Новые соединения

Новые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническая область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их получения, композициям, содержащим их, к их применению в лечении различных расстройств, в частности аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, инфекционных заболеваний и рака, и в качестве вакцинных адъювантов.

Предшествующий уровень техники

Позвоночные животные постоянно находятся под угрозой заражения микроорганизмами, и у них развиты механизмы иммунной защиты для уничтожения инфекционных патогенов. У млекопитающих эта иммунная система содержит две ветви: врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Первой линией защиты хозяина является врожденная иммунная система, которая опосредована макрофагами и дендритными клетками. Приобретенный иммунитет вызывает уничтожение патогенов на последних стадиях инфекции, а также обеспечивает формирование иммунологической памяти. Приобретенный иммунитет высокоспецифичен благодаря широкому спектру лимфоцитов с антиген-специфическими рецепторами, которые претерпели перестройку генов.

Основную роль в формировании эффективного врожденного иммунного ответа у млекопитающих выполняют механизмы, вызывающие индуцирование интерферонов и других цитокинов, которые воздействуют на клетки, вызывая ряд эффектов. У человека интерфероны типа I являются семейством родственных белков, кодируемых генами, расположенными на хромосоме 9 и кодирующими по меньшей мере 13 изоформ интерферона альфа (IFNα) и одну изоформу интерферона бета (IFNβ). Интерферон был впервые описан как вещество, которое может защищать клетки от вирусной инфекции (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. В. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). Рекомбинантный IFNα был первым разрешенным к применению биологическим терапевтическим средством и стал важной терапией при вирусных инфекциях и при раке. Помимо прямой противовирусной активности на клетках, интерфероны известны как мощные модуляторы иммунного ответа, действующие на клетках иммунной системы (Gonzalez-Navajas J. M. et al Nature Reviews Immunology, 2012; 2, 125-35).

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой семейство из десяти образраспознающих рецепторов, описанных у человека (Gay, N.J. et al, Annu. Rev. Biochem., 2007: 46, 141-165). TLR экспрессируются преимущественно врожденными иммунными клетками, где их роль заключается в контролировании окружения в отношении признаков заражения и, при активации, в мобилизации защитных механизмов, целью которых является уничтожение инвазивных патогенов. Ранние врожденные иммунные ответы, запускаемые TLR, ограничивают распространение инфекции, а провоспалительные цитокины и хемокины, которые они индуцируют, приводят к рекрутингу и активации антиген-презентирующих клеток, В-клеток и Т-клеток. TLR могут модулировать характер адаптивных иммунных ответов, обеспечивая соответствующую защиту через активацию дендритных клеток и высвобождение цитокинов (Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680). Профиль ответа, наблюдаемого от разных агонистов TLR, зависит от типа активируемых клеток.

TLR7 является членом подгруппы TLR (TLR 3, 7, 8 и 9), который локализуется в эндосомальном компартменте клеток и специализируется на распознавании чужеродных нуклеиновых кислот. TLR7 играет ключевую роль в противовирусной защите посредством распознавания оцРНК (одноцепочечной РНК) (Diebold S.S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531; и Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603). TLR7 имеет ограниченный профиль экспрессии у человека и экспрессируется преимущественно В-клетками и плазмацитоидными дендритными клетками (pDC) и в меньшей степени моноцитами. Плазмацитоидные DC являются уникальной популяцией дендритных клеток лимфоидного происхождения (0,2-0,8% мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС)), которые являются основными продуцирующими интерфероны типа I клетками, секретирующими высокие уровни интерферона-альфа (IFNα) и интерферона-бета (IFNβ) в ответ на вирусные инфекции (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306).

