Контактные линзы, содержащие водорастворимые полимеры или сополимеры n-(2-гидроксиалкил)метакриламида

Контактные линзы, содержащие водорастворимые полимеры или сополимеры n-(2-гидроксиалкил)метакриламида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/651767, поданной 25 мая 2012 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; заявке на патент США № 13/840919, поданной 15 марта 2013 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; предварительной заявке на патент США № 61/771959, поданной 4 марта 2013 года, под названием «КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРЫ ИЛИ СОПОЛИМЕРЫ N-(2 ГИДРОКСИАЛКИЛ)МЕТАКРИЛАМИДА»; заявке на патент США № 13/899676, поданной 22 мая 2013 года, под названием «КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРЫ ИЛИ СОПОЛИМЕРЫ N-(2 ГИДРОКСИАЛКИЛ)МЕТАКРИЛАМИДА»; предварительной заявке на патент США № 61/771961, поданной 4 марта 2013 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; и заявке на патент США № 13/899694, поданной 22 мая 2013 года, под названием «Материалы из полимеров и наногелей и способы их получения и применения»; содержание которых включено путем ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Контактные линзы применяются в коммерческих масштабах для улучшения зрения по меньшей мере с 1950-х годов. Первые контактные линзы изготовлялись из твердых материалов, а потому были несколько неудобными для пользователей. Современные мягкие контактные линзы изготовляются из более мягких материалов, как правило, гидрогелей. Многие пользователи по-прежнему носят мягкие контактные линзы, сформированные из гидрогелей.

В последнее время появились мягкие контактные линзы из силикон-гидрогелей. Силикон-гидрогели представляют собой набухающие в воде полимерные сетки с повышенной проницаемостью кислорода. Такие линзы обеспечивают высокий уровень комфорта для многих пользователей линз, но некоторые из пользователей испытывают дискомфорт и страдают от глазных отложений, что приводит к снижению остроты зрения при применении таких линз. Такой дискомфорт и отложения связывают с гидрофобными свойствами поверхностей линз и взаимодействием этих поверхностей с белком, липидами и муцином, а также гидрофильными свойствами поверхности глаза.

Предпринимаются попытки повысить комфортность и уменьшить отложения на контактных линзах за счет внесения по меньшей мере одного полимерного смачивающего агента в один или оба из матрицы контактной линзы или раствора для хранения.

В состав стандартных и силиконсодержащих гидрогелевых матриц и контактных линз включаются циклические полиамиды, такие как поливинилпирролидон, и ациклические полиамиды. Полиметакриламид и N-замещенные полиметакриламиды предлагаются в качестве гидрофильных ВПС агентов, которые могут включаться в стандартные (не содержащие силикона) гидрогели.

Также предлагается модификация поверхности полимерного изделия за счет добавления полимеризуемых поверхностно-активных веществ к мономерной смеси, применяемой для формования изделия. Тем не менее, продолжительное in vivo улучшение смачиваемости и снижение поверхностных отложений представляются маловероятными.

Поливинилпирролидон (PVP) добавляют к составам, формирующим гидрогель, с образованием полувзаимопроникающей сетки, которая характеризуется низким поверхностным трением, низкой скоростью дегидратации и высоким сопротивлением по отношению к биологическим отложениям. Высокомолекулярные гидрофильные полимеры, такие как PVP, добавляют в силикон-гидрогелевые линзы в качестве внутренних смачивающих агентов, однако такие полимеры может быть сложно солюбилизировать в реакционных смесях, которые содержат силиконы.

Блок-сополимеры, имеющие гидрофобные блоки и гидрофильные блоки, также предлагаются в качестве подходящего варианта для включения в структуру или на поверхность гидрофобных подложек, в том числе силикон-гидрогелевых контактных линз. Вместе с тем, для гидрофобных блоков требуются специальные стадии полимеризации, что может снизить гидрофильность гидрофильного полимера.

Поэтому было бы желательно найти другие высокомолекулярные гидрофильные полимеры, которые могут включаться в состав линз для повышения смачиваемости линзы без поверхностной обработки.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к медицинским устройствам, в частности, офтальмологическим устройствам, содержащим, состоящим и по существу состоящим из поперечносшитой полимерной матрицы и по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I:

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой Н или С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой 2 С_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу, содержащему, состоящему и по существу состоящему из приведения в контакт биомедицинского устройства, сформированного из гидрогеля, с раствором, содержащим по меньшей мере один водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер, содержащий менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из соединения формулы I:

,

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой 2 C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков в условиях, достаточных для включения смазывающего эффективного количества указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера в указанное биомедицинское устройство.

