Фармацевтические композиции замещенных хиназолинонов

Фармацевтические композиции замещенных хиназолинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[001] Данные эпидемиологических исследований показывают обратную зависимость между уровнем циркулирующего в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и частотой возникновения клинически значимого атеросклероза. Повышение уровня Х-ЛПВП в сыворотке крови на каждый 1 мг/дл связано с уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 2-3%, а при снижении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) на 1% риск возникновения коронарной болезни сердца (КБС) снижается на 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714). Экспериментальные данные также подтверждают защитное действие Х-ЛПВП против сердечно-сосудистых заболеваний. Например, у субъектов с низким уровнем Х-ЛПВП введение гемифиброзила приводит к увеличению уровня X-ЛПВП на 6% и соответствующему снижению риска возникновения коронарной болезни сердца на 22% (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418). Исследования генетических заболеваний, связанных с низким уровнем Х-ЛПВП из-за пониженной экспрессии Аполипопротеина А1 (АроА-1), также демонстрируют связь между повышенным риском коронарной болезни сердца и низким уровнем Х-ЛПВП.

[002] Обнаружено, что Х-ЛПВП оказывает противоатерогенное действие за счет опосредования обратного транспорта холестерина (ОТХ), при котором холестерин из периферических тканей транспортируется в печень. Кроме того, Х-ЛПВП также оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие и способствует фибринолизу. Частицы Х-ЛПВП препятствуют окислению липопротеинов низкой плотности (ЛНП), что является важным начальным этапом активации захвата холестерина артериальными макрофагами. Х-ЛПВП существует в двух основных формах, одна из которых содержит и Алипопротеин A-I (ApoA-I), и Алипопротеин А-II (АроА-II), а другая форма содержит ApoA-I и не содержит АроА-II (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). Кардиозащитное действие Х-ЛПВП в основном, но не полностью, обусловлено ApoA-I.

[003] Согласно клиническим и экспериментальным данным выработка ApoA-I является одним из важнейших определяющих факторов для уровня циркулирующего Х-ЛПВП. Например, люди, страдающие наследственной гиперальфалипопротеинемией (повышенным уровнем ApoA-I), оказываются защищены от атеросклероза, тогда как люди с недостаточным уровнем ApoA-I (гипоальфалипопротеинемия) демонстрируют раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, различные практические манипуляции для увеличения выработки ApoA-I связаны со сниженной атерогенностью. Например, ApoA-I человека обладает защитным действием в моделях на трансгенных животных (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267), и лечение с применением ApoA-I_Milano предотвращает атеросклеротические повреждения и приводит к регрессии атеросклеротических бляшек у пациентов-людей (Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300). Дополнительные направления исследований показывают, что АроА-I играет важную роль в активизации обратного транспорта холестерина, уменьшении оксидативного стресса, увеличении активности параоксаназы, усилении антикоагулятивной активности и усилении противовоспалительной активности (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228). Соответственно, ApoA-I представляет собой перспективную мишень для терапевтического воздействия.

[004] Доступные в настоящее время лекарственные агенты, увеличивающие концентрацию АроА-1 в плазме крови, например, рекомбинантный АроА-1 или ApoA-I-подобные пептиды, имеют потенциальные недостатки с точки зрения, например, стабильности при хранении, доставки активного вещества и периода полужизни в условиях in vivo. Таким образом, низкомолекулярные соединения, которые активируют выработку эндогенного АроА-I, такие как, например, активаторы экспрессии АроА-I, являются очень перспективными в качестве новых лекарственных агентов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

[005] Один из классов соединений, которые способствуют предотвращению различных заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания, представляет собой полифенолы. Полифенолы присутствуют в большинстве пищевых продуктов и напитков растительного происхождения и являются наиболее распространенными пищевыми антиоксидантами (Scalbert & Williamson (2000) J. Nutr. 130, 2073S-2085S). Однако защитные свойства полифенолов не полностью реализуются в связи с их низкой биодоступностью (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S), недостатком клинической значимости в различных опубликованных исследованиях указанных веществ (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 243S-255S) и вредным воздействием в дозировках с более высокой концентрацией. Например, распространенным и доступным источником ресвератола, хорошо известного стильбенового полифенола, является красное вино (Wu et. al. (2001) Int. J. Mol. Med. 8, 3-17). Однако красное вино нельзя употреблять в терапевтически эффективных количествах ежедневно из-за множества документально подтвержденных вредных воздействий чрезмерного употребления алкоголя. В отсутствие алкоголя ресвератол действует лучше и безопаснее.

