Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний

Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка истребует приоритет для патентной заявки США № 13/495052, поданной 13 июня 2012 года, и предварительной заявки на патент США № 61/503158, поданной 30 июня 2011 года.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к офтальмологическим продуктам, содержащим этерифицированные антивоспалительные липоидные медиаторы, предназначенные для ослабления сухости глаз или для лечения воспалительных офтальмологических заболеваний. Предоставляется офтальмическая композиция, которая содержит этерифицированный антивоспалительный липоидный медиатор. Далее предоставляются стерильные препараты, растворы, гели, мази и/или полоски для применения на глазу и/или контактной линзе, которые содержат этерифицированный антивоспалительный липоидный медиатор.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что для здоровья глаза необходима достаточная его увлажненность. Слезная жидкость питает окулярные ткани и защищает поверхность глаза от инородных тел. Изменения окулярной поверхности в результате нарушения качества или количества слезной жидкости (вызванное либо сниженным выделением слезной жидкости, либо повышенным испарением слезной пленки) могут привести к развитию синдрома сухого глаза и другим воспалительным офтальмологическим заболеваниям. Обычными симптомами синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний являются сухость, жжение, зуд, саднение, боль, ощущение присутствия песчинок/соринок, усталость глаз и чувствительность к свету. Как правило, с течением дня эти симптомы становятся сильнее. Другие симптомы могут включать в себя боль, красноту, ощущение стянутости, давление в области за глазом, а также ощущение попадания в глаз какого-то предмета. Из-за разнообразия симптомов пациенты, страдающие симптомом сухого глаза и другими воспалительными офтальмологическими заболеваниями, часто жалуются на раздражение и дискомфорт в глазу.

Если синдром сухого глаза и другие воспалительные офтальмологические заболевания не лечить, это может привести к осложнениям, которые могут вызвать повреждение глаза, в результате чего может развиться нарушение зрения или (редко) потеря зрения. Когда симптомы становятся тяжелыми, они нарушают качество жизни человека, страдающего синдромом сухого глаза.

Окулярная поверхность в нормальном состоянии покрыта слезной пленкой - прозрачной жидкостью, которая покрывает внешние ткани глаза. Слезная пленка состоит из трех слоев; самый верхний слой слезной пленки - липоидный слой - покрывает водный слой слезной пленки, за которым следует третий слой - слизеобразующий слой. Любое нарушение в любом из этих трех слоев, особенно повреждение липоидного слоя, делает слезную пленку нестабильной, что приводит к развитию симптомов сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.

В настоящее время методы частичного снятия симптомов синдрома сухого глаза заключаются во введении искусственной слезной жидкости на окулярную поверхность. Однако такую искусственную слезную жидкость необходимо вводить каждые несколько часов, и ее применение дает лишь временное и неполное облегчение симптомов синдрома сухого глаза. Таким образом, существует необходимость в композициях и методах для лечения разнообразных расстройств и заболеваний глаза, в том числе, но не ограничиваясь синдромом сухого глаза и другими воспалительными офтальмологическими заболеваниями.

Было замечено, что употребление в пищу темного мяса рыбы, содержащего диетические жирные кислоты Омега-3, ассоциируется со сниженной вероятностью развития симптомов синдрома сухого глаза. Жирные кислоты Омега-3 и Омега-6 известны как «жизненно-важные» вещества, поскольку являются необходимыми для здоровья человека. Такие жирные кислоты, однако, не синтезируются человеческим организмом; вместо этого жирные кислоты могут поступать в организм человека путем употребления в пищу либо с едой, либо в виде пищевых добавок. Пероральный прием жирных кислот Омега-3, тем не менее, вызывает потенциальные побочные эффекты, такие как влияние на время свертывания крови, повышение уровня холестерина (ЛПНП), является высококалорийной пищей, оставляет рыбное послевкусие, а также вызывает расстройства пищеварительного тракта. Благодаря своему потенциалу в улучшении симптомов синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний, работа над жирными кислотами Омега-3 в части местного применения на окулярной поверхности демонстрирует многообещающие результаты. (С. Рашид и соавторы «Местное применение жирных кислот Омега-3 и Омега-6 для лечения синдрома сухого глаза» Arch Opthalmol. 2008; 126(2):219-225). Использование рецептур, содержащих жирные кислоты, для местного применения при лечении синдрома сухого глаза обеспечит большую гибкость в лечении, в том числе уменьшение побочных эффектов, с которыми может столкнуться пациент при пероральном приеме жирных кислот.