Настоящее изобретение дополнительно относится к офтальмологическому раствору, содержащему, состоящему или по существу состоящему из от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 10% вес. по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев и повторяющихся звеньев, полученных из N-(2-гидроксиалкил)метакриламида формулы I:

,

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой 2 C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой;

причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

Подробное описание изобретения

В настоящем документе «связанный» означает, что гидрофильный полимер удерживается по меньшей мере в частично гидрофобном полимере без образования ковалентных связей.

В настоящем документе термин «нереакционноспособный» означает, что в полимере отсутствуют функциональные группы, которые формируют ковалентные связи в ходе химической реакции, в условиях хранения и применения. Например, если гидрофильный полимер добавляют к реакционноспособной смеси, которая полимеризуется посредством свободнорадикальной полимеризации, то гидрофильные полимерные цепи не содержат свободнорадикальных реакционноспособных групп. Таким образом, гидрофильный полимер не способен формировать ковалентные связи с подложкой. Если гидрофильный полимер вступает в контакт с поверхностью подложки, такой как контактная линза, до автоклавирования, то лишь незначительная часть (менее 1% вес.) цепей гидрофильного полимера будет содержать остаточные реакционноспособные группы. Даже при наличии остаточных групп условия приведения в контакт не предполагают присутствия инициаторов, необходимых для катализа свободнорадикальных реакций. Таким образом, гидрофильный полимер не способен формировать ковалентные связи с подложкой. Максимально преобладающим эффектом, удерживающим смачивающий агент связанным с полимером, является связывание и захват по меньшей мере части гидрофильного полимера. Согласно настоящему описанию, гидрофильный полимер или сегмент полимера является «захваченным», если он физически удерживается или зафиксирован внутри полимерной матрицы. Этого достигают посредством вплетения внутрь полимерной матрицы, а также посредством сил Ван-дер-Ваальса, диполь-дипольных взаимодействий, электростатического притяжения, водородных связей или комбинаций данных эффектов.

В настоящем документе термин «полимер» включает в себя гомо- и сополимеры.

В настоящем документе под «по меньшей мере частично гидрофобными полимерными матрицами» понимаются матрицы, содержащие повторяющиеся звенья, полученные из гидрофобных компонентов, таких как гидрофобные мономеры, макромеры или форполимеры. Гидрофобные компоненты - это нерастворимые в воде компоненты, которые в полимеризованном состоянии имеют углы смачивания более чем приблизительно 90°. Примеры по меньшей мере частично гидрофобных полимерных матриц включают в себя контактные линзы, образованные из PMMA, силиконов, силикон-гидрогелей (с покрытием и без покрытия), стенты, катетеры и т.п. Примеры гидрофобных мономеров, макромеров и форполимеров известны специалистам в области и включают в себя мономеры, макромеры и форполимеры, содержащие силиконовые группы, силоксановые группы, незамещенные алкильные группы, арильные группы и т.п. Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофобных компонентов включают в себя силиконы, содержащие мономеры, такие как TRIS, полидиметилсилоксаны с монометакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами (мол.вес 800-1000) (mPDMS), полидиметилсилоксаны с монометакрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами, HO-mPDMS, SiMAA, алкильные реакционноспособные компоненты, в том числе алкилметакрилаты, такие как метилметакрилат, лаурилметакрилат, и метакриламиды, такие как C₁-C₁₂ алкилметакрилат, C₁-C₁₂ алкилметакриламиды, их комбинации и т.п.

В настоящем документе «сегмент» относится к участку полимера, имеющему повторяющиеся звенья, которые обладают аналогичными свойствами, такими как композиция или гидрофильность.

В настоящем документе «силиконовый сегмент» относится к -[SiO]-. Атом Si в каждом повторяющемся звене -[SiO]- может быть алкил- или арилзамещенным, предпочтительно C_1-4 алкилзамещенным, а в одном варианте осуществления замещен метильными группами с образованием повторяющегося звена диметилсилоксана.

В настоящем документе термин «способный к образованию связи сегмент» означает часть полимера, которая остается в или на поверхности, области или сегменте подложки или связывается с ними.