Введение соединения, имеющего небольшую молекулу, которое способно стимулировать врожденный иммунный ответ, включая активацию интерферонов типа I и других цитокинов через Toll-подобные рецепторы, может стать важной стратегией для лечения или предупреждения заболеваний человека. Были описаны имеющие небольшую молекулу агонисты TLR7, которые могут индуцировать интерферон-альфа у животных и у человека (Takeda K. et al, Аппи. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76). Агонисты TLR7 включают имидазохинолиновые соединения, такие как имиквимод и резиквимод, оксоадениновые аналоги, а также нуклеозидные аналоги, такие как локсорибин и 7-тиа-8-оксогуанозин, которые, как давно известно, индуцируют интерферон-альфа (Czarniecki. M., J. Med, Chem., 2008: 51, 6621-6626; Hedayat M. et al, Medicinal Research Reviews, 2012: 32, 294-325). Этот тип иммуномодуляторной стратегии перспективен для идентификации соединений, которые могут быть полезны в лечении аллергических заболеваний (Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995), вирусных инфекций (Horcroft N.J. et al, J. Аntimicrob. Chemther, 2012: 67, 789-801), рака (KriegA., Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95), других воспалительных состояний, таких как синдром раздраженного кишечника (Rakoff-Nahoum S., Cell, 2004, 23, 118(2): 229-41), и в качестве вакцинных адъювантов (Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7).

Более конкретно, аллергические заболевания связаны с Th2-смещенным иммунным ответом на аллергены. Th2 ответы связаны с повышенными уровнями IgE, который в результате его воздействия на тучные клетки промотирует гиперчувствительность к аллергенам, вызывая симптомы, наблюдаемые, например, при астме и аллергическом рините. У здоровых индивидуумов иммунный ответ на аллергены является более сбалансированным со смешанным Th2/Th1 и регуляторным Т-клеточным ответом. Было показано, что лиганды к TLR7 снижают высвобождение Th2 цитокина и усиливают высвобождение Th1 цитокина in vitro и улучшают воспалительные ответы Th2-типа в аллергических легочных моделях in vivo (Duechs M.J., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24, 203-214; Fill L. et al, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648; Van LP. Eur. J. Immunol., 2011: 41, 1992-1999). Таким образом, лиганды к TLR7 имеют потенциал повторно балансировать иммунный ответ, наблюдаемый у аллергических индивидуумов, и приводить к изменению течения заболевания. Недавние клинические исследования с использованием агониста TLR7 показали, что повторная интраназальная стимуляция TLR7 вызывает длительное снижение восприимчивости к аллергену у пациентов с аллергическим ринитом и аллергической астмой (Greiff L. Respiratory Research, 2012: 13, 53; Leaker B.R. et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012: 185, A4184).

При поиске новых небольших молекул-индукторов человеческого интерферона IFNα была разработана стратегия анализа для определения характеристик небольшой молекулы (независимо от механизма), которая основана на стимуляции первичных донорских клеток или цельной крови человека соединениями, и она раскрыта в данном документе.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям:

где R₁ представляет собой н-С_3-6алкил;

R₂ представляет собой водород или метил;

R₃ представляет собой водород или C_1-6алкил;

m означает целое число, имеющее значение от 1 до 4.

Было показано, что некоторые соединения по изобретению являются индукторами человеческого интерферона и могут обладать желаемым профилем способности к развитию по сравнению с известными индукторами человеческого интерферона. Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут также проявлять селективность к IFNα относительно TNFα. Соединения, которые индуцируют человеческий интерферон, могут быть полезны в лечении различных расстройств, например в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, в лечении инфекционных заболеваний и рака. Соответственно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, связанных с ним, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения по изобретению можно применять также в качестве вакцинных адъювантов. Следовательно, настоящее изобретение также относится к вакцинной композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и антиген или антигенную композицию.

Некоторые соединения по изобретению являются сильнодействующими иммуномодуляторами, и, соответственно, следует соблюдать осторожность при обращении с ними.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям:

где R₁ представляет собой н-С_3-6алкил;

R₂ представляет собой водород или метил;

R₃ представляет собой водород или C_1-6алкил;

m означает целое число, имеющее значение от 1 до 4.

В дополнительном аспекте R₁ представляет собой н-бутил.

В дополнительном аспекте R₂ представляет собой водород.

В дополнительном аспекте R₂ представляет собой метил.

В дополнительном аспекте m означает целое число, имеющее значение 1, 2, 3 или 4.

В дополнительном аспекте m означает целое число, имеющее значение 1 или 3.

В дополнительном аспекте R₃ представляет собой изопропил или этил.

Примеры соединений формулы (I) приведены в следующей далее группе, и они составляют еще один аспект изобретения:

2-бутил-7-(5-(пиперазин-1-ил)пентил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин,

2-бутил-7-(5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пентил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин,

2-бутил-7-(5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пентил)-6-метил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин,

2-бутил-7-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пентил)-6-метил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин,

2-бутил-7-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин,

2-бутил-7-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бутил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин и

2-бутил-7-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин; и их соли.