Жирная кислота Омега-3, содержащая жиры, такие как масла растительного происхождения, использовалась для изготовления нераздражающих офтальмологических композиций (например, публикация патента США 2010/0305045 (Abbott Medical Optics, Inc.)). Гидрогелевые контактные линзы могут содержать полимерную матрицу и гидрофобную успокаивающую добавку, распределенную в полимерной матрице, причем гидрофобная успокаивающая добавка может включать в себя моноглицерид, диглицерид, триглицерид, гликолипид, глицерогликолипид, сфинголипид, сфингогликолипид, фосфолипид, жирную кислоту, жирный спирт, гидрокарбонат с длиной цепочки C₁₂-C₂₈, минеральное масло, силиконовое масло или их смесь (публикация патента США 2010/0140114 (Ciba Vision Corporation)). Офтальмологические линзы предоставлялись с антитоксинными добавками, которые являются моноэфирами и/или диэфирами многоатомного алифатического спирта и жирной кислоты, содержащей от восьми до восемнадцати атомов углерода, а упомянутый моноэфир имеет по меньшей мере одну гидроксильную группу, связанную с радикалом алифатического спирта (патент США № 5472703). Ресольвины и протектины используются для содействия лечению патологий, связанных с ангиогенезом и окулярной неоваскуляризацией, в особенности связанных с ретролентальной фиброплазией (например, публикация патента США 20100105773 (Children’s Medical Center Corp.)). Липоксины также используются для лечения патологий, связанных с окулярной неоваскуляризацией (например, публикация патента США 20100105772 (Серхан и соавторы)).

Следовательно, остается необходимость в технологии усовершенствованных окулярных продуктов, которые облегчают/ослабляют симптомы синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет офтальмологическую композицию для лечения офтальмологических заболеваний, причем композиция содержит сложный эфир или амид противовоспалительного липоидного медиатора, который является продуктом реакции противовоспалительного липоидного медиатора и одноатомного спирта или амида. Как правило, большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Это в противоположность противовоспалительным липоидным медиаторам, присутствующим в форме кислот. В одном или более вариантах осуществления композиция по существу свободна от жирных кислот. Такой этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор может быть диспергируемым и/или растворимым или эмульгируемым в водной системе доставки.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет стерильный препарат, раствор, гель, мазь, эмульсию или полоску для применения на глазу или контактной линзе, содержащий этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор.

В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение представляет метод лечения, предотвращения или смягчения воспалительных офтальмологических заболеваний и/или синдрома сухого глаза у пациента, который в этом нуждается, который состоит в доставке к окулярной поверхности такого пациента терапевтически эффективного количества композиции, содержащей противовоспалительный липоидный медиатор.

Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания предпочтительных в настоящее время вариантов осуществления. Подробное описание является только иллюстративным по отношению к изобретению и не ограничивает границы объема изобретения, которые определяются формулой и эквивалентами изобретения. Вариации и модификации изобретения могут осуществляться без отклонения от сущности и объема инновационного содержания настоящего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Предоставляются процессы создания и применения офтальмологических продуктов, содержащих этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, причем большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Было обнаружено, что использование этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов, когда большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира, приводит к тому, что офтальмологический продукт сильно улучшает изначальный комфорт при контакте с или при введении на окулярную поверхность. Офтальмологические продукты включают в себя, не ограничиваясь ими, препараты, растворы, гели, мази, эмульсии, полоски, офтальмологические приборы и т. п., которые могут применяться на окулярной поверхности, в том числе на глазу.

В том, что касается терминов, используемых в настоящем описании, предоставляются следующие определения.