«Гидрофильный способный к образованию связи сегмент» отличается гидрофильностью, но может связываться с подложкой посредством водородной или ионной связи. Например, для подложек, содержащих акцептор протонов, такой как DMA, поли(DMA), NVP или PVP, гидрофильный способный к образованию связи сегмент содержит протонодонорные группы. Сомономеры, которые содержат подходящие протонодонорные группы, включают в себя мономеры N-гидроксиалкилметакриламида, такие как N-(2-гидроксипропил)метакриламид, N-(2,3-дигидроксипропил)метакриламид; 4-акриламидбутановая кислота (ACAII) или винилбензойная кислота. Между гидрофильным способным к образованию связи сегментом и подложкой не образуются ковалентные связи. Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что полимеры N-гидроксиалкилметакриламида не содержат отдельных способных к образованию связи сегментов и, в частности, концевых способных к образованию связи сегментов, поскольку сами полимеры способны связываться с некоторыми выбранными подложками.

Под гидрофильными мономерами понимаются мономеры, образующие одну чистую фазу при смешивании с водой при 25°C в концентрации 10% вес.

Термин «поперечносшитый» относится к связыванию одной полимерной цепи с одной или более полимерными цепями посредством мостиковой связи или множества мостиковых связей, образованных элементом, группой или композицией, которые соединяют определенные атомы углерода цепей основными химическими связями, например, ковалентными, ионными или водородными связями.

В одном или более вариантах осуществления такие растворы прозрачны. В одном из вариантов осуществления водный раствор содержит по меньшей мере около 50% вес. воды или упаковочного раствора для линз, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере около 70% вес., в других вариантах осуществления - по меньшей мере около 90% вес., в других вариантах осуществления - по меньшей мере около 99% вес. и в других вариантах осуществления - по меньшей мере около 99,5% вес.

Полимеры N-гидроксиалкилметакриламида (HAMA) нереакционноспособны и растворимы в водных растворах, включая офтальмологические растворы и композиции.

В настоящем документе термин «стабильный» означает, что в течение одного цикла автоклавирования при 121°C в течение 30 минут композицию не подвергают такому изменению, которое могло бы отрицательно повлиять на желательные свойства полимера(-ов) N-гидроксиалкилметакриламида или комбинации полимера(-ов) N-гидроксиалкилметакриламида и полимерной подложки. Автоклавирование можно проводить в сухих условиях или в присутствии офтальмологически совместимого физиологического раствора, такого как, без ограничений, боратный или фосфатный буферный физиологический раствор.

В настоящем документе «подложка» относится к изделию, такому как лист, пленка, трубка или более сложная форма, такая как биомедицинские устройства.

В настоящем документе под «биомедицинским устройством» понимается любое изделие, выполненное с возможностью применения при нахождении либо в, либо на поверхности тканей или текучей среды организма млекопитающих и предпочтительно в или на поверхности ткани или текучих сред организма человека. Примеры подобных устройств включают в себя, без ограничений, катетеры, имплантаты, стенты, нити и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы и контактные линзы и т.п. Предпочтительным классом биомедицинских устройств настоящего изобретения являются офтальмологические устройства, в частности, контактные линзы, в особенности, контактные линзы, изготовленные из силикон-гидрогелей.

В настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, расположенным внутри или на глазу. Такие устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, косметическое улучшение или эффект, блокирование УФ-излучения, защиту от видимого излучения или бликов, терапевтический эффект, включая лечение ран, доставку лекарственных средств и биологически активных веществ, могут применяться в диагностических целях или для контроля, а также обеспечивать перечисленные выше функции в различных комбинациях. Термин «линза» включает в себя, без ограничений, мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы, накладные линзы, глазные вставки и оптические вставки.

В настоящем документе под «силиконсодержащим полимером» понимается любой полимер, содержащий силикон или повторяющиеся звенья силоксана. Силиконсодержащий полимер может представлять собой гомополимер, такой как силиконовые эластомеры, или сополимер, такой как фторсиликоны или силикон-гидрогели. В настоящем документе силикон-гидрогель относится к полимеру, содержащему силиконсодержащие повторяющиеся звенья с содержанием воды по меньшей мере около 10%, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере около 20%.

В настоящем документе «RAFT» относится к полимеризации с обратимой передачей цепи по механизму присоединение-фрагментация.

