе, содержащей от 5 до 7 атомов, включенных в кольцо, или к бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 11 атомов, включенных в кольца, где от 1 до 4 атомов, включенных в кольца, представляют собой гетероатом, независимо выбранный из атомов серы, азота и кислорода, и где другие атомы, включенные в кольца, представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных групп включают фурильные, тиенильные, пиридинильные и бензотиенильные группы.

Термин "гетероцикл" относится либо к стабильному моноциклу, содержащему от 4 до 7 циклических атомов, либо к стабильному бициклу, содержащему от 8 до 11 циклических атомов, который может быть либо насыщенным, либо ненасыщенным, где от 1 до 4 циклических атомов представляют собой гетероатом, независимо выбранный из атомов серы, азота и кислорода, и где другие циклические атомы представляют собой атомы углерода. В качестве примера можно упомянуть фуран, пиррол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, имидазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиперидин, пиразин, пиперазин, тетрагидропиран, пиримидин, хиназолин, хинолин, хиноксалин, бензофуран, бензотиофен, индолин, индолизин, бензотиазол, бензотиенил, бензопиран, бензоксазол, бензо[1,3]диоксол, бензизоксазол, бензимидазол, хроман, хромен, дигидробензофуран, дигидробензотиенил, дигидроизоксазол, изохинолин, дигидробензо[1,4]диоксан, имидазо[1,2-a]пиридин, фуро[2,3-c]пиридин, 2.3-дигидро-1Н-инден, [1,3]диоксоло[4,5-с]пиридин, пирроло[1,2-c]пиримидин, пирроло[1,2-a]пиримидин, тетрагидронафталин, бензо[b][1,4]оксазин.

В контексте настоящего изобретения "необязательно замещенный" означает, что обсуждаемая группа необязательно замещена одним или более заместителей, которые могут быть выбраны, в частности, из атома галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (С₁-С₆)галогеналкокси, (С₁-С₆)галогентиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃, NR₂₄SO₂R₂₅ и R₂₆NR₂₇R₂₈, где R₁₁-R₂₈ являются такими, как определено выше.

В настоящем изобретении "фармацевтически приемлемый" относится к тому, что полезно при получении фармацевтической композиции, являющейся в целом безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни иначе нежелательной, а также приемлемой для ветеринарного и медицинского фармацевтического применения.

"Фармацевтически приемлемая соль или сольват" соединения относится к солям и сольватам, являющимся фармацевтически приемлемыми, как определено в данном описании, и обладающим желаемой фармацевтической активностью исходного соединения.

Приемлемые соли для терапевтического применения соединений по настоящему изобретению включают традиционные нетоксичные соли соединений по изобретению, таких как соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот или из фармацевтически приемлемых органических или неорганических оснований. В качестве примера можно упомянуть соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, и соли, образованные из органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, стеариновая кислота и молочная кислота. В качестве примера можно упомянуть соли, образованные из неорганических оснований, таких как сода, поташ или гидроксид кальция, и соли, образованные из органических оснований, таких как лизин или аргинин.

Эти соли можно синтезировать из соединений по изобретению, содержащих основную или кислотную часть, и соответствующих кислот или оснований в соответствии с традиционными химическими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Приемлемые сольваты для терапевтического применения соединений по настоящему изобретению включают традиционные сольваты, такие как сольваты, образованные на последней стадии получения соединений по изобретению за счет присутствия растворителей. В качестве примера можно упомянуть сольваты, образованные за счет присутствия воды или этанола.

В контексте настоящего изобретения "стереоизомер" относится к геометрическому изомеру или к оптическому изомеру.

Геометрические изомеры образуются в результате различного положения заместителей на двойной связи и могут, таким образом, иметь Z или Е конфигурацию.

Оптические изомеры образуются, в частности, в результате различного положения в пространстве заместителей на атоме углерода, содержащем четыре различных заместителя. Этот атом углерода составляет, таким образом, хиральный или асимметрический центр. Оптические изомеры включают диастереоизомеры и энантиомеры. Оптические изомеры, являющиеся зеркальными отображениями друг друга, но не налагаемыми друг на друга, представляют собой энантиомеры. Оптические изомеры, не являющиеся зеркальными отображениями друг друга, представляют собой диастереоизомеры.