В данном документе термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей конкретное количество атомов-членов цепи. Если не указано иное, термин "алкил" охватывает прямые и разветвленные алкильные группы. Например, C_1-6алкил относится к насыщенной прямой или разветвленной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как этил и изопропил, и н-С_3-6алкил относится к насыщенной прямой углеводородной цепи, имеющей от 3 до 6 атомов углерода, такой как н-пропил и н-бутил.

Следует иметь в виду, что ссылки на соединения по изобретению означают соединение формулы (I) в форме свободного основания или в форме соли, например фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) находится в форме свободного основания.

Соли соединений формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли и соли, которые могут не быть фармацевтически приемлемыми, но могут быть полезными в получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Соли могут быть получены из некоторых неорганических или органических кислот.

Примерами солей являются фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты. Информацию о подходящих солях смотри в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977).

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединения формулы (I) включают соли присоединения неорганических кислот, таких как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, ортофосфорная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или органических кислот, таких как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота, винная, бензойная, глутаминовая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая, например 2-нафталинсульфоновая, гексановая кислота или ацетилсалициловая кислота.

В объем изобретения входят все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I), например соль дималеат или гемисукцинат соединения формулы (I).

Соли могут быть образованы с использованием методов, общеизвестных в данной области, например путем осаждения из раствора с последующей фильтрацией или путем выпаривания растворителя.

Обычно фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована в результате реакции соединения формулы (I) с подходящей кислотой (такой как бромоводородная, соляная, серная, малеиновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая или янтарная кислота), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с образованием соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией или фильтрацией.

Понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Растворители с высокими точками кипения и/или растворители с высокой склонностью к образованию водородных связей, такие как вода, этанол, изопропиловый спирт и N-метилпирролидинон, могут быть использованы для образования сольватов. Методы идентификации сольватов включают, без ограничения, ЯМР и микроанализ. Сольваты соединений формулы (I) входят в объем изобретения. В данном документе термин "сольват" охватывает сольваты как соединения в форме свободного основания, так и в форме любой его соли.

Некоторые соединения по изобретению могут содержать хиральные атомы и/или кратные связи и поэтому могут существовать в одной или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры соединений по изобретению, включая оптические изомеры, будь то индивидуальные стереоизомеры или их смеси, в том числе рацемические модификации. Любой стереоизомер может содержать менее 10% масс. например менее 5% масс. или менее 0,5% масс. любого другого стереоизомера. Например, любой оптический изомер может содержать менее 10% масс. например менее 5% масс. или менее 0,5% масс. его антипода.

Некоторые соединения по изобретению могут существовать в таутомерных формах. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений по изобретению, будь то индивидуальные таутомеры или их смеси.

Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической или аморфной форме. К тому же, некоторые кристаллические формы соединений по изобретению могут существовать в виде полиморфов, которые все входят в объем настоящего изобретения. Особый интерес представляют наиболее термодинамически стабильные полиморфные формы соединений по изобретению.

Полиморфные формы соединений по изобретению могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда общепринятых аналитических методов, включая, без ограничения, дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), инфракрасную спектроскопию (ИК), рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ттЯМР).

Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопный вариант соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли определяют как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим то же самое атомное число, но атомную массы, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Некоторые изотопные варианты соединения формулы (I) или его соли или сольвата, например те, в которые введен радиоактивный изотоп, такой как ³Н или ¹⁴С, полезны в исследованиях тканевого распределения лекарственных средств и/или субстратов. Тритиированный изотоп, т.е. ³Н, и изотоп углерод-14, т.е. ¹⁴С, являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может иметь некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полувыведения in vivo или снижением требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, могут быть получены, как правило, обычными способами, такими как иллюстративные способы или получения, описанные в Примерах, приведенных ниже, с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.

Из указанного выше очевидным образом следует, что в объем изобретения входят сольваты, гидраты, изомеры и полиморфные формы соединений формулы (I) и их солей и сольватов.

Получение соединений

Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены по описанной ниже методологии, составляющей дополнительные аспекты данного изобретения.

Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены по описанной ниже методологии, составляющей дополнительные аспекты данного изобретения.

Соответственно, предложен способ получения соединения формулы (I), включающий удаление защитных групп с соединения формулы (II):

где R₁, R₂ и m такие, как определено выше для соединения формулы (I), R₄ представляет собой R₃ или является подходящей защитной группой, такой как, например, трет-бутоксикарбонил (ВОС), R₅ представляет собой защитную группу, такую как, например, бензилоксиметил (ВОМ), 2-(триметилсилил) этоксиметил или пара-толуолсульфонил, и после этого, если требуется, получение соли образованного таким образом соединения.

Например, соединение формулы (II), где R5 эквивалентен ВОМ, растворяют в подходящем растворителе, например в метаноле или этаноле, и пропускают через подходящий катализатор, например 10%-ный палладий на углероде, в присутствии водорода при подходящей температуре, например 20-60°С, в аппарате, таком как Thales H-cube™. Продукт (I) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Например, соединение формулы (II), где R₄ представляет собой ВОС, растворяют в подходящем растворителе, например метаноле, и обрабатывают раствором хлористого водорода в подходящем растворителе, например в 1,4-диоксане, при температуре окружающей среды в течение подходящего периода времени, например 21 часа, с получением соединения формулы (II), где R₄=H, которое после удаления R₅, как указано выше, может давать соединение формулы (I), где R₃=H.

Соединение формулы (II) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (III):

где R₁, R₂, R₄, R₅ и m такие, как определено выше, с водородом в присутствии катализатора.

Например, соединение формулы (III) растворяют в подходящем растворителе, например в метиловом спирте или в этиловом спирте, и пропускают через подходящий катализатор, например 10%-ный палладий на углероде, в присутствии водорода при подходящей температуре, например 20-60°С, в подходящем проточном аппарате гидрирования, таком как Thales Н-Cube™. Продукт (II) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Когда защитная группа R₅ представляет собой группу ВОМ, реакция восстановления алкина может протекать с одновременным удалением защитной группы с получением соединения формулы (I) напрямую.

Соединение формулы (III) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (IV):

где R₁, R₂ и R₅ такие, как определено выше, a Y представляет собой уходящую группу, например галоген, такой как йод или бром, или алкилсульфонат, такой как трифторметансульфонат, с соединением формулы (V):

где R₄ и m такие, как определено выше.

Например, соединение формулы (IV) и соединение формулы (V) растворяют в подходящем растворителе, например DMF, в присутствии йодида меди(I), подходящего катализатора, например дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и подходящего основания, например триэтиламина, и нагревают при подходящей температуре, например 20-55°С, в течение подходящего периода времени, например 0,5-17 часов. Продукт (III) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединение формулы (V) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (VI):

где m такой, как определено для соединения формулы (I), а X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или алкилсульфонат, например пара-толуолсульфонат, с соединением формулы (VII):

где R₄ такой, как определено выше.

Например, соединение формулы (VI), соединение формулы (VII) и подходящее основание, например гидрокарбонат натрия, растворяют в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде, и нагревают при подходящей температуре, например 80-100°С, в течение подходящего периода времени, например 16-18 часов. Продукт (V) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (VI) и формулы (VII) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, описанными в литературе.

Альтернативно, соединение формулы (III) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (VIII):

где R₁, R₂, R₅ и m такие, как определено выше, а X представляет собой уходящую группу, как определено для соединения формулы (VI), с соединением формулы (VII):

Например, соединение формулы (VIII), соединение формулы (VII) и подходящее основание, например триэтиламин, растворяют в подходящем растворителе, например ацетонитриле, и нагревают при подходящей температуре, например 60-80°С, в течение подходящего периода времени, например 16-26 часов. Продукт (III) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (IV) с соединениями формулы (VI). Например, соединение формулы (IV) и соединение формулы (VI) растворяют в подходящем растворителе, например DMF, в присутствии йодида меди(I), подходящего катализатора, например дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), и подходящего основания, например триэтиламина, и нагревают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 18-20 часов. Продукт (VIII) выделяют после водной обработки и очистки.