В настоящем документе «под реакционноспособными компонентами» понимаются компоненты реакционной смеси для полимеризации, которые в процессе полимеризации становятся частью структуры полимера. Таким образом, реакционноспособные компоненты включают в себя мономеры и макромеры, ковалентно связанные в полимерную сеть, а также компоненты, не связанные ковалентно в полимерную сеть, но постоянно или полупостоянно ассоциированные с полимером. Примеры нековалентно связанных компонентов включают в себя неполимеризуемые смачивающие агенты, фармацевтические препараты и т.п. Разбавители и технологические добавки, которые не становятся частью структуры полимера, не являются реакционноспособными компонентами.

В настоящем документе «замещенный» относится к алкильным или арильным группам, содержащим галогены, сложные эфиры, арилы, алкены, алкины, кетоны, альдегиды, простые эфиры, гидроксильные группы, амиды, амины и их комбинации.

В настоящем документе «источник свободных радикалов» относится к любому подходящему способу получения свободных радикалов, такому как термоиндуцированное гомолитическое расщепление допустимой композиции(-й) (термоинициаторов, таких как пероксиды, пероксиэфиры или азосоединения), самопроизвольное образование из мономера (например, стирола), системы инициации окислительно-восстановительных реакций, фотохимические системы инициации или высокоэнергетическое излучение, такое как электронно-лучевое, рентгеновское и гамма-излучение. Специалисты в данной области обычно называют химические соединения, известные своей способностью служить «источниками свободных радикалов», инициаторами, и для целей настоящего изобретения они будут именоваться именно так.

В настоящем документе фраза «без обработки поверхности» означает, что внешние поверхности устройств настоящего изобретения не подвергаются отдельной обработке для повышения смачиваемости устройства. Способы обработки, без которых можно обойтись благодаря настоящему изобретению, включают в себя виды плазменной обработки, привитую сополимеризацию, покрытие и т.п. Однако на устройства настоящего изобретения могут быть нанесены покрытия, которые обеспечивают другие свойства, помимо улучшенной смачиваемости, такие как, без ограничений, антимикробные покрытия и нанесение цвета или другое косметическое улучшение.

В настоящем документе термин «силиконсодержащий, улучшающий совместимость компонент» означает реакционные компоненты, которые содержат по меньшей мере одну силиконовую и по меньшей мере одну гидроксильную группу. Такие компоненты раскрываются в заявках WO 03/022321 и WO 03/022322.

В настоящем документе термин «биологически активная связывающая группа» означает связывающие группы, имеющие 40 атомов или менее, которые могут применяться для конъюгации биологически активного агента с гидрофильным полимером. Связывающая группа может включать в себя полиэтиленгликоль (PEG), полиалкиленоксид, C1-C12 алкил с короткой цепью, C1-C12 циклоалкил с короткой цепью, C1-C12 арил, пептид, белок, олигомер аминокислот или их комбинации. Биологически активные связывающие группы также включают в себя лабильные связывающие группы, включая пептидные последовательности, такие как глицин-фенилаланин-лейцин-глицин, а также ангидрид янтарной кислоты, ангидрид глутаровой кислоты, ангидрид диметилянтарной кислоты, ангидрид метилглутаровой кислоты, тиоэфиры, дисульфидные связи, PLA-, PLGA-, PCL-, олигомеры и другие эфирные или ангидридные связывающие группы.

В настоящем документе термин «акцептор протонов» или «протон-акцепторные группы» означает функциональные группы, которые способны принимать протон в условиях формования, автоклавирования или хранения линзы. Протон-акцепторные группы включают в себя амины, амиды, карбонилы и т.п.

В настоящем документе термин «донор протонов» означает функциональные группы, способные отдавать протон или протон-акцепторный сегмент или группу в условиях формования, автоклавирования или хранения линзы. Протонодонорные функциональные группы включают в себя спирты, кислоты, первичные амиды и т.п.

Композиции настоящего изобретения содержат, по существу состоят из или состоят из по меньшей мере одного водорастворимого нереакционноспособного гидрофильного полимера, содержащего повторяющиеся звенья, которые получены из по меньшей мере одного мономера N-гидроксиалкилметакриламида и менее 20 мол. % анионных повторяющихся звеньев, причем указанный водорастворимый нереакционноспособный гидрофильный полимер имеет степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000 и свободен от концевых гидрофобных полимерных блоков.

