Производное пиридина

Производное пиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается производного пиридина, которое может применяться в качестве фармацевтического средства. Более конкретно, оно касается производного пиридина, которое оказывает ингибирующее действие на URAT1 и может применяться в лечении или профилактике заболеваний, связанных с URAT1, таких как подагра, гиперурикемия, гипертензия, заболевания почек, такие как интерстициальный нефрит, диабет, артериосклероз или синдром Леша-Найхана, или его пролекарства, или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.

Предшествующий уровень техники

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пурина в печени. Главным путем выведения мочевой кислоты являются почки. Примерно две трети мочевой кислоты выводится с мочой, а остальное выводится с калом. В то время как уровень мочевой кислоты в крови у здоровых людей поддерживается на необходимом уровне, может возникать гиперурикемия при избыточном поступлении мочевой кислоты или снижении скорости выведения мочевой кислоты.

Гиперурикемия, при которой повышается уровень содержания мочевой кислоты в крови, является фактором возникновения подагры и мочевого конкремента, и кроме того считается, что она вносит свой вклад в развитие нефропатии и артериосклероза. Кроме того, в последнее время появляется растущее число сообщений касательно того, что чем выше концентрация мочевой кислоты в крови, тем выше показатель частоты заболеваемости болезнями образа жизни, такими как метаболический синдром и гипертензия, хроническая болезнь почек и т.п., и гиперурикемия признана фактором риска для перечисленных заболеваний. Так, положительная динамика гиперурикемии дает основания ожидать улучшений при различных заболеваниях (Непатентный Документ 1).

Недавно был идентифицирован ген (SLC22A12), кодирующий переносчик урата в почках человека. Данный переносчик (урат-транспортер 1, URAT1), кодируемый указанным геном, представляет собой молекулу 12-трансмембранного типа, принадлежащую к семейству ОАТ. Его матричная РНК в особенности экспрессирована в почках, и кроме того, его локализация в верхушечной части проксимальной трубочки наблюдалась на разрезах ткани почек человека. URAT1-опосредованное поглощение мочевой кислоты было показано экспериментально с помощью экспрессирующей системы ооцита Xenopus. Кроме того, сообщалось, что пробенецид или бензбромарон, которые ингибируют URAT1, являются полезным средством предотвращения или лечения гиперурикемии, подагры и т.п. (Непатентный документ 2).

Документы из предшествующего уровня техники

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] The Guideline Revising Committee of Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism, ed., Guideline for the management of hyperuricemia and gout, second edition, Medical Review (2010).

[Непатентный документ 2] Enomoto A. et al., Nature 417, 447-452 (2002).

Раскрытие изобретения

Проблемы, на решение которых направлено изобретение

Целью настоящего изобретения является разработка нового соединения, обладающего URAT1-ингибирующим действием.

Кроме того, целью настоящего изобретения является разработка средства для лечения или профилактики связанного с URAT1 заболевания, такого как подагра, гиперурикемия, гипертензия, заболевание почек, такое как интерстициальный нефрит, диабет, артериосклероз, или Синдром Леша-Найхана, содержащего новое соединение, обладающее URAT1-ингибирующим действием, в качестве действующего вещества

Способы решения указанных проблем

Результатом кропотливых исследований авторами настоящего изобретения перечисленных выше проблем стало описанное далее изобретение.

Так, настоящее изобретение касается производного пиридина, представленного изображенной далее формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата:

где:

А представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы, NH или CH₂;

R₁ представляет собой атом азота или СН;

один из X₁-Х₅ представляет собой атом азота, а остальные четыре представляют собой CR₂;

R₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, алкилкарбонильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитро-группу, амино-группу, диалкиламино-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, формильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, фенильной группы, циклогексильной группы и атома галогена), алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), или фенокси-группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), при условии, что когда два фрагмента CR₂ pacпoлoжeны рядом, два радикала R₂ опционально могут объединяться с образованием цикла;

R₃ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, морфолиновый цикл и пиперазиновый цикл (который опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода), алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы и атома галогена), алкилкарбонильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилсульфинильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), пиридильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), фенокси-группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), карбоксильную группу или -CO₂R₅;

R₄ представляет собой карбоксильную группу, тетразолильную группу, -CONHSO₂R₅, -CO₂R₅, или любой из представленных далее заместителей:

при условии, что когда R₃ представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, замещенную гидроксильной группой, и когда R₄ представляет собой карбоксильную группу, то R₃ и R₄ опционально могут быть соединены с образованием лактонового цикла;

R₅ в R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;

Z представляет собой любой из следующих заместителей, обозначенных Z1-Z7:

где:

R₆ и R₇ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную группу, трифторметокси-группу или циано-группу, при условии, что исключен случай, когда R₆ и R₇ одновременно представляют собой атомы водорода;

R₈ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу;

R₉ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу;

R₁₀ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу;

R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу;

R₁₅ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу;

Y представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и

W представляет собой атом серы, атом кислорода или NR₁₆ (где R₁₆ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или бензильную группу).