[006] Ряд клинических исследований на людях, затрагивающих антиоксидантное действие различных полифенолов в различных продуктах питания и напитках, не смогли продемонстрировать однозначного положительного влияния в отношении первичных клинических результатов, таких как оксидативный стресс, липемия и воспаление (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 243S-255S). Например, из последних двенадцати интервенционных исследований с использованием различных источников полифенола в шести не было продемонстрировано действия на параметры липидов, и в шести было показано улучшение липидных параметров (Manach (2005) Curr. Opin. Lipidol. 16, 77-84). Такие недостаточные данные ограничивают потенциальное применение полифенолов, несмотря на многие их эффективные свойства.

[007] Применение полифенолов, встречающихся в природе, в качестве потенциальных лекарственных средств, также затруднено в связи с их неспособностью достигать эффективных уровней в организме, частично вследствие низкой биодоступности (Manach ef al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S). Биодоступность каждого конкретного полифенола сильно различается (от 1-26%) у различных людей. Также такое различие наблюдается при введении различных полифенолов одному и тому же человеку вследствие различий во всасывании, метаболизме и скорости экскреции. Например, сообщалось, что полифенолы-флавоноиды, такие как кверцетин, при пероральном введении всасываются в кишечнике менее чем на 1% (Gugler ef al. (1975) Eur. J. Clin. Pharm. 9, 229-234). Кроме того, известно, что некоторые метаболиты полифенолов негативно влияют на биологическую активность исходных соединений (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S). Такие метаболиты часто отличаются от исходных соединений по токсичности, эффективности и длительности пребывания в плазме крови. Другим ограничивающим фактором является низкая растворимость многих полифенолов, ограничивающая потенциальные способы введения. Эти и другие факторы осложняют определение соответствующих дозировок полифенолов, встречающихся в природе, нарингенина или ресвератола, для применения для лечения человека.

[008] Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке полифенол-подобных соединений в качестве лекарственных агентов для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и связанных заболеваний, в частности, заболеваний, связанных с обменом холестерина и липидов, таких как, например, атеросклероз. В связи с этим одной из задач настоящего изобретения является обеспечение соединений, активирующих экспрессию ApoA-I. Кроме того, указанные соединения могут характеризоваться более благоприятными фармакологическими свойствами, чем полифенолы, встречающиеся в природе.

[009] Раковые заболевания представляют собой группу заболеваний, вызванных нарушением регуляции пролиферации клеток. Цель терапевтического лечения заключается в том, чтобы снизить количество раковых клеток путем ингибирования клеточной репликации или индуцирования дифференциации или гибели раковых клеток, однако в медицине до сих пор существует неудовлетворенная потребность в получении более эффективных терапевтических агентов. В раковых клетках накапливаются генетические и эпигенетические изменения, изменяющие рост клеток и метаболизм с целью стимулирования клеточной пролиферации и повышенной устойчивости к программируемой гибели клеток, или апоптозу. Некоторые из указанных изменений включают инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста, активацию онкогенов, а также изменения регуляции структуры хроматина. Watson, Cancer Discovery 1:477-480 (2011); Morin et al., Nature 476:298-303 (2011).

[010] В настоящее время описаны многие модификации жетонов в хроматине, включая ацитилирование множества остатков лизина в гистонах Н3 и Н4. Peserico and Simone, J. Biomed. Biotechnol. 2011:371832 (2011). Ацетилирование гистона регулируется ацетилазами (гистонацетилтрансферазами - HAT), а также дезацетилазами (HDAC), и были разработаны низкомолекулярные ингибиторы HDAC, нацеленные на рак. Hoshino and Matsubara, Surg. Today 40:809-815 (2010). Ацетилирование гистона регулирует экспрессию при участии белковых комплексов, которые связываются непосредственно с ацетилированным лизином посредством бромодоменов. Sanchez and Zhou, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 12(5):659-665 (2009). Одно из таких семейств белков, бромодоменовые и экстратерминальные (BET) белки, включает Brd2, Brd3, Brd4, и BrdT, каждый из которых содержит два спаренных бромодомена, которые могут независимо связываться с ацетилированными лизинами. Wu and Chiang, J. Biol. Chem. 282(18):13141-13145 (2007). Белки BET оказывают некоторое влияние на транскрипцию при участии основного позитивного транскрипционного фактора элонгации (p-TEFb), который стимулирует элонгацию транскрипции посредством фосфорилирования С-концевого домена РНК полимеразы II и приводит к повышенной экспрессии генов, ускоряющих рост, таких как, например, с-Myc ген и общеизвестная мишень для лечения рака Aurora В. Filippakopoulos et al., Nature 468:1067-1073 (2010).

