Биарильные производные в качестве агонистов gpr120

Биарильные производные в качестве агонистов gpr120

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым диарильным производным для применения в качестве агонистов GPR120, к способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей их в качестве активных компонентов и их применению. В настоящем описании агонист GPR120 означает соединение, которое можно эффективно использовать для предупреждения или лечения диабета, осложнений диабета, ожирения, неалкогольного жирового гепатоза, стеатогепатита, остеопороза или воспаления, за счет стимуляции выработки GLP-1 в желудочно-кишечном тракте и противовоспалительного действия.

Уровень техники

Существует два вида диабета - инсулинозависимый диабет 1 типа и инсулинонезависимый (инсулино-резистентный) диабет 2 типа, диагностируемый у 90% или более пациентов, страдающих диабетом.

Известно, что агонисты GPR120, отмеченные для возможного лечения диабета 2 типа, обладают (1) антидиабетическим эффектом за счет действия повышением уровня гормона инкретина в клетках кишечника, (2) противовоспалительное действие на макрофаги, и (3) повышение резистентности к инсулину в липоцитах. Они также известны как возможное средство для лечения диабета 1 типа благодаря повышению пролиферации клеток поджелудочной железы за счет противовоспалительного действия.

Рецептор, связанный с G-белком 120 (GPR120), в большом количестве экспрессируется в кишечнике, легких, жировой ткани и макрофагах, вызывающих воспаление, и активируется длинноцепочечной свободной жирной кислотой (FFA). GPR120 стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида- 1 (GLP-1) под действием FFA. Известно, что GLP-1, инкретиновый гормон, стимулирует секрецию инсулина в поджелудочной железе в зависимости от уровня глюкозы в крови, а также обладает эффектом повышения резистентности к инсулину, пролиферации β-клеток, регулирования потери аппетита и противовоспалительным эффектом и, следовательно, он рассматривается в качестве мишени для получения лекарственного средства для эффективного улучшения резистентности к инсулину, диабета 2 типа и ожирения, включающего в себя вялотекущее хроническое воспаление. Кроме того, по результатам экспериментов на животных диабета 1 типа сообщается, что агонисты GPR120 улучшают секрецию инсулина благодаря активации пролиферации β-клеток.

Поскольку агонисты GPR120 обладают также противовоспалительным действием, сообщается, что они могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с воспалением - например, стеатогепатита, ревматоидного артрита и так далее.

Принимая во внимание сказанное выше, проводится активные исследования агонистов GPR120. В репрезентативных соединениях, представленных в качестве агонистов GPR120, две арильные группы связаны с центральной мостиковой структурой, и характерной особенностью является то, что одна из двух арильных групп замещена карбоновой кислотой. Соединения, являющиеся агонистами GPR120, описаны в WO2011/159297, WO2010/080537, WO2010/104195, WO2010/048207, WO2009/147990, WO2008/066131, WO2008/103500 и WO2008/139879.

Раскрытие сущности изобретения

Техническая проблема

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении новых диарильных производных в качестве агонистов GPR120.

Другая цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа получения диарильных производных.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в предоставлении фармацевтической композиции для предупреждения и лечения диабета, осложнений диабета, ожирения, неалкогольного жирового гепатоза, стеатогепатита, остеопороза или воспаления, содержащей биарильные производные в качестве активных компонентов, и способ получения данной композиции.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа предупреждения и лечения диабета, осложнений диабета, ожирения, неалкогольного жирового гепатоза, стеатогепатита, остеопороза или воспаления, в котором биарильные производные используются в качестве активных компонентов.

Решение проблемы

Таким образом, в настоящем изобретении предоставлены диарильные производные формулы 1, или их фармацевтически приемлемые соли или изомеры:

[Формула 1]

в которой

А и В независимо представляют собой фенил или пиридин,

любой из R₁-D и R₂-Е не может существовать, D и Е независимо представляют собой углерод, азот, кислорода или серу, или представляют собой непосредственную связь, и любой из R₁ и R₂ может не существовать, или R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, галоген, необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, C₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-гетероциклоалкил, С₁-С₆-алкил-С₃-С₁₀-циклоалкил, С₁-С₆-алкил-С₃-С₁₀-гетероциклоалкил, арил, С₁-С₆-алкиларил, гетероарил или С₁-С₆-алкил-С₅-С₆-гетероалкил, и когда D и Е представляют собой азот или углерод, R₁ и R₂ могут представлять собой два или три необязательно замещенных С₁-С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₁-С₆-алкил-С₃-С₁₀-циклоалкила, арила или С₁-С₆-алкиларила, которые могут быть одинаковыми или различными,

G представляет собой -J-(CR₅C₆)p, где J представляет собой кислород или серу, R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или циклоалкил, гидроксид или амин, и R₅ и R₆, замещенные по одному и тому же или различным атомам углерода, могут быть связаны между собой с образованием необязательно замещенного циклоалкила или гетероциклоалкила,

R₁ и R₄ не могут существовать независимо друг от друга в зависимости от числа m или n, или независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкокси,

R₇ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 5, а

р представляет собой целое число от 1 до 6.

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, включающие в себя кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота, органическими кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота, или сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы. Например, фармацевтически приемлемые соли карбоновых кислот включают в себя соли щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как литий, натрий, калий, кальций и магний, соли аминокислоты, такой как лизин, аргинин и гуанидин, органические соли, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, трис(гидроксиметил)метиламина, диэтаноламина, холина и триэтиламина. Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно перевести в их соли обычными способами.