В настоящем изобретении также описано пролекарство производного пиридина, представленного изображенной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольват. Кроме того, в настоящем изобретении описаны: фармацевтическая композиция, содержащая производное пиридина, представленное изображенной выше формулой (I), или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, и фармацевтически приемлемый носитель; ингибитор URAT1, содержащий в качестве действующего вещества производное пиридина, представленное изображенной выше формулой (I), или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват; и средство для лечения или профилактики связанного с URAT1 заболевания, такого как подагра, гиперурикемия, гипертензия, заболевание почек, такое как интерстициальный нефрит, диабет, артериосклероз, или Синдром Леша-Найхана, содержащее в качестве действующего вещества производное пиридина, представленное изображенной выше формулой (I), или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.

Кроме того, в настоящем изобретении описаны соединения, соответствующие изображенной далее формуле (II) и формуле (III), которые могут применяться в синтезе производных пиридина, представленных изображенной выше формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов.

где:

R₁ и R₃ такие же, как в формуле (I);

R₁₇ представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода;

R₁₈ представляет собой формильную группу или -CO₂R₅;

R₅ в R₃ и R₁₈ каждый независимо представляют собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и

Z представляет собой любой из следующих заместителей, обозначенных Z1-Z7:

где R₆-R₁₅, Y, и W такие же, как в формуле (I), при условии, что исключены 2-хлор-1-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиррол-5-карбальдегид, этил 2-бром-1-(4-метилбензил)-1Н-пиррол-5-карбоксилат и диметил 2-бром-1-(2-хлорбензил)-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат.

где:

R₃ такой же, как в формуле (I);

R₁₉ представляет собой -CO₂R₅;

R₅ в R₃ и R₁₉ каждый независимо представляют собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и

Za представляет собой 2,5-дихлорбензильную группу, 3,5-дихлорбензильную группу, 2,5-диметилбензильную группу, 2,5-бис(трифторметил)бензильную группу, 2-хлор-5-метилбензильную группу, нафталин-1-илметильную группу, (2-метилнафталин-1-ил)метильную группу, (4-метилнафталин-1-ил)метильную группу, (8-метилнафталин-1-ил)метильную группу, (8-бромнафталин-1-ил)метильную группу, бензо[b]тиофен-3-илметильную группу, (4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (4-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (4-бромбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (4-(трифторметил)бензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (5-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил) метильную группу, (5-(трифторметил)бензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, бензо[b]тиофен-7-илметильную группу, (5-фторбензо[b]тиофен-7-ил)метильную группу, (2,5-дихлортиофен-3-ил)метильную группу, (2,4-дихлортиофен-5-ил)метильную группу или хинолин-8-илметильную группу.

Суть изобретения

В настоящем изобретении описано новое производное пиридина или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, которое может применяться в качестве средства для лечения или профилактики связанного с URAT1 заболевания, такого как подагра, гиперурикемия, гипертензия, заболевание почек, такое как интерстициальный нефрит, диабет, артериосклероз или синдром Леша-Найхана.

Способ практического осуществления изобретения

Используемые термины в контексте настоящего изобретения имеют следующие значения.

Алкильной группой, в контексте настоящего изобретения, называют линейную, разветвленную или циклическую насыщенную углеводородную группу. Частные примеры алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, могут включать, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутыльную группу, изобутильную группу, трет-бутальную группу, пентильную группу, изопентильную группу, гексильную группу, циклопропильную группу, циклопропилметильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.

Алкенильной группой, в контексте настоящего изобретения, называют линейную, разветвленную или циклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Частные примеры алкенильной группы, содержащей 2-6 атомов углерода, могут включать, например, этенильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 1-пентенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 4-пентенильную группу, 4-метил-3-пентенильную группу, 1-гексенильную группу, 3-гексенильную группу, 5-гексенильную группу, 1-циклопентен-1-ильную группу, 3-циклопентен-1-ильную группу, 2-циклогексен-1-ильную группу, 3-циклогексен-1-ильную группу и т.д.