[011] Молекулы, связывающиеся с белками BET и предотвращающие их связывание с хроматином, ингибируют транскрипцию и препятствуют клеточной репликации, что целесообразно при лечении рака и других состояний. Например, было показано, что белки BET могут вытесняться из хроматина низкомолекулярными ингибиторами, такими как, например, JQ1, I-BET, и I-BET151, которые специфично конкурируют с ацетил-лизин-связывающим «карманом» бромодоменов BET белка, таким образом препятствуя элонгации транскрипции их целевых генов. Filippakopoulos et al. (2010); Nicodeme et al., Nature 468:1119-1123 (2010); Dawson et al., Nature 478:529-533 (2011).

[012] Ингибирование взаимодействия «бромодомен - BET-промотор» приводит к последовательному снижению транскрипции и уровней белка. Это приводит к задержке клеток в фазе клеточного цикла и обширному апоптозу в различных лейкемических и лимфомных линиях клеток. Mertz et al., PNAS 108(40):16669-16674 (2011). Семейство прото-онкогенов Myc family (c-myc, l-myc, n-myc) активируются в 25-35% всех видов рака человека. Vita and Henrickson, Seminars in Cancer Biol. 16:318-330 (2006). Мышиные модели рака, обусловленные повышенной экспрессией c-myc, свидетельствуют о том, что временное ингибирование экспрессии c-myc может вызывать регрессию опухоли, гибель клеток, и в некоторых случаях рака, таких как лейкемия, полную регрессию заболевания. Soucek et al., Nature 455:679-683 (2008). Отсутствие четкого лиганд-связывающего домена у c-myc сильно осложняет разработку ингибитора; таким образом, необходимо разрабатывать альтернативные принципы нацеливания c-myc. Delmore et al., Cell 146:904-917 (2011). Мышиная модель интенсивной медуллобластомы человека, характеризующаяся повышенной экспрессией c-myc, показывает, что ингибиторы BET могут применяться для лечения myc-амплифицированной медуллобластомы. Kawauchi et al., Cancer Cell 21:168-180 (2012); Pei et al., Cancer Cell 21:155-167 (2012). Подобным образом, ингибирование n-myc посредством интерференции РНК значительно снижало рост опухоли в мышиных моделях нейробластомы. Jiang et al., Biochem. Biophs. Res. Commun. 410:364-370 (2011). Подобная роль предполагалась для l-myc в линиях клеток мелкоклеточной карциномы легких с применением антисмысловых олигонуклеотидов для ингибирования амплификации l-myc. Dosaka-Akita et al., Cancer Res. 55:1559-1564 (1995). Таким образом, ингибиторы BET перспективны в качестве эффективных лекарственных средств для лечения различных типов рака.

[013] В действительности, малые молекулы, нацеленные на бромодомены членов семейства BET, показали перспективность для применения в терапевтических целях для лечения рака. См, например, Dawson et al. (2011), где описано, что низкомолекулярные ингибиторы семейства BET имеют значительную эффективность против гибридных линий клеток недифференцированного лейкоза (MLL) мыши и человека в начале задержки клеток в фазе клеточного цикла и апоптоза. Их механизм действия заключается в селективной отмене миграции Brd3/4 в хроматин. Ингибитор BET JQ1 демонстрировал перспективную противоопухолевую активность в мышиных моделях ксенотрансплантата срединной карциномы NUT (ядерных белков в семенниках) (NMC), очень редкой, но летальной формы рака. Рост опухолевых клеток NMC обусловлен перемещением гена Brd4 к гену nutlin 1. Filippakopoulos et al., (2010). JQ1 также демонстрировал потенциальное антипролиферативное действие в случае множественной миеломы, связанной с задержкой клеточного цикла и клеточным старением. Delmore et al. (2011).