Полимеры N-гидроксиалкилметакриламида образуются из N-гидроксиалкилметакриламида, имеющего следующую структуру:

Формула I,

где R¹ представляет собой водород или метил;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой; и

R³ представляет собой C_1-4 алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой.

Примеры гидроксилзамещенных C_1-4 алкильных групп включают в себя гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 2,3-дигидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этильные группы.

Примеры включают в себя N-(2-гидроксипропил)метакриламид, N-(3-гидроксипропил)метакриламид, N-(2-гидроксиэтил)метакриламид и

N,N-бис(2-гидроксиэтил)акриламид (s1),

(s2),

(s3).

В одном варианте осуществления полимеры N-гидроксиалкилметакриламида содержат N-(2-гидроксипропил)метакриламид, N,N-бис(2-гидроксиэтил)акриламид и их сополимеры, а в другом варианте осуществления - N-(2-гидроксипропил)метакриламид и его сополимеры.

Настоящее изобретение дополнительно относится к офтальмологическим растворам и офтальмологическим устройствам, которые содержат водорастворимые нереакционноспособные гидрофильные полимеры, полученные из по меньшей мере одного мономера N-гидроксиалкилметакриламида.

К полимерам N-гидроксиалкилметакриламида, которые могут наноситься или входить в состав офтальмологических устройств и офтальмологических растворов настоящего изобретения, могут относиться гомополимеры или сополимеры, и в случае сополимеров это могут быть статистические сополимеры или блок-сополимеры, содержащие два или более неанионных гидрофильных блока. Если водорастворимые нереакционноспособные полимеры N-гидроксиалкилметакриламида (HAMA) являются сополимерами, то они не содержат концевых гидрофобных блоков, таких как концевые алкильные блоки или силиконовые блоки.

Полимеры HAMA настоящего изобретения являются нереакционноспособными, то есть не образуют сшивок друг с другом и не формируют ковалентных связей с полимером подложки.

Полимеры HAMA содержат по меньшей мере около 10 мол. % повторяющихся звеньев, полученных из HAMA, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 20 до приблизительно 100 мол. %, в других вариантах осуществления от приблизительно 50 до приблизительно 100 мол. % и в других вариантах осуществления от приблизительно 70 до приблизительно 100 мол. %.

Полимер HAMA может содержать сомономеры, выбранные из гидрофильных мономеров, гидрофобных мономеров, анионных мономеров, катионных мономеров, цвиттерионных мономеров, реагирующих на воздействия мономеров и их комбинаций, при условии что сомономеры не приводят к тому, что полимер HPMA становится водонерастворимым, или концентрация анионных сомономеров не превышает 20 мол. %, 15 мол. %, а в некоторых вариантах осуществления - 10 мол. %.

Примеры гидрофильных мономеров включают в себя виниламиды, винилимиды, виниллактамы, гидрофильные метакрилаты, метакриламиды, стирольные соединения, виниловые эфиры, винилкарбонаты, винилкарбаматы, винилмочевины и их смеси.

Примеры подходящих гидрофильных сомономеров включают в себя N-винилпирролидон, N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, винилимидазол, N-N-диметилакриламид, акриламид, акрилонитрил, N-изопропилакриламид, винилацетат, метакрилаты полиэтиленгликоля, 2-этилоксазолин, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензиламмониопропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилоксипропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (APDAPS), метакрилоилоксипропилдиметиламмониопропан-1-сульфонат (MAPDAPS), N-винил-N-метилацетамид, N-винилацетамид, N-винил- N-метилпропионамид, N-винил-N-метил-2-метилпропионамид, N-винил-2-метилпропионамид, N-винил-N,N’-диметилмочевину и т.п. и их смеси. В одном варианте осуществления гидрофильный мономер содержит N-винилпирролидон, N-винил-N-метилацетамид, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, N, N-диметилакриламид и т.п., а также их смеси.

В некоторых вариантах осуществления гидрофильный полимер может также содержать заряженные мономеры. Если заряженные мономеры являются анионными, возможно, будет предпочтительно, чтобы концентрация анионных мономеров была ниже 20 мол. %, ниже 15 мол. %, а в некоторых вариантах осуществления - ниже приблизительно 5 мол. %. В настоящем варианте осуществления будет предпочтительно образовать статистический сополимер. Этого можно достичь любыми известными способами, такими как выбор анионных мономеров, у которых константы скоростей реакции близки по величине к выбранному мономеру N-гидроксиалкилметакриламида, или регулирование скорости подачи мономера с более высокой константой скорости реакции, так чтобы образовался статистический сополимер. Благодаря этому сводится к минимуму количество катионного консерванта, который поглощается офтальмологическим устройством, содержащим гидрофильный полимер настоящего изобретения.