Ссылка на «противовоспалительный липоидный медиатор» включает в себя такие молекулы, которые влияют (непосредственно или косвенно) на торможение синтеза цитокина эпителиальными или иммунными клетками, на торможение синтеза активных форм кислорода эпителиальными или иммунными клетками, на контроль и/или торможение рекрутинга белых кровяных клеток (сокращение инфильтрата лейкоцитов) и/или на прекращение воспалительного процесса (способствуя поглощению отмерших клеток). Подходящие противовоспалительные липоидные медиаторы, как правило, являются структурами, основанными на кислотах, чьи карбоксильные группы гидрокарбонатной цепочки могут быть этерифицированы. Большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Противовоспалительные липоидные медиаторы могут реагировать с гидроксильными группами различных желаемых структур. Гидроксильные группы доставляются одноатомными спиртами, которые могут обеспечивать терапевтические положительные эффекты для глаза, в том числе осмопротекцию, в сочетании с этерифицированными противовоспалительными липоидными медиаторами.

Используемый в настоящем документе термин «приблизительно» означает диапазон ±5% числа, к которому применяется. Например, фраза «приблизительно 10» будет включать как 9,5, так и 10,5.

Используемые в настоящем документе термины, использованные в единственном числе, включают также их значения во множественном числе.

Используемый в настоящем документе термин «офтальмологическая композиция» относится к соединению или смеси, подходящей для применения на глазу или окулярной поверхности. Офтальмологические композиции включают препараты, растворы, гели, мази, эмульсии, полоски и т. п.

Используемый в настоящем документе термин «стерильный препарат» включает любое соединение или смесь, предназначенную для непосредственного применения в любой части организма млекопитающего, в том числе имплантацию, инъекцию, введение капельным способом, в виде геля или ванночек и т. п., причем препарат по существу свободен от нежелательных инородных материалов непосредственно перед применением. Методы, обеспечивающие стерильность, включают применение асептической упаковки и стерилизацию радиоактивным облучением, температурой, комбинацией облучения и температурного воздействия и т. п.

Используемый в настоящем документе термин «пациент» подразумевает людей и позвоночных животных.

Используемый в настоящем документе термин «добавка» включает любое соединение, композицию, эффективность которых проверяется в способах, описанных в настоящем патенте.

Используемый в настоящем документе термин «окулярная поверхность» включает в себя влажный поверхностный и железистый эпителий роговицы, конъюнктивы, слезных желез, дополнительных слезных желез, носослезного канала и мейбомиевых желез, и их апикальных и базальных матриц, точки и смежных или связанных структур, в том числе век, связанных как функциональная система как продолжением эпителия, по иннервации, так и эндокринной и иммунной системами.

Используемый в настоящем документе термин «контактная линза» относится к структуре, которая может быть помещена на роговицу глаза пациента. Контактная линза может обеспечивать корректирующий, косметический, терапевтический положительный эффект, в том числе заживление ран, доставку лекарств и нутрицевтиков, диагностическую оценку или контроль или блокирование УФ и видимого света или сокращение влияния слепящего света или комбинацию перечисленных эффектов. Контактная линза может быть выполнена из любого подходящего материала, известного в данной области техники, и может быть мягкой линзой, твердой линзой или гибридной линзой.

Используемый в настоящем документе термин «силиконовая гидрогелевая контактная линза» относится к контактной линзе, изготовленной из полимера, содержащего повторяющиеся участки, содержащие силикон, и повторяющиеся гидрофильные участки.

Используемый в настоящем документе термин «гидрогелевый материал» относится к гидратированной поперечно сшитой полимерной системе, которая содержит воду в сбалансированном состоянии. Гидрогели, как правило, содержат по меньшей мере приблизительно 15% по весу воды, а в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 20% по весу воды в сбалансированном состоянии.

Стандартные гидрогели изготовлены из мономерных смесей, преимущественно содержащих гидрофильные мономеры, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), N-винилпирролидонʺ (NVP) или виниловый спирт. Патенты США № 4495313, 4889664, и 5039459 описывают изготовление традиционных гидрогелей.