Алкинильной группой, в контексте настоящего изобретения, называют линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Частные примеры алкинильной группы, содержащей 2-6 атомов углерода, могут включать, например, этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 1-пентинильную группу, 2-пентинильную группу, 3-пентинильную группу, 4-пентинильную группу, 1-гексинильную группу, 2-гексинильную группу, 3-гексинильную группу, 4-гексинильную группу, 5-гексинильную группу и т.д.

Алкилкарбонильной группой, в контексте настоящего изобретения, называют описанную выше алкильную группу, присоединенную к карбонильной группе. Частные примеры алкилкарбонильной группы, содержащей 2-7 атомов углерода, могут включать, например, ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу, изобутаноильную группу, втор-бутаноильную группу, трет-бутаноильную группу, пентаноильную группу, изопентаноильную группу, гексаноильную группу, циклопропилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу и т.д.

Алкилсульфонильной группой, в контексте настоящего изобретения, называют описанную выше алкильную группу, присоединенную к сульфонильной группе. Частные примеры алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, могут включать, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу или циклопропилсульфонильную группу.

Алкилсульфинильной группой, в контексте настоящего изобретения, называют описанную выше алкильную группу, присоединенную к сульфинильной группе. Частные примеры алкилсульфинильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, могут включать, например, метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу или циклопропилсульфинильную группу.

Алкокси-группой, в контексте настоящего изобретения, называют линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алифатическую гидрокарбонокси-группу. Частные примеры алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, могут включать, например, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, изопропокси-группу, бутокси-группу, изобутокси-группу, пентилокси-группу, изопентилокси-группу, гексилокси-группу, циклопропокси-группу, циклопропилметокси-группу или циклогексилокси-группу.

Алкилтио-группой, в контексте настоящего изобретения, называют линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алифатическую гидрокарбонсульфидную группу. Частные примеры алкилтио-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, могут включать, например, метилтио-группу, этилтио-группу, пропилтио-группу, изопропилтио-группу, бутилтио-группу, изобутилтио-группу, пентилтио-группу, изопентилтио-группу, гексилтио-группу, циклопропилтио-группу, циклопропилметилтио-группу или циклогексилтио-группу.

Диалкиламино-группой, в контексте настоящего изобретения, называют аминогруппу, замещенную двумя одинаковыми или разными описанными выше алкильными группами. Диалкиламино-группой, содержащей 1-6 атомов углерода, в контексте настоящего изобретения, называют амино-группу, замещенную двумя одинаковыми или разными алкильными группами, каждая из которых содержит 1-6 атомов углерода. Диалкиламино-группа, в контексте настоящего изобретения, опционально может формировать цикл при соединении алкильных групп. Частные примеры диалкиламино-групп, содержащих 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, могут включать, например, диметиламино-группу, диэтиламино-группу, пирролидин-1-ильную группу или пиперидин-1-ильную группу.

Атомом галогена, в контексте настоящего изобретения, называют атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

В контексте настоящего изобретения, "когда две группы CR₂ расположены рядом, два заместителя R₂ объединены с образованием цикла" означает, что два заместителя R₂ соединены и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены в пиридиновом цикле, формируют неароматическое или ароматическое кольцо. Соединение двух заместителей R₂ с образованием кольца приводит к формированию бициклического кольца, в котором образующееся кольцо сконденсировано с пиридиновым циклом. Такое неароматическое или ароматическое кольцо может представлять собой углеводородный цикл или гетероцикл, содержащий атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве атомов в цикле.

В контексте настоящего изобретения, "замещенный имидазольным циклом, пиразольным циклом, пирролидиновым циклом, гашеридиновым циклом, морфолиновым циклом или пиперазиновым циклом" означает наличие заместителя в виде одной из групп, полученной из перечисленных циклов при удалении от них одного атома водорода.

В изображенной выше формуле (I), А представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы, NH или CH₂. Предпочтительно, А представляет собой простую связь или атом кислорода, и более предпочтительно простую связь.

R₁ представляет собой атом азота или CH, и предпочтительно атом азота.