[014] Предполагается, что ингибиторы BET также могут быть перспективны в качестве лекарственных средств для лечения других типов рака. Например, предполагается, что в случае острой миелоидной лейкемии (AML) Brd4 замедляет экспрессию туе и дальнейшее развитие заболевания. Zuber et al., Nature 478:524-8 (2011). Более того, инактивация Brd4 приводит к быстрой и резкой даун-регуляции транскрипции прото-онкогенов с-myc и n-myc в клеточных линиях, в которых они амплифицированы. Dawson et al. (2011); Delmore et al. (2011); Zuber et al. (2011); Mertz et al. (2011). Таким образом, лечение опухолей, в которых активирован с-myc, ингибитором BET приводит к регрессии опухоли посредством инактивирования транскрипции с-myc. Также предполагается, что ингибиторы BET применимы для лечения множественной миеломы, поскольку SET-домен множественной миеломы (MMSET), участвующий в течении этого заболевания, также связывается с белками BET. Dawson et al. (2011).

[015] Предполагается, что помимо лечения рака ингибиторы BET обладают противовоспалительными и иммуномодуляторными свойствами. Lamotte et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters (February 24, 2012); Prinjha et al., Trends Pharmacol. Sci. 33(3):146-153 (2012). Ингибиторы BET: I-BET и I-BET151 снижают экспрессию IL-6 в условиях in vivo. Было показано, что I-BET обеспечивает защиту против эндотоксического шока, вызванного липополисахаридами, и бактериальной инфекции, и также было показано, что I-BET151 подавляет бактериальное воспаление и инфекцию в модели на мышах. NIcodeme et al. (2010); Lamotte et al. (2012). Кроме того, ингибиторы BET могут модулировать ответы на вирусные и бактериальные инфекции, включая ВИЧ, вирусы герпеса и папилломы.

[016] В настоящем изобретении предложен состав с немедленным высвобождением, содержащий:

(i) соединение формулы I в качестве активного ингредиента

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, гидрат или таутомер, где:

каждый из R₁ и R₃ независимо выбран из алкокси, алкила, и водорода;

каждый из R₆ и R₈ независимо выбран из алкокси, алкила, галогена, и водорода;

R₇ выбран из алкокси, алкила, простого эфира, водорода, и гидроксила; или

два соседних заместителя, выбранные из R₁, R₃, R₆, R₇, R₈, совместно образуют группу, выбранную из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;

при условии, что если R₁ представляет собой водород, то R₃ представляет собой алкокси;

при условии, что если R₃ представляет собой водород, то представляет собой алкокси; и

при условии, что если R₇ выбран из алкила, гидроксила, и алкокси, то по меньшей мере один из R₆ и R₈ независимо выбран из алкила или алкокси;

(ii) по меньшей мере одно скользящее вещество; и

(iii) по меньшей мере один разрыхлитель.

[017] Важные факторы, которые необходимо учитывать при производстве твердого фармацевтического состава, включают сохранение химических и физических свойств активного ингредиента, усиление биодоступности, удобство введения и стабильность состава в целом. Необходимо, чтобы состав в каждом случае был основан на свойствах активного/лекарственного вещества, при этом обеспечивая баланс таких факторов, как разложение, растворение, размер частиц, размер единичной дозированной формы, сочетаемость компонентов и стабильность (см, например, The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins, 2010, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets. Vol 1, 2. Eds: Liberman, Lachman and Schwartz. 2d edition).

[018] Распад и растворение являются предварительными этапами перед всасыванием, и эффективность указанных этапов может влиять на биодоступность активного/лекарственного вещества. На растворимость, а соответственно, и на скорость растворения слабых кислот и оснований влияет pH среды желудочно-кишечного тракта. Для соединений, растворимость которых снижается в нейтральных и щелочных средах, как например, в тонком кишечнике, и увеличивается при pH среды желудка, быстрые распад и растворение в кислотной желудочной среде может оказаться критичным при всасывании в тонком кишечнике (Principles of Drug Absorption, Michael Mayersohn. In Modern Pharmaceutics: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 72, edited by James Swarbrick).