В контексте настоящего изобретения "таутомер" относится к структурному изомеру соединения, полученному в результате прототропии, то есть в результате миграции атома водорода и изменения положения двойной связи. Различные таутомеры соединения, как правило, взаимно превращаемы и находятся в равновесии в растворе в соотношениях, которые могут варьировать в соответствии с используемым растворителем, температурой или pH.

Согласно первому воплощению изобретения Y₄=N.

Предпочтительно Y₂=C-X-Ar, и Y₃ предпочтительно представляет собой группу C-W.

В частности:

- Y₁=CH или N, и предпочтительно СН,

- Y₂=C-X-Ar,

- Y₃=C-W, и

- Y₄=N.

Согласно второму воплощению изобретения Y₁ и/или Y₄ представляет собой атом азота.

В данном случае Y₂ и Y₃ предпочтительно представляет собой не атом азота.

В частности:

- Y₁ и/или Y₄=N,

- Y₂=CH или С-X-Ar, и

- Y₃=C-W или C-X-Ar.

В частности:

- Y₁ представляет собой группу CH,

- Y₄ представляет собой атом азота,

- Y₂ представляет собой группу CH или C-X-Ar, и

- Y₃ представляет собой группу C-X-Ar или C-W,

при условии, что:

когда Y₂=C-X-Ar, Y₃ представляет собой группу C-W, и

когда Y₂=CH, Y₂ представляет собой группу C-X-Ar.

Предпочтительно X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из O, S, S(O), S(O)₂, NR₄, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, CH=CH, C≡C, CH₂O, OCH₂, NR₄CH₂ и CH₂NR₄.

В частности, X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из S, S(O), S(O)₂, NR₄, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, C≡C, CH₂O, OCH₂, NR₄CH₂ и CH₂NR₄.

Более конкретно X может быть выбран из S, S(O), S(O)₂, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, CH=CH и C≡C.

В частности, X может быть выбран из S, S(O)₂, CH₂, SCH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂S, CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, CH₂CH₂ и C≡C.

X может быть, в частности, выбран из S, S(O), S(O)₂, NR₄, CH₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, C≡C, OCH₂ и NR₄CH₂; в частности, из S, S(O)₂, CH₂, SCH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂ и C≡C, где первый атом этих групп связан с атомом C цепи C-X-Ar.

X может представлять собой, в частности, S, S(O)₂, SCH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂S, CH₂S(O)₂ или NHS(O)₂, и, в частности, S, S(O)₂, SCH₂, S(O)₂CH₂ или S(O)₂NH, где первый атом этих групп связан с атомом C цепи C-X-Ar.

Предпочтительно Ar представляет собой гетероарильную группу, такую как пиридин, или арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенную одной или более групп, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)галогеналкокси, (С₁-С₆)галогентиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃ и NR₂₄SO₂R₂₅; и/или необязательно конденсированную с гетероциклом.

Более конкретно Ar может представлять собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенную одной или более групп, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила, (С₁-С₆)галогеналкокси, (C₁-С₆)галогентиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃ и NR₂₄SO₂R₂₅.

Ar может, в частности, представлять собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенный одной или более групп, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)галогеналкила и CONR₁₆R₁₇, и, в частности, из атома галогена, такого как атом фтора, (С₁-С₆)алкила, такого как метил, и CONR₁₆R₁₇, такого как CONH₂.

Ar может также представлять собой пиридиновую группу.

Ar может быть, в частности, выбран из следующих групп:

в частности, из следующих групп:

в частности, из следующих групп:

Ar может предпочтительно представлять собой группу:

.

W может предпочтительно представлять собой группу R₅, SR₅, OR₅ или NR₅R₆, и предпочтительно R₅, OR₅ или NR₅R₆, где R₅ и R₆ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу.

W может представлять собой, в частности, Н, OMe, Me, ОН или NH₂, и, в частности, Н.