Используемый в настоящем документе термин «силиконовый гидрогель» относится к гидрогелю, полученному сополимеризацией по меньшей мере одного содержащего силикон мономера, макромера, предполимера с по меньшей мере одним гидрофильным компонентом. Примерами силиконовых гидрогелей являются балафилькон, аквафилькон, лотрафилькон, комфилькон, галифилькон, сенофилькон, нарафилькон, фалькон II 3, асмофилькон A, а также силиконовые гидрогели, описанные в заявке США № 5998498, международной заявке № 03/22321, заявке США № 6087415, заявке США № 5760100, заявке США № 5776999, заявке США № 5789461, заявке США № 5849811, заявке США № 5965631. заявке США № 7553880, Международной заявке № 2008/061992, заявке США № 2010/048847. Эти патенты, также как и все другие патенты, указанные в этом пункте, настоящим включены в полном объеме путем ссылки.

Твердые контактные линзы изготавливаются из полимеров, которые включают в себя, не ограничиваясь ими, полимеры поли(метил)метакрилата, силиконовых акрилатов, флюороакрилатов, флюороэфиров, полиацетиленов и полиимидов, причем изготовление представительных примеров может быть найдено в совместном патенте № 200010055, Совместном патенте № 6123860 и патенте США № 4330383. Интраокулярные линзы настоящего изобретения могут быть изготовлены с применением известных материалов. Например, такие линзы могут быть сделаны из твердого материала, в том числе, без ограничений, из полиметилметакрилата, полистирола, поликарбоната или подобных, а также их комбинаций. К тому же могут использоваться гибкие материалы, в том числе, без ограничений, гидрогели, силиконовые материалы, акриловые материалы, флюорокарбоновые материалы и тому подобные, а также их комбинации. Характерные интраокулярные линзы описаны в Международной заявке № 0026698, Международной заявке № 0022460, Международной заявке № 9929750, Международной заявке № 9927978, Международной заявке № 0022459 и в Совместном патенте № 2000107277. Все ссылки, упомянутые в этой заявке, включены в нее в полном объеме путем ссылки.

Терапевтически эффективное количество противовоспалительного липоидного медиатора - это количество, достаточное для обеспечения клинически распознаваемого положительного изменения в патологии болезни или заболевания, которое подвергается лечению. Терапевтически эффективное количество включает в себя количества, достаточные для лечения, снижения, частичного снятия, улучшения, смягчения, устранения или предотвращения одного или более симптомов офтальмологических заболеваний, которые пытаются вылечить или которых пытаются избежать или вылечить.

Специалист в данной области техники способен с легкостью определить, что такое терапевтически эффективное количество или эффективное количество.

Используемый в настоящем документе термин «воспалительное офтальмологическое заболевание» включает в себя синдромы сухого глаза, также называемые сухим кератоконъюнктивитом. Синдром сухого глаза является многофакторным заболеванием слезной и окулярной поверхности, которое вызывает симптомы дискомфорта, визуального нарушения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением окулярной поверхности. Он сопровождается повышенной осмолярностью слезной пленки и воспалением окулярной поверхности. Синдром сухого глаза (ССГ) определяется как патология слезной пленки, которая вызывается недостатком слезной жидкости и/или чрезмерным испарением слезной жидкости, что приводит к повреждению окулярной поверхности и симптомам окулярного дискомфорта. Существуют две основные формы синдрома сухого глаза: формы дефицита слезной жидкости (включая синдром Шегрена и дефицит слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена) и испарительные формы. Слезная пленка обычно покрывает переднюю часть глаза, а именно роговую оболочку и конъюнктиву. Слезная пленка постоянно подвергается воздействию множества внешних факторов, в том числе колебаниям температуры окружающей среды, движению воздуха и влажности, которые могут ускорить или замедлить ее испарение. В особенности низкая влажность при значительном движении воздуха увеличивает скорость испарения слезной жидкости, как об этом часто сообщают субъекты, находящиеся в засушливом климате. Действительно, даже люди с нормальной скоростью секреции слезной жидкости могут испытывать симптомы синдрома сухого глаза, когда находятся в условиях сухой окружающей среды, например в самолетах и на рабочих местах с сухим микроклиматом.