Альтернативно, соединение формулы (II) может быть также получено в результате реакции соединения формулы (II), где R₄=Н. Например, подходящий восстановитель, например триацетоксиборгидрид натрия, добавляют к смеси соединения формулы (II), где R₄=Н, соединения формулы (VII) и осушителя, например молекулярных сит 4Å, в подходящем растворителе, например дихлорметане, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 2-16 часов. Соединение формулы (II) выделяют после водной обработки и очистки.

Кроме того, соединение формулы (II) может быть также получено в результате реакции соединения формулы (IX)

где R₁, R₂, R₅ и m такие, как определено выше.

Например, подходящий восстановитель, например триацетоксиборгидрид натрия, добавляют к смеси соединения формулы (IX), соединения формулы (VII) и осушителя, например молекулярных сит 4Å, в подходящем растворителе, например дихлорметане, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 2-16 часов. Соединение формулы (II) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (IX) могут быть получены в результате реакции соединения формулы (X):

где R₁, R₂, R₅ и m такие, как определено выше.

Например, соединение формулы (X), подходящий окислитель, например перрутенат тетрапропиламмония, в присутствии N-оксида 4-метилморфолина, в подходящем растворителе, например в смеси дихлорметана и ацетонитрила, перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 2 часов. Соединение формулы (IX) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Соединения формулы (X) могут быть получены в результате реакции соединений формулы (XI):

где R₁, R₂, R₅ и m такие, как определено выше.

Соединения формулы (X) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (XI) с водородом в присутствии катализатора. Например, соединение формулы (XI) растворяют в подходящем растворителе, например этаноле, и пропускают через подходящий катализатор, например 10%-ный палладий на углероде, в присутствии водорода, при подходящей температуре, например 20-60°С, в аппарате, таком как Thales Н-cube™. Соединение формулы (X) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Соединения формулы (XI) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (IV) с соответствующими алкин-1-олами. Например, соединение формулы (IV) и алкин-1-ол растворяют в подходящем растворителе, например DMF, в присутствии йодида меди(I), подходящего катализатора, например дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), и подходящего основания, например триэтиламина, и нагревают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-17 часов. Соединение формулы (XI) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (IV) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (XII):

где R₁, R₂ и R₅ такие, как определено выше, и Y такой, как определено для соединения формулы (IV), с раствором аммиака.

Например, водный раствор аммиака (0,88) добавляют к раствору соединения формулы (XII) в подходящем растворителе, например изопропиловом спирте. Полученную смесь затем нагревают в микроволновом нагревателе при подходящей температуре, например 120-150°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 часов. Продукт (IV) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (XII) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (XIII):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с соединением формулы (XIV):

где соединение формулы (XIV) представляет собой подходящий предшественник для защитной группы R₅, например бензил-хлорметиловый эфир или (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан.

Например, соединение формулы (XIII) в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, обрабатывают подходящим основанием, например суспензией гидрида натрия в масле. Добавляют соединение формулы (XIV), например бензил-хлорметиловый эфир или (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан, реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-4 часа. Соединение формулы (XII) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (XV):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с галогенирующим реагентом, например N-йодсукцинимидом.

Соединение формулы (XV) растворяют в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, и подвергают взаимодействию с N-йодсукцинимидом при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 часов. Соединение формулы (XIII) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (XV) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (XVI):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с хлорирующим реагентом, например оксихлоридом фосфора.

Соединение формулы (XVI) суспендируют в оксихлориде фосфора и нагревают при подходящей температуре, например 120°С, в течение подходящего периода времени, например 3-4 часов. Избыток оксихлорида фосфора может быть удален в вакууме, затем остаток выливают на лед, и рН смеси доводят до значения 7-9. Продукт затем экстрагируют в подходящий органический растворитель, например этилацетат. Соединение формулы (XV) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Соединения формулы (XVI) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (XVII):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с подходящим основанием, например гидроксидом натрия.

Раствор соединения формулы (XVII) в подходящем растворителе, например этиловом спирте, обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например 80-100°С, в течение подходящего периода времени, например 4-18 часов. Соединение формулы (XVI) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (XVII) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (XVIII):

с соединением формулы (XIX):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I).