Предпочтительно R₃ представляет собой атом водорода.

U может представлять собой более конкретно группу CH₂ или NH.

Предпочтительно n может быть равно 0.

V может представлять собой более конкретно группу C(О) или C(S), и предпочтительно группу C(О).

Согласно конкретному воплощению изобретения:

- R₃=H,

- U=CH₂ или NH,

- V=C(O) или C(S), и, в частности, C(О), и

- n=0 или 1, и, в частности, 0.

Согласно другому конкретному воплощению изобретения:

- V=C(O) или C(S), и, в частности, C(О), и

- n=0.

Согласно другому конкретному воплощению изобретения:

- R₃=H,

- V=C(O) или C(S), и, в частности, C(О), и

- n=0.

R₁ может представлять собой более конкретно атом водорода или группу NR₇R₈, где R₇, в частности, представляет собой атом водорода, а R₈, в частности, представляет собой необязательно замещенную (C₃-C₁₂)циклоалкильную группу или необязательно замещенный гетероцикл.

(C₃-C₁₂)циклоалкильная группа может представлять собой, в частности, циклогексил. Она может быть замещена одним или более атомов галогена. Эта группа может, в частности, представлять собой группу:

Гетероциклическая группа может представлять собой, в частности, тетрагидропиран, в частности, незамещенный. Таким образом, она может представлять собой следующую группу:

R₁ может, таким образом, представлять собой более конкретно одну из следующих групп:

H, и ; и, в частности, Н и ; и предпочтительно .

R₂ может представляет собой более конкретно необязательно замещенный гетероцикл (в частности, замещенный (С₁-С₆)алкилом или NH₂), NO₂ или NR₉R₁₀, где, в частности, R₉=R₁₀=H или иначе R₉ и R₁₀ каждый представляет собой H или необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил.

R₂ может представлять собой, в частности, необязательно замещенный гетероцикл, в частности, замещенный (С₁-С₆)алкилом или NH₂. Гетероцикл может представлять собой, в частности, гетероцикл с 5 или 6 членами, включающими по меньшей мере один атом азота, и, в частности, один или два. Гетероцикл может быть, таким образом, выбран из пиперазина, пиперидина и пирролидина.

R₂ может, в частности, представлять собой одну из следующих групп:

NH₂, NH(CH₂)₃NMe₂, NMe(CH₂)₃NMe₂, NO₂, , и ; и, в частности, NH₂, NO₂, , и ; и, в частности, и ; и более конкретно .

Соединения по настоящему изобретению могут быть выбраны из соединений, перечисленных в следующей таблице:

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, для получения лекарственного средства, в частности, предназначенного для лечения или предупреждения боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk, включающему введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы соединения формулы (I), как определено выше.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, применяемой при лечении или предупреждении боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Фармацевтические композиции, применяемые при лечении или предупреждении боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk, согласно изобретению можно включать в препараты, в частности, для перорального введения или для инъекции, где данные композиции предназначены для млекопитающих, включая людей.

Активный ингредиент можно вводить в стандартных дозируемых формах введения, в смеси со стандартными фармацевтическими носителями, животным или людям. Соединения по изобретению в качестве активных ингредиентов можно применять в дозах, находящихся в диапазоне от 0,01 мг до 1000 мг в сутки, даваемых в однократной дозе один раз в сутки или вводимой в нескольких дозах на протяжении суток, например, дважды в сутки в равных дозах. Доза, вводимая в сутки, предпочтительно составляет от 5 мг до 500 мг, еще более предпочтительно от 10 мг до 200 мг. Может быть необходимым введение доз, находящихся вне этих диапазонов, как определено специалистами в данной области техники.

Фармацевтические композиции, применяемые при лечении или предупреждении боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk, согласно изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере один другой активный ингредиент, такой как, например, противораковое средство.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, применяемая при лечении или предупреждении боли, в частности, боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk, содержащая:

a) по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, и

b) по меньшей мере один другой активный ингредиент, такой как противораковое средство,

в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения.

В контексте изобретения т