Синдром сухого глаза также может быть определен как заболевание, сопровождающееся снижением или изменением в качестве слезной жидкости независимо от наличия или отсутствия патологических изменений роговицы или конъюнктивы. Это включает в себя состояния сухого глаза, которые встречаются у пациентов с гиполакримией, алакремией, ксерофталмией, а также диабетом, ВИЧ/СПИД, и т. д. как состояние сухого глаза после хирургии катаракты; как состояние сухого глаза, связанное с аллергией конъюнктивы; как состояние сухого глаза, связанное с длительным ношением контактной линзы; а также как возрастной синдром сухого глаза. Синдром сухого глаза также может включать в себя состояния, встречающиеся у пациентов, больных гиполакримией, усиленной длительной работой с видеодисплеем, сухостью комнатного воздуха, обусловленной кондиционированием воздуха, и т. п. Термин «воспалительное офтальмологическое заболевание» также может относиться, не ограничиваясь ими, к сухому кератоконъюнктивиту, возрастному синдрому сухого глаза, синдрому Стивенса-Джонсона, синдрому Шегрена, глазному рубцевому пемфигоиду, блефариту, повреждению роговицы, инфекции, синдрому Райли-Дея, врожденной алакремии, нарушению питания или дефициту (в том числе витаминов), фармакологическим побочным эффектам, стрессу глаз, разрушению желез и тканей, воздействию окружающей среды (например, смеси тумана и дыма, дыма, чрезмерно сухого воздуха, содержанию в воздухе частиц), аутоиммунным и другим заболеваниям, иммунодефициту и коматозным пациентам, которые не в состоянии моргать.

Используемый в настоящем документе термин «сидром сухого глаза, связанный с ношением контактной линзы» («ССГСНКЛ») - нарушение, которое сопровождается по меньшей мере одним объективным клиническим симптомом и по меньшей мере одним субъективным симптомом. Клинические симптомы выбирают из (a) времени разрушения слезной пленки («ВРСП») менее 10 секунд по меньшей мере в одном глазу; (b) баллов окрашивания флюоресцеином ≥3 по шкале 0-15 по меньшей мере в одном глазу; (c) баллов окрашивания лиссаминовым зеленым ≥3 по шкале 0-18 по меньшей мере в одном глазу; или (d) «ненормальной» степенью мениска слезной жидкости по меньшей мере в одном глазу. Субъективные симптомы определяются путем обратной связи пациента и включают в себя (a) ≥ приблизительно 2-часовую разницу между средним дневным временем ношения контактной линзы и средним дневным комфортным временем ношения контактной линзы и (b) оценкой частых или постоянных ощущений сухости, жжения, саднения или дискомфорта во время ношения линзы. Признак ССГСНКЛ включает в себя как чрезмерное испарение слезной жидкости, так и дефицит водной слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена. Чрезмерное испарение слезной жидкости - это нарушение, сопровождаемое ВРСП в течение приблизительно 10 секунд или менее по меньшей мере в одном глазу, а также прокрашиванием конъюнктивы или роговицы приблизительно в 3 балла или более по шкале NEI. Мениск слезной жидкости, отличный от сидрома Шегрена водной слезной жидкости, - это нарушение, сопровождаемое «ненормальной» степенью по меньшей мере в одном глазу или «ненормальной» степенью мениска слезной жидкости по меньшей мере в одном глазу, а также прокрашиванием конъюнктивы или роговицы приблизительно в 3 балла или более по шкале NEI.

Используемый в настоящем документе термин «воспаление придаточных структур» включает в себя воспаление любой области или части глаза или глазной системы, включая, но не ограничиваясь веками, слезными железами и мышцами глазного яблока.

Используемый в настоящем документе термин «осмопротекция» означает поддерживать офтальмологическую осмолярность в пределах нормального физиологического диапазона (предпочтительно 270-320 мОсм/кг, в среднем около 290 мОсм/кг) и/или защищать эпителиальную ткань от воздействия гипертонических условий, где единица «мОсм/кг» является милли-осмол на килограмм. Осмопротектанты - добавки, которые обеспечивают осмопротекцию, как правило не заряжены, могут удерживаться внутри окулярной клетки, имеют сравнительно малый молекулярный вес и иным образом конкурируют с клеточным метаболизмом. Осмопротектанты защищают от гипертонуса ниже глазной поверхности и обеспечивают увлажнение поверхности эпителия. Осмопротектанты включают, без ограничения, глицерол, инозитол, сорбитол, ксилитол и эритритол.