Один из X₁-Х₅ представляет собой атом азота, а остальные четыре представляют собой CR₂. Предпочтительно, X₁ или Х₂ представляет собой атом азота, и более предпочтительно Х₂ представляет собой атом азота.

R₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, алкилкарбонильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитро-группу, амино-группу, диалкиламино-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, формильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, фенильной группы, циклогексильной группы и атома галогена), алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), или фенокси-группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), при условии, что когда два фрагмента CR₂ расположены рядом, то два заместителя R₂ опционально могут объединяться с образованием цикла. Цикл, формируемый двумя соседними фрагментами CR₂, предпочтительно представляет собой ароматический углеводородный цикл, и более предпочтительно бензольное кольцо. Предпочтительно, R₂ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, нитро-группу, диалкиламино-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, гидроксильную группу, алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, фенильной группы, циклогексильной группы и атома галогена), алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), или фенокси-группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена). Более предпочтительно, R₂ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, циклопропильную группу, метокси-группу, этокси-группу, метилтио-группу, атом фтора, атом хлора, атом брома, циано-группу, гидроксильную группу, пирролидин-1-ильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, нитро-группу, фенильную группу или фенокси-группу. Еще более предпочтительно, R₂ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, циклопропильную группу, атом фтора, атом хлора, атом брома, метокси-группу, этокси-группу, метилтио-группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, нитро-группу или фенильную группу.

Когда три из четырех CR₂ представляют собой CH, предпочтительные положения оставшегося CR₂ могут включать X₄. Когда три из четырех CR₂ представляют собой СН, комбинация положений атома азота и оставшегося CR₂ предпочтительно представляет собой комбинацию, в которой X₂ представляет собой атом азота, а X₄ представляет собой CR₂.

Когда два из четырех CR₂ представляют собой CH, комбинация положений атома азота и оставшихся CR₂ может включать, например, комбинацию, в которой X₂ представляет собой атом азота, и X₁ и X₃ представляют собой CR₂, и комбинацию, в которой X₂ представляет собой атом азота, и X₃ и X₄ представляют собой CR₂.

R₃ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, морфолиновый цикл и пиперазиновый цикл (который опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода), алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы и атома галогена), алкилкарбонильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилсульфинильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), пиридильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), фенокси-группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), карбоксильную группу, или -CO₂R₅. Предпочтительно, R₃ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, морфолиновый цикл и пиперазиновый цикл (который опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода), алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), карбоксильную группу или -CO₂R₅. Более предпочтительно, R₃ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, атом хлора, атом брома, атом иода, метокси-группу, метилтио-группу, этилтио-группу, циано-группу, фенильную группу, карбоксильную группу, -CO₂R₅, гидроксиметильную группу, 2-гидроксипропан-2-ильную группу, 3-гидроксипентан-3-ильную группу или морфолин-4-илметильную группу.

R₄ представляет собой карбоксильную группу, тетразолильную группу, -CONHSO₂R₅ или -CO₂R₅, или любой из представленных далее заместителей:

при условии, что когда R₃ представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, замещенную гидроксильной группой, и когда R₄ представляет собой карбоксильную группу, то R₃ и R₄ опционально могут быть соединены с образованием лактонового цикла. Предпочтительно, R₄ представляет собой карбоксильную группу (которая, когда R₃ представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, замещенную гидроксильной группой, может быть опционально сопряжена с R₃ с образованием лактонового цикла), тетразолильную группу, -CONHSO₂CH₃, -CONHSO₂-циклопропил или -CO₂R₅.

R₅ в R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода.

Кроме того, Z в изображенной выше формуле (I) представляет собой любой из следующих заместителей, обозначенных Z1-Z7.

В Z1, R₆ и R₇ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную группу, трифторметокси-группу или циано-группу, при условии, что исключен случай, когда R₆ и R₇ одновременно представляют собой атомы водорода. Предпочтительно, R₆ и R₇ каждый представляют собой метильную группу, атом фтора, атом хлора, атом брома или трифторметильную группу. Более предпочтительно, R₆ и R₇ каждый представляют собой атом хлора, метильную группу или трифторметильную группу. Предпочтительными положениями, в которых находятся заместители R₆ и R₇ в бензольном цикле являются 2,5-дизамещение и 3,5-дизамещение, и более предпочтительно 2,5-дизамещение. Предпочтительная комбинация R₆ и R₇ с их положениями в бензольном кольце представляет собой 2,5-дихлор замещение, 3,5-дихлор замещение, 2,5-диметил замещение, 2,5-бис(трифторметил) замещение или 2-хлор-5-метил замещение.