Подходящие анионные сомономеры включают в себя метакриловую кислоту, акриловую кислоту, 3-акриламидопропионовую кислоту, 4-акриламидобутановую кислоту, 5-акриламидопентановую кислоту, 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин (VINAL), 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он (VDMO), реакционноспособные соли сульфоновой кислоты, в том числе натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропансульфонат (AMPS), калиевую соль 3-сульфопропилметакрилата, натриевую соль 3-сульфопропилметакрилата, динатрий бис-3-сульфопропилитаконата, дикалий бис-3-сульфопропилитаконата, винилсульфонат натрия, винилсульфонатную соль, стиролсульфонат, сульфоэтилметакрилат, их комбинации и т.п.Анионные сомономеры могут быть по существу свободными или свободными от мономеров бороновой кислоты, такой как винилфенилбороновая кислота. Сообщалось о том, что мономеры бороновой кислоты могут применяться в качестве связывающего мономера. Полимер НАМА связывается с подложкой посредством передачи протона, а потому отпадает необходимость в применении мономеров бороновой кислоты.

В другом варианте осуществления полимер НАМА содержит сомономеры, выбранные из цвиттерионных мономеров и мономеров, реагирующих на внешние воздействия.

Конкретные варианты осуществления более подробно описаны ниже.

Полимер НАМА может быть линейным или разветвленным, но не является поперечносшитым. Линейные полимеры имеют одну полимерную главную цепь без поперечных сшивок или «мостиков» между полимерными цепями и без полимерных боковых цепей, отходящих от главной цепи. Разветвленными полимерами называют полимеры, содержащие множество полимерных цепей, выходящих из несшитого центра (такие как звездообразные полимеры или дендримеры) или от центральной цепи (такие как полимерные щетки или гребенчатые полимеры). Также полимер свободен от повторяющихся звеньев, способных к образованию поперечных связей в условиях свободнорадикальной полимеризации.

Полимер N-гидроксиалкилметакриламида настоящего варианта осуществления может иметь один гидрофильный сегмент или может иметь множество гидрофильных сегментов, как описано выше. Эти полимеры можно применять в качестве добавок к полимерным реакционноспособным смесям, таким как реакционноспособные смеси гидрогелей и силикон-гидрогелей, и растворам для офтальмологических устройств, таким как растворы для хранения, универсальные растворы, офтальмологические растворы, которые могут применяться для контактных линз. Линейные или разветвленные полимеры НАМА могут иметь степень полимеризации от приблизительно 100 до приблизительно 100000, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 500 до приблизительно 10000, от приблизительно 500 до приблизительно 7500 и от приблизительно 500 до приблизительно 2000.

Если полимер НАМА настоящего варианта осуществления содержит один гидрофильный сегмент без реакционноспособной группы или способный к образованию связи с подложкой сегмент, степень полимеризации N-гидроксиалкилметакриламида должна быть достаточной для обеспечения нужного уровня времени пребывания в гидрогеле или офтальмологическом устройстве. Например, для смачивающего агента, который должен быть постоянно включен в структуру гидрогеля в течение всего времени применения, степень полимеризации составляет по меньшей мере приблизительно 500, по меньшей мере приблизительно 1000, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 1000 до приблизительно 10000. Для смачивающего агента, который должен вымываться из линзы, или для полимера, который применяется, чтобы облегчить высвобождение полимера из формы для литья или чтобы предотвратить прилипание к упаковке, желательная степень полимеризации составляет от приблизительно 100 до приблизительно 1000. Следует понимать, что допускается применение смесей полимеров НАМА с различными степенями полимеризации.

В альтернативном варианте осуществления линейные или разветвленные полимеры N-гидроксиалкилметакриламида содержат по меньшей мере один гидрофильный способный к образованию связи с подложкой сегмент или реакционноспособную группу. Группа, способная к образованию связи с гидрофильной подложкой, обладает аффинностью по меньшей мере для части медицинского устройства. Например, подложка может содержать по меньшей мере один акцептор протонов, который связывается посредством водородной связи с протонодонорными группами в полимере N-гидроксиалкилметакриламида. Связывающийся с подложкой сегмент в настоящем варианте осуществления содержит от приблизительно 5 до приблизительно 200 повторяющихся звеньев.