Используемый в настоящем документе термин «ненасыщенная жирная кислота» относится к жирной кислоте, содержащей по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Для жирных кислот в этом классе используют греческий алфавит для определения расположения двойных связей. «Альфа» углерод - это углерод, расположенный ближе всего к карбоксильной группе, а «омега» углерод является последним углеродом в цепи. Например, линолевая кислота и гамма-линоленовая кислота (LA и GLA соответственно) - это жирные кислоты Омега-6, так как они имеют двойные связи за шесть углеродных атомов от омега углерода. Альфа-линоленовая кислота является жирной кислотой Омега-3, поскольку она имеет двойную связь за три атома углерода от омега углерода.

Используемый в настоящем документе термин «жирная кислота Омега-3» обозначает жирные кислоты, имеющие двойные связи за три атома углерода от омега углерода. Например, жирная кислота Омега-3 включает, но не ограничивается ею, альфа-линоленовую кислоту (ALA). Другие жирные кислоты Омега-3 включают производные ALA. «Производная» ALA - это жирная кислота, которая получена с помощью химической модификации, выполняемой на альфа-линоленовой кислоте, например ферменте, или создается путем органического синтеза. Примеры жирных кислот Омега-3, которые являются производными ALA, включают, но не ограничиваются ими, эйкозапентаеновую кислоту (EPA), докозагексаеновую кислоту (DHA) и тому подобное. «Жирная кислота Омега-3» может содержать одну или более жирную кислоту Омега-3.

Используемый в настоящем документе термин «жирная кислота Омега-6» относится к одной или более жирным кислотам, которые имеют двойную связь за 6 атомов углерода от их омега углерода. Например, жирная кислота Омега-6 включает в себя, но не ограничивается ею, линолевую кислоту (LA). Жирные кислоты Омега-6 включают в себя производные линолиевой кислоты. «Производная» линолиевой кислоты - это жирная кислота, которая получена с помощью химической модификации, выполняемой на линолиевой кислоте. Примеры жирных кислот Омега-6, которые являются производными линолевой кислоты включают, не ограничиваясь ими, гамма-линоленовую кислоту (GLA), дигомогаммалиноленовую кислоту (DGLA) и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере одну невоспалительную жирную кислоту Омега-6. Невоспалительная жирная кислота Омега-6 - это жирная кислота Омега-6, которая не способствует или не вызывает воспаления. В некоторых вариантах осуществления воспаление находится в глазу или влияет на окулярную поверхность. Специалист в данной области может определить, вызывает ли или способствует ли жирная кислота воспалению. Если жирная кислота вызывает или способствует воспалению, жирная кислота может быть исключена из композиции.

Используемый в настоящем документе термин «линолевая кислота» относится к 9,12-октадекандиеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:2(n-6), которое является числом атомов углерода: число двойных связей (положение). Во всем описании линолевую кислоту называют либо линолевой кислотой, либо «LA».

Используемый в настоящем документе термин «арахидоновая кислота» относится к 5, 8, 11, 14 эйкозатетраеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:4(n-6) и молекулярный вес 304,5. Во всем описании арахидоновую кислоту называют либо арахидоновой кислотой, либо «AA». Следует отметить, что арахидоновая кислота может вызвать провоспалительные простагландины. Следует также отметить, что арахидоновая кислота может быть вовлечена в ферментационные процессы, которые образуют противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как липоксины и эндоканнабиноид, который является анандамидом (арахидоноилэтаноламином).

Используемый в настоящем документе термин «альфа-линоленовая кислота» относится к 9, 12, 15 октадекатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:3(n-3) и молекулярный вес 278,4. Во всем описании альфа-линоленовую кислоту называют либо альфа-линоленовой кислотой, либо «ALA».

Используемый в настоящем документе термин «гамма-линоленовая кислота» относится к 9, 6, 12 октадекатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:3(n-6) и молекулярный вес 278,4. Во всем описании гамма-линоленовую кислоту называют либо гамма-линоленовой кислотой, либо «GLA».

Используемый в настоящем документе термин «дигомогамма-линоленовая кислота» относится к 8, 11, 14 эйкозатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:3(n-6) и молекулярный вес 306,5. Во всем описании эйкозатриеновую кислоту называют либо эйкозатриеновой кислотой, либо «DGLA».