[019] Многие активные соединения, включая соединения Формулы I, характеризуются низкой растворимостью в воде, что снижает их способность всасываться через желудочно-кишечный тракт. Трудность при работе с плохо растворимыми в воде соединениями заключается в том, что улучшить растворимость, не снижая при этом стабильности соединения, очень сложно, в связи с чем их срок хранения снижается ниже приемлемого уровня. Гидрофобность соединений формулы I может изменяться в случае, если они содержат ионизируемые основные заместители, такие как амины и/или амиды, при этом при пероральном дозировании обеспечивается повышение растворимости и всасывание из кислой желудочной среды. Однако из-за растущего градиента pH в отделах желудочно-кишечного тракта (pH от 3 до 7), возможность растворения и всасывания зависит от скорости растворения. В результате, если указанные соединения не растворились в соответствующей желудочной среде, то всасывание и биодоступность их в тонком кишечнике будут снижены или потеряны. Таким образом, любая увеличенная биологическая активность, полученная посредством замещенных соединений формулы I, содержащих ионизируемые основные заместители, нереализуема из-за сниженной растворимости в тонком кишечнике, что ведет к снижению общей эффективности и терапевтического действия активного лекарственного вещества.

[020] Поскольку было обнаружено, что соединения формулы I регулируют экспрессию Аро-AI, и была представлена корреляция между повышенной экспрессией Аро-AI и лечением или предотвращением сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний, связанных с обменом липидов или холестерина, то в настоящее время существует необходимость в разработке твердых фармацевтических составов, содержащих замещенные хиназолиноны, такие как описанные в настоящей заявке, причем указанные фармацевтические составы повышают растворимость хиназолинонового лекарственного вещества, имеют подходящую биодоступность, удобны для введения и стабильны при хранении в течение длительного времени.

[021] В настоящем изобретении предложены новые твердые фармацевтические составы, содержащие соединения формулы I, определенной выше, и способы их получения. Составы согласно настоящему изобретению стабильны и характеризуются улучшенными профилями распада и растворения соединения формулы I, и повышенной биодоступностью лекарственного вещества. В настоящем изобретении в том числе предложены способы применения фармацевтических составов согласно настоящему изобретению, подходящих для регулирования экспрессии аполипопротеина A-I (ApoA-I) и в качестве ингибиторов BET, для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений, связанных с обменом липидов или холестерина, включая, например, метаболический синдром, воспалительное заболевание, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, диабет и рак. Раковые заболевания, подходящие для лечения или предотвращения с помощью способов согласно настоящему изобретению, включают раковые заболевания, чувствительные к соединениям, связывающимся с бромодоменами семейства белков BET, включая срединную карциному NUT; раковые заболевания, для которых характерна повышенная экспрессия с-myc, включая, но не ограничиваясь указанными, лимфому Беркитта, острую миелоидную лейкемию, множественную миелому, интенсивную медуллобластому человека; раковые заболевания, для которых характерна повышенная экспрессия n-myc; и раковые заболевания, которые основаны на участии p-TEFb для регулирования активированных онкогенов, таких как, например, NOTCH 1.

[022] Используемый в настоящей заявке термин «активный ингредиент» относится к соединению Формулы I. Указанные соединения могут быть приготовлены согласно способам, описанным в заявке на патент США No. 11/670,238 (патент США 8,053,440), заявке на патент США No. 12/490,877 (Патент США 8,114,995), и Предварительной заявке США No. 61/635,726, поданной 19 апреля 2012 года, полностью включенным в настоящую заявку посредством ссылки.

[023] Тире ("-"), не соединяющее две буквы или два символа, используется для обозначения положения прикрепления заместителя. Например, -CONH₂ присоединяется через атом углерода.

[024] Выражение «единичная дозированная форма», используемое в настоящей заявке, относится к физически отдельной единице фармацевтического состава, подходящей для лечения субъекта. Общая масса отдельной единичной дозированной формы определяется сложением масс всех компонентов единичной дозированной формы и не включает массу какого-либо покрытия(й), которое может быть нанесено на единичную дозированную форму, или капсулы, которая может быть заполнена единичной дозированной формой. Общая масса отдельной единичной дозированной формы используется как основа для расчета массовых процентов каждого из компонентов, входящих в состав единичной дозированной формы.

[025] Используемое в настоящей заявке сокращение «% масс.» означает массовый процент, как процент от общей массы.

[026] Термин «приблизительно» подразумевает примерно, ориентировочно, грубо или около. В случае, если термин «приблизительно» употребляется совместно с областью числовых значений, он изменяет указанную область значений, расширяя верхнюю и нижнюю границы указанных числовых значений. В целом, подразумевается, что термин «приблизительно» изменяет указанное значение на отклонение ≤10% как в положительную, так и в отрицательную сторону.