Соотношение степеней полимеризации (СП) N-гидроксиалкилметакриламидных сегментов и сегментов, способных к образованию связи с подложкой (если присутствуют), составляет от 10:1 до 500:1, в других вариантах осуществления от 30:1 до 200:1, от 50:1 до 200:1 и в других вариантах осуществления от 70:1 до 200:1.

Полимер HAMA, составляющий предмет настоящего изобретения, можно образовать при помощи ряда способов полимеризации. В одном варианте осуществления полимер HAMA образуют при помощи RAFT-полимеризации. В другом варианте осуществления полимер HAMA образуют при помощи стандартной свободнорадикальной полимеризации.

Существует множество различных способов включения полимера HAMA в подложку. Например, полимеры HAMA можно добавлять к реакционной смеси, так что полимер подложки полимеризуется «вокруг» полимера HAMA, формируя полувзаимопроникающую сетку.

При добавлении к реакционноспособной смеси, из которой получают подложку, такую как контактная линза, полимеры HAMA могут применяться в количествах от приблизительно 1 до приблизительно 20% вес., более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20% вес., наиболее предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 17% вес., все от суммарного веса всех реакционноспособных компонентов.

В альтернативном варианте осуществления полимеры HAMA могут включаться в состав раствора, после чего раствор вступает в контакт с нужной подложкой. В настоящем варианте осуществления полимер HAMA проникает или впитывается по меньшей мере в часть подложки. Например, если подложкой является гидрогелевая контактная линза, полимер HAMA может входить в состав раствора, в который упакована линза. Упакованную линзу можно подвергнуть термообработке для увеличения количества полимера HAMA, встраивающегося в линзу. Подходящие виды термообработки включают в себя, без ограничений, стандартные циклы термической стерилизации, в которых применяется температура приблизительно 120°C в течение около 20 минут. Если термическая стерилизация не применяется, то упакованную линзу можно подвергнуть отдельной термообработке. Подходящие температуры включают в себя температуры в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 100°C. Полимер HPMA можно также вносить в процессе обработки подложки. Например, если подложкой является контактная линза, полимер НРМА можно вносить в экстрагирующий растворитель или в гидратирующий раствор, или и в тот и в другой.

При добавлении к растворителю, такому как вода или любой другой раствор, можно выбирать концентрации таким образом, чтобы обеспечить поступление нужного количества полимера HAMA в подложку. Если подложкой является контактная линза, можно применять концентрации до приблизительно 5% вес. подложки и от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 1% вес. Концентрации для других подложек можно рассчитывать на основании желательного применения. В одном из вариантов осуществления раствор, содержащий полимер НАМА, не содержит видимых помутнений (прозрачный).

Подходящие растворители включают в себя такие, которые обеспечивают набухание подложки. В одном из вариантов осуществления, где подложкой является гидрогель, раствором может быть водный раствор, такой как вода, раствор для хранения контактных линз, раствор для чистки и ухода за контактными линзами, или любой водный или неводный раствор, применяемый при обработке контактных линз. Растворители для других подложек будут очевидны специалистам в области.

Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что стадия связывания полимера НАМА с нужной подложкой может проводиться в одну стадию без предварительной обработки, ковалентной реакции или связывающих слоев. Вместе с тем, в некоторых вариантах осуществления, возможно, будет желателен контакт конструкции подложка/полимер НАМА с другим полимером или наногелем с образованием послойного покрытия. В качестве дополнительного полимера может применяться линейный, разветвленный или поперечносшитый полимер, и связывающие группы могут размещаться на концах полимера или вдоль всей структуры полимера. Каждый дополнительный полимер содержит группы, способные связываться или взаимодействовать с группами, содержащимися в полимере предыдущего слоя. Таким образом, для подложек, которые первоначально обрабатывались по меньшей мере одним полимером НАМА (который содержит принимающие протоны группы), дополнительный полимер будет содержать, состоять или по существу состоять из протонодонорных групп. Можно наносить несколько чередующихся слоев. Примеры полимеров, содержащих принимающие протоны группы, включают в себя, без ограничений, поли-N-винилпирролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон и поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N-N-диметилакриламид, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, поли-2-эти