Используемый в настоящем документе термин «эйкозапентаеновая кислота» относится к 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:5(n-3) и молекулярный вес 302,5. Во всем описании эйкозапентаеновую кислоту называют либо эйкозапентаеновой кислотой, либо «EPA».

Используемый в настоящем документе термин «докозагексаеновая кислота» относится к 4,7,10,13,16,19 докозагексаеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 22:6(n-3) и молекулярный вес 328,6. Во всем описании докозагексаеновую кислоту называют либо докозагексаеновой кислотой, либо «DHA».

Используемый в настоящем документе термин «сложный эфир» относится к любому полученному путем реакции оксокислоты (органической кислоты, которая содержит кислород) с гидроксильным соединением, таким как спирт. Сложные эфиры обычно получают из органической кислоты, в которой по меньшей мере одну гидроксильную (-ОН) группа заменили на -О-алкил (алкокси) группу. Чаще всего сложные эфиры получают конденсацией карбоновой кислоты со спиртом. В одном или нескольких вариантах осуществления сложные эфиры согласно настоящему изобретению могут быть естественными или могут быть образованы в ходе реакции жирной кислоты со спиртом.

Используемый в настоящем документе термин «амидоэфир» относится к любому химическому соединению, полученному путем реакции оксокислоты с амином. Один или более вариантов осуществления предусматривает, что реакция жирной кислоты с амином дает амидоэфир. Ссылка на «форму сложного эфира» может включать в себя амидоэфир в дополнение к традиционному сложному эфиру. Ссылка на «продукт реакции» означает полученный сложный эфир или амидоэфир, образованный взаимодействием кислоты со спиртом или амином, независимо от того, является ли сложный эфир или амидоэфир природным или синтезированным. Синтезированный сложный эфир или амидоэфир могут быть получены различными способами этерификации, известными специалисту в данной области.

Используемый в настоящем документе термин «восковый эфир» относится к сложному эфиру жирной кислоты и длинноцепочечного спирта. Восковые эфиры включают, без ограничения, пчелиный воск и карнаубский воск. Пчелиный воск состоит из типов молекул от C₄₀ до C₄₆. Карнаубский воск состоит из жирных кислот от C₁₆ до C₂₀, этерифицированных с длинноцепочечными спиртами от C₃₀ до C₃₄, для предоставления типов молекул от C₄₆ до C₅₄.

Используемый в настоящем документе термин «спирт» относится к любому органическому соединению, содержащему по меньшей мере одну гидроксильную функциональную группу (-ОН), связанную с атомом углерода, который обычно связан с другими атомами углерода и водорода; это включает, не ограничиваясь ими, ациклические спирты; циклические спирты; первичный, вторичный и третичный спирты; одноатомные спирты. Спирты включают в себя одноатомные спирты, которые представляют собой спирты, содержащие одну гидроксильную функциональную группу. Одноатомные спирты включают любое соединение, имеющее формулу CH₃-(CH₂)_z-OH, где z принимает значение от 0 до 5, а в некоторых вариантах осуществления от 0 до 2. Одноатомные спирты могут в особенности включать в себя этанол CH₃-CH₂-OH.

Используемый в настоящем документе термин «ресольвин» является добавкой, образуемой в результате взаимодействия между полиненасыщенной жирной кислотой Омега-3, такой как эйкозапентаеновая кислота (EPA) или докозагексаеновая кислота (DHA), циклооксигеназа-II (СОХ-2), и анальгетиком, таким как аспирин. Ресольвины серии E являются производными от EPA, в то время как ресольвины серии D являются производными от DHA. Примерные ресольвины включают в себя ресольвин E1 (RvE1), ресольвин E2 (RvE2), ресольвин D1 (RvD1), ресольвин D2 (RvD2), ресольвин D3 (RvD3), ресольвин D4 (RvD4) и их комбинации.

Используемый в настоящем документе термин «протектин» или «нейропротектин» является добавкой, более конкретно - докозаноидом (который является сигнальной полученной оксигенацией 22-углеродных необходимых жирных кислот, в частности DHA), который является производным от полиненасыщенных жирных кислоты докозагексаеновой кислоты (DHA). «Протектин» или «нейропротектин» проявляет сильную противовоспалительную и антиапоптозную биологическую активность при наномолярных концентрациях в различных экспериментальных моделях заболеваний мозга и сетчатки. Примерный протектин включает в себя протектин D1 (PD1).