[027] Соединения Формулы I могут существовать в форме таутомеров. Это означает, что описание любого активного ингредиента, т.е. соединения Формулы I включают все таутомерные формы соединения, даже если представлена только одна таутомерная структура или указано название только одного соединения. Например, нужно понимать, что любое описание активного ингредиента A, представленного ниже, в равной степени представляет таутомерные структуры B и C, и наоборот, отдельно или в смеси.

[028] Термин «гидрат», используемый в настоящей заявке, относится к кристаллической форме соединения Формулы I, включающей стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.

[029] Термин «алкокси», используемый в настоящей заявке, относится к алкильной группе, присоединенной к кислороду (-О-алкил-). «Алкокси»-группы также включают алкенильные группы, присоединенные к кислороду («алкенилокси») или алкинильные группы, присоединенные к кислороду («алкинилокси»). Примерные алкокси-группы включают, но не ограничиваются указанными, группы, содержащие алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую 1-22, 1-8, или 1-6 атомов углерода, обозначенные в настоящей заявке как (C₁-C₂₂)алкокси, (C₁-C₈)алкокси, и (C₁-C₆)алкокси, соответственно. Примерные алкокси-группы включают, но не ограничиваются указанными, метокси и этокси.

[030] Термин «алкил», используемый в настоящей заявке, относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, такому как линейная ил разветвленная группа, содержащая 1-22, 1-8, или 1-6 атомов углерода, обозначенные в настоящей заявке как (C₁-C₂₂)алкил, (C₁-C₈)алкил, и (C₁-C₆)алкил, соответственно. Примерные алкильные группы включают, но не ограничиваются указанными, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, t-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

[031] Термин «арил», используемый в настоящей заявке, относится к моно-, би-, или другим мульти-карбоциклическим, ароматическим кольцевым системам. Арильная группа может быть необязательно сконденсирована с одним или более кольцами, выбранными из: арилов, циклоалкилов и гетероциклилов. Арильные группы соединений, применяемых в составах согласно настоящему изобретению, могут быть замещены группами, выбранными из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, кетона, нитро, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида и тиокетона. Примерные арильные группы включают, но не ограничиваются указанными, фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензо-конденсированные карбоциклические остатки, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил. Примерные арильные группы также включают, но не ограничиваются указанными, моноциклическую ароматическую кольцевую систему, в которой кольцо содержит 6 атомов углерода, обозначенную в настоящей заявке как «(C₆)арил».

[032] Термин «циклоалкил», используемый в настоящей заявке, относится к насыщенной или ненасыщенной циклической, бициклической или соединенной мостиковой связью бициклической углеводородной группе, состоящей из 3-12 атомов углерода или из 3-8 атомов углерода, обозначенной в настоящей заявке как «(C₃-C₈)циклоалкил», происходящее от циклоалкана. Примерные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются указанными, циклогексаны, циклогексены, циклопентаны и циклопентены. Циклоалкильные группы могут быть замещены алкокси, арилокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, амидом, амино, арилом, арилалкилом, карбаматом, карбокси, циано, циклоалкилом, сложным эфиром, простым эфиром, формилом, галогеном, галогеналкилом, гетероарилом, гетероциклилом, гидрокси, кетоном, нитро, фосфатом, сульфидом, сульфинилом, сульфонилом, сульфоновой кислотой, сульфонамидом и тиокетоном. Циклоалкильные группы могут быть сконденсированы с другими насыщенными или ненасыщенными циклоалкильными группами, арильными группами или гетероарильными группами.

[033] Термин «простой эфир» относится к структуре-R_|O-R_m-, где R_| и R_m могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и простой эфир. Простой эфир может быть присоединен к основной группе молекулы через R_| или R_m. Примерные простые эфиры включают, но не ограничиваются указанными, алкоксиалкильную и алкоксиарильную группы. Простые эфиры также включают полиэфиры, например, в случае, когда один или оба из R_| и R_m представляют собой простые эфиры.

[034] Термины «гало» и «галоген» взаимозаменяемы и относятся к F, Cl, Br или I.