Y представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Предпочтительно, Y представляет собой атом водорода.

В Z2, R₈ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу. Предпочтительная комбинация R₈ с его положением в нафталиновом кольце представляет собой атом водорода, 2-метильную группу, 4-метильную группу, 8-метильную группу или 8-бром группу.

В Z3, R₉ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу. W представляет собой атом серы, атом кислорода или NR₁₆ (где R₁₆ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или бензильную группу), и предпочтительно атом серы.

Предпочтительная комбинация R₉ с его положением в бензотиофеновом, бензофурановом или индольном цикле представляет собой атом водорода, 4-метильную группу, 4-хлор группу, 4-бром группу, 4-трифторметильную группу, 5-метильную группу, 5-хлор группу или 5-трифторметильную группу.

В Z4, R₁₀ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу. W представляет собой атом серы, атом кислорода или NR₁₆ (где R₁₆ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или бензильную группу), и предпочтительно атом серы. Предпочтительная комбинация R₁₀ с его положением в бензотиофеновом, бензофурановом или индольном цикле представляет собой атом водорода или 5-фтор группу.

В Z5, R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу. W представляет собой атом серы, атом кислорода или NR₁₆ (где R₁₆ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или бензильную группу), и предпочтительно атом серы. Предпочтительная комбинация R₁₁ и R₁₂ с их положениями в тиофеновом, фурановом или пиррольном цикле представляет собой 2,5-дихлор замещение.

В Z6, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу. W представляет собой атом серы, атом кислорода или NR₁₆ (где R₁₆ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или бензильную группу), и предпочтительно атом серы. Предпочтительная комбинация R₁₃ и R₁₄ с их положениями в тиофеновом, фурановом или пиррольном цикле представляет собой 2,4-дихлор замещение.

В Z7, R₁₅ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу. Предпочтительно, R₁₅ представляет собой атом водорода.

Предпочтительными из Z1-Z7 являются Z1-Z6, и более предпочтительны Z1-Z4.

Предпочтительный Z представляет собой в частности, например, 2,5-дихлорбензильную группу, 3,5-дихлорбензильную группу, 2,5-диметилбензильную группу, 2,5-бис(трифторметил)бензильную группу, 2-хлор-5-метилбензильную группу, нафталин-1-илметильную группу, (2-метилнафталин-1-ил)метильную группу, (4-метилнафталин-1-ил)метильную группу, (8-метилнафталин-1-ил)метильную группу, (8-бромнафталин-1-ил)метильную группу, бензо[b]тиофен-3-илметильную группу, (4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (4-хлорбензо[b]тиофен-3-ил) метильную группу, (4-бромбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (4-(трифторметил)бензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (5-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, (5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил) метильную группу, (5-(трифторметил)бензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу, бензо[b]тиофен-7-илметильную группу, (5-фторбензо[b]тиофен-7-ил)метильную группу, (2,5-дихлортиофен-3-ил)метильную группу, (2,4-дихлортиофен-5-ил)метильную группу или хинолин-8-илметильную группу, и более предпочтительный Z представляет собой, например, 2,5-дихлорбензильную группу, 2,5-диметилбензильную группу, нафталин-1-илметильную группу, (4-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)метильную группу или бензо[b]тиофен-7-илметильную группу.

Предпочтительные комбинации A, Х₁-Х₅, R₁-R₄ и Z, присутствующих в формуле (I) по настоящему изобретению, могут включать описанные далее комбинации 1)-11).

1) А представляет собой простую связь; R₁ представляет собой атом азота; X₁ представляет собой атом азота; X₄ представляет собой CR₂, и Х₂, Х₃ и Х₅ представляют собой СН; R₂ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, нитро-группу, диалкиламино-группу, опционально формирующую цикл, с алкильными группами, каждая из которых содержит 1-6 атомов углерода, гидроксильную группу, алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, фенильной группы, циклогексильной группы и атома галогена), алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена), или фенокси-группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и атома галогена); R₃ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из гидроксильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, которые опционально могут формировать цикл, имидазольный цикл, пиразольный цикл, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, морфолиновый цикл и пиперазиновый цикл (который опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода), алкокси-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилтио-группу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную группу, дифторметильную группу, циано-группу, фенильную группу (которая опционально может иметь один или больше заместителей, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкокси-группы, сод