Например, суспензию соединения формулы (XVIII) в соединении формулы (XIX) обрабатывают раствором хлористого водорода в подходящем растворителе, например раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане, и нагревают при подходящей температуре, 50-70°С, в течение подходящего периода времени, например 16-18 часов. Соединение формулы (XVII) выделяют фильтрованием после добавления подходящего растворителя, например трет-бутил-метилового эфира.

Альтернативно, соединение формулы (XVI) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XX):

где R₁ такой, как определено выше для соединения формулы (I).

Например, смесь соединения формулы (XVIII) и соединения формулы (XX) нагревают в подходящем растворителе, например opmo-ксилоле, при подходящей температуре, например при температуре дефлегмации, в течение подходящего периода времени, например в течение 3 суток. После охлаждения до температуры окружающей среды продукт (XVI) выделяют после фильтрования.

Соединения формул (VI), (VII), (XIV), (XVIII), (XIX) и (XX) либо известны из литературы, либо коммерчески доступны, например от Sigma-Aldrich, UK, или могут быть получены по аналогии с известными методиками, например теми, которые описаны в стандартных справочных руководствах по синтетической методологии, таких как J. March, Advanced Organic Chemistry, 6th Edition (2007), WileyBlackwell, или Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. and Fleming I., (Eds.), Pergamon Press, 1991), каждое их которых включено в данное описание посредством ссылки в той мере, в какой оно относится к таким методикам.

Примеры других защитных групп, которые могут быть использованы в путях синтеза, описанных в данном документе, и способы их удаления можно найти в монографии Т. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006, включенной в данное описание посредством ссылки в той мере, в какой она относится к таким методикам.

Для любых описанных выше реакций и способов можно использовать стандартные методы нагревания и охлаждения, например масляные бани с регулируемой температурой или нагревательные плитки с регулируемой температурой и бани лед/соль или бани сухой лед/ацетон соответственно. Можно использовать стандартные методы выделения, например экстракцию из водных или неводных растворителей или в водные или неводные растворители. Можно использовать стандартные методы сушки органических растворителей, растворов или экстрактов, такие как встряхивание с безводным сульфатом магния или безводным сульфатом натрия, или пропускание через гидрофобную фритту. При необходимости, можно использовать стандартные методы очистки, например кристаллизацию и хроматографию, например хроматографию на силикагеле или хроматографию с обращением фаз. Кристаллизация может быть осуществлена с использованием обычных растворителей, таких как этилацетат, метанол, этанол или бутанол или их водные смеси. Понятно, что конкретные реакционные времена и температуры обычно могут быть определены методами мониторинга протекания реакции, например методами тонкослойной хроматографии и ЖХ-МС.

Если это целесообразно, индивидуальные изомерные формы соединений по изобретению могут быть получены в виде индивидуальных изомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация диастереоизомерных производных или хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография (хиральная ВЭЖХ).

Абсолютная стереохимия соединений может быть определена стандартными методами, такими как рентгеновская кристаллография.

Способы применения

Примеры болезненных состояний, при которых соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли оказывают потенциально благотворный эффект, включают аллергические заболевания и другие воспалительные состояния, например аллергический ринит и астму, инфекционные заболевания и рак. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также применять в качестве вакцинных адъювантов.

Модуляторы иммунного ответа соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также полезны в лечении и/или предупреждении иммуно-опосредованных расстройств, включая, без ограничения, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит и риноконъюнктивит, пищевая аллергия, гиперчувствительные легочные заболевания, эозинофильный пневмонит, расстройства гиперчувствительности замедленного типа, атеросклероз, панкреатит, гастрит, колит, остеоартрит, псориаз, саркоидоз, пневмофиброз, респираторный дистресс-синдром, бронхиолит, хроническая обструктивная болезнь легких, синусит, муковисцидоз, старческий кератоз, кожная дисплазия, хроническая крапивница, экзема и все типы дерматита.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также полезны в лечении и/или предупреждении реакций на респираторные инфекции, включая, без ограничения, вирусные обострения дыхательных путей и тонзилит. Соединения могут быть также полезны в лечении и/или предупреждении аутоиммунных заболеваний, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, болезнь Шегрена, анкилозирующий спондилит, склеродерму, дерматомиозит, диабет, отторжение трансплантата, включая заболевание трансплантат-против-хозяина, воспалительные кишечные заболевания, включая, без ограничения, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также полезны в лечении инфекционных забо