Используемый в настоящем документе термин «липоксин» относится к серии противовоспалительных липидных медиаторов, которые синтезируются 5-липоксигеназным путем. Липоксины недолговечны, эндогенно производимые, неклассические тетраенсодержащие эйкозаноиды, появление которых в воспалении свидетельствует о прекращении воспалительного процесса. Липоксины также производят ферментативно из арахидоновой кислоты, жирной кислоты Омега-6. Примерные липоксины включают в себя липоксин A4 (LXA), липоксин B4 (LXB4) и их комбинации.

Используемый в настоящем документе термин «простагландин» относится к одному из ряда гормоноподобных веществ, которые участвуют в широком диапазоне функций организма, таких как сокращение и расслабление гладкой мускулатуры, расширение и сужение кровеносных сосудов, контроль кровяного давления и модуляция воспаления. Простагландины являются производными от жирных кислот Омега-3 и Омега-6. Существует три основных типа простагландинов: простагландин Е1 (PGE1) и простагландин E3 (PGE3), которые имеют противовоспалительные свойства, а также простагландин Е2 (PGE2), который способствует воспалению. PGE1, получаемый из дигомо-гамма-линоленовой кислоты, является мощным сосудорасширяющим средством, которое повышает периферическое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов и имеет много других биологических эффектов, таких как бронходилатация и смягчение воспаления. PGE1 важен для секреции слезных и слюнных желез и функции Т-клеток. PGE2, получаемый из арахидоновой кислоты, высвобождается из стенок кровеносных сосудов в ответ на инфекцию или воспаление и действует на мозг, вызывая лихорадку; PGE2 также широко используется в качестве добавки окситоцина. PGE3 образуется путем циклооксигеназного (СОХ) метаболизма эйкозапентаеновой кислоты. Известно, что PGE3 понижает внутриглазное давление.

Используемый в настоящем документе термин «ретиноевая кислота» относится к метаболиту витамина А (ретинола), который смягчает функции витамина А, необходимого для роста и развития. Ретиноевая кислота имеет сильные противовоспалительные свойства в дополнение к своей функции в качестве себостатика. (см. Г. Плевиг и соавторы, Архив дерматологических исследований, том 270, № 1, 89-94). Ретиноевые кислоты могут включать в себя, без ограничения, 13-цис-ретиноевую кислоту.

Используемый в настоящем документе термин «эндоканнабиноид» относится к классу органических соединений, обнаруженных производимыми в организме, которые активируют каннабиноидные рецепторы. Эндогенные каннабиноиды («эндоканнабиноиды»), присутствуя в тканях в повышенных концентрациях, обеспечивают противовоспалительное и обезболивающее действие. Эндоканнабиноиды служат в качестве межклеточных липидных посыльных, сигнальных молекул, которые высвобождаются из одной клетки и активируют каннабиноидные рецепторы, присутствующие в других близлежащих клетках; они используют ретроградное сигнализирование. Эндоканнабиноиды являются липофильными молекулами, которые малорастворимы в воде. Эндоканнабиноиды могут включать в себя, не ограничиваясь, анандамид (арахидоноилэтаноламин) и 2-арахидоноилглицерол.

Используемый в настоящем документе термин «фосфолипид» относится к любому из различных фосфорсодержащих липидов, которые состоят в основном из жирных кислот, фосфатной группы и простой органической молекулы, такой как холин. Предпочтительно фосфолипиды содержат остатки одной или нескольких жирных кислот, которые являются жирными кислотами Омега-3, а также, по желанию, жирными кислотами Омега-6. Фосфолипиды амфипатичны по природе, т. е. полярный конец фосфолипида растворим в воде (гидрофильный) и водных растворах, в то время как конец с жирной кислотой растворим в жирах (гидрофобный). В водной среде фосфолипиды в совокупности образуют двухслойную структуру (липидный бислой) с гидрофобными концами в середине и гидрофильными концами, подверженными водной среде. Такие липидные бислои являются структурной осново