[035] Термин «гетероарил», используемый в настоящей заявке, относится к моно-, би- или другой мульти-карбоциклической, ароматической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, например, 1-3 гетероатома, таких как азот, кислород или сера. Гетероарилы могут быть замещены одним или более заместителями, включающими алкокси, арилокси, алкил, алкенил, алкинил, амид, амино, арил, арилалкил, карбамат, карбокси, циано, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, кетон, нитро, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфоновая кислота, сульфонамид и тиокетон. Гетероарилы также могут быть сконденсированы с неароматическими кольцами. Наглядные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанными, пиридинил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, фурил, фенил, изоксазолил и оксазолил. Примерные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются указанными, моноциклическое ароматическое кольцо, причем кольцо содержит 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, обозначенное в настоящей заявке как «(C₂-C₅)гетероарил».

[036] Термины «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», используемые в настоящей заявке, относятся к насыщенному или ненасыщенному 3-, 4-, 5-, 6-, или 7-членному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклы могут быть ароматическими (гетероарилы) или неароматическими. Гетероциклы могут содержать один или более заместителей, включающих алкокси, арилокси, алкил, алкенил, алкинил, амид, амино, арил, арилалкил, карбамат, карбокси, циано, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, кетон, нитро, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфоновая кислота, сульфонамид и тиокетон. Гетероциклы также включают бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любой из указанных выше гетероциклических колец сконденсирован с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из арила, циклоалкила и гетероцикла. Примерные гетероциклы включают акридинил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, биотинил, циннолин, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, диатиазолил, фурил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолил, изохинолил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинл, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролидинил, пирролидин-2-оил, пирролинил, пирролил, хинолинил, хиноксалоил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, тиопиранил и триазолил.

[037] «Алкильные» группы могут быть замещены или прерваны или разветвлены по меньшей мере одной группой, выбранной из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, кетона, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, нитро, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида, тиокетона, уреида и N. Заместители могут быть разветвлены с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла или циклоалкила.

[038] «Алкокси» группы могут быть замещены или прерваны или разветвлены по меньшей мере одной группой, выбранной из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбонила, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, кетона, нитро, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида, тиокетона, уреида и N. Заместители могут быть разветвлены с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла или циклоалкила.

[039] Термин «фармацевтически приемлемая соль(и)» относятся к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I. Соединения формулы I, имеющие основную природу, способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно применять для приготовления фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот с такими основными соединениями, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь указанными, сульфат, цитрат, малат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензенсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения формулы I, содержащие аминоостаток, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, указанным выше. Соединения формулы I, имеющие кислотную природу, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.

[040] Соединения формулы I могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей, и, таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры. Термин «стереоизомеры», используемый в настоящей заявке, включает в себя все геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Указанные соединения могут быть обозначены символами «R» или «S», в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода. Соединения формулы I включают стереоизомеры и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Смеси энантиомеров и диастереомеров могут быть обозначены как «(±)» согласно номенклатуре, но специалист в области техники поймет, что структура может содержать скрытый хиральный центр.

[041] Отдельные стереоизомеры соединений формулы I могут быть синтезированы из коммерчески доступного начального сырья, содержащего ассиметрические или стереогенные центры, или путем приготовления рацемической смеси, а далее методами резолюций, хорошо известным специалистам в области техники. Указанные методы резолюций включают, но не ограничиваются указанными (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереомеров путем рекристаллизации или хроматографии и выделение оптически чистого продукта из вспомогательного вещества, (2) образование соли, включающей оптически активный расщепляющий агент, или (3) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на колонках для хиральной хроматографии. Смеси стереоизомеров также можно расщеплять на стереоизомерные компоненты хорошо известными в области техники способами, включающими, но не ограничивающимися указанными, хиральную газовую хроматографию, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию, кристаллизацию соединения в виде хирального комплекса соли и/или кристаллизацию соединения в виде хирального растворителя. Стереоизомеры также могут быть получены из стериометрически-чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов, хорошо известными способами ассиметрического синтеза.

[042] Соединения формулы I могут также существовать в форме геометрических изомеров или их смесей, обусловленных расположением в определенном порядке заместителей вокруг углерод-углерод двойной связи или расположением заместителей вокруг карбоциклического кольца. Заместители, расположенные вокруг углерод-углерод двойной связи, обозначаются как «Z» или «Е» конфигурация, причем обозначения «Z» и «Е» используются в соответствии с номенклатурой IUPAC. Если не указано иное, структуры, содержащий двойную связь, включают и E и Z изомеры.

[043] Заместители, расположенные при двойной связи углерод-углерод, также могут быть обозначены как «цис-» и «транс-», где «цис-» означает, что заместители расположены по одну сторону двойной связи, а «транс» означает, что заместители расположены по