Кроме того, поскольку соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут иметь центр на асимметрическом атоме углерода и ось или плоскость асимметрии, они могут существовать в виде E- или Z-изомера, R- или S-изомера, рацемических смесей или смесей диастереомеров и каждого диастереомера, все из которых входят в рамки настоящего изобретения.

В настоящем описании, если не указано иначе, термин «соединения формулы 1» используется для обозначения всех соединений формулы 1, включая их фармацевтически приемлемые соли и изомеры.

В настоящем изобретении использованы следующие термины.

Галоген или галоид означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).

Алкил означает линейные или разветвленные углеводороды, и предпочтительно представляет собой С₁-С₆-алкил. Примеры алкила включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, ацетилен, винил, трифторметилен и так далее.

Циклоалкил означает частично или полностью насыщенные моноциклические или конденсированные углеводороды, и предпочтительно представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил. Примеры циклоалкила включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил и так далее.

Арил означает ароматические углеводороды, предпочтительно, С₅-С₁₀-арил, и включает в себя, но не ограничиваются перечисленным, фенил, нафтил и так далее.

Гетероарил означает ароматические углеводороды, образующие моно- или конденсированный цикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S, и предпочтительно представляет собой С₃-С₉-гетероарил. Примеры гетероарила включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксадиазолил, изоксадиазолил, тетразолил, триазолил, индолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиофенил, бензотиазол, бензимидазол, 1,2,4-тетрагидроизохинолил, тиазолопиридил и так далее.

Гетероциклил означает частично или полностью насыщенные углеводороды, образующие одинарный или конденсированный цикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный или N, O или S, и предпочтительно представляет собой С₃-С₁₀ гетероциклил. Примеры гетероциклила включают в себя, но не ограничиваются применением, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, имидозолинил, пиперазинил, тетрагидрофуран, тетрагидротиофуран и так далее.

Арилалкил и гетероарилалкил означают группы, образованные путем комбинации упомянутого выше арила с алкилом, или гетероарила с алкилом. Примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, бензил, тиофенметил, пиримидинметил и так далее.

Упомянутый выше амин, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил и гетероарилалкил может быть замещен, по меньшей мере, одной группой выбранной из следующих групп: алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, оксо, циано, галоген, нитро, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -SR. -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(C)R, - C(O)NRR, -NR₂, -NRCHO, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(C)NRR, -NRC(C)R и -NRC(C)NRR, где R независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила, и когда два Rs замещены, они могут быть связаны между собой с образованием циклоалкила или гетероциклила.

Репрезентативные соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, следующие соединения:

4-[4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2-хлор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентилсульфанил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-метоксифенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-4-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопентокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-диметилфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пирролидин-1-ил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-вторбутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-диметилфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентокси)фенил]-2,3-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-анилино-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[6-(N-метиланилино)-2-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопентиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопропилметилсульфанил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту

4-[4-[6-(циклопропилметокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-метилфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-(трифторметил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[[5-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2-пиридил]окси]пентановую кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(3-метилбутилсульфанил)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-фторэтокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

2-[1-[[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]уксусную кислоту,

2-[1-[[4-(3-циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]уксусную кислоту,

4-[[6-[3-(циклобутокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляную кислоту,

4-[[6-[3-(циклопентокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляную кислоту,

4-(2'-феноксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-[4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2’-феноксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-феноксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилметилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2’-изопропоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклобутокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопропилметокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентилокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентилоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-изопропоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопропилметоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]-2-метилмасляную кислоту,

2-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфеноксиметил]циклопропанкарбоновую кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,5-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2,5-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-третбутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

6-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]гексановую кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[6-(2-метилпропенил)пиридин-2-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изобутилпиридин-2-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-3,5-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пирролидин-1-ил-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклопентиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропилметиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопропилметиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)-3-пиридил] фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[6-(изопропиламино)-2-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропилметиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклобутиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[3-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(3-пирролидин-1-илфенил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[3-(пропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[5-хлор-2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентиламино)-5-фторфенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентилфенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопентилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту

4-[4-[3-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилфенил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изобутил-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентилметил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пиррол-1-ил-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиразол-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-морфолино-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту

4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илметиламино)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(1-пиперидил)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту

(4C)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

(4R)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

(4R)-4-[4-[3-циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

(4R)-4-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]пентановую кислоту,

4-(3'-циклобутоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

[1-(3,5-дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)циклопропил]уксусную кислоту,

4-(3'-циклопентокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3'-феноксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3'-циклопентоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3'-пропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил] масляную кислоту

4-[4-(6-циклопентоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-пропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3'-циклобутокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-пиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропилсульфанил-пиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанил-пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентилсульфанилпиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(2'-циклопентиламино-3-фтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2'-циклопентиламино-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[2’-(циклопропилметиламино)-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2'-изопропиламинодифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2'-пропиламинодифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту

4-[4-(2-циклопропилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропиламинопиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(2’-циклопентиламино-3,5’-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентиламино-5’-фтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-5’-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

масляную кислоту4-(2’-циклопентокси-5’-фтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3,5’-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3,5,5’-трифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3-фтор-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3,5-дифтор-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3-фтор-2’-изопропокси-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3,5'-дифтор-2'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3,3'-дифтор-2’-изопропокси-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3,3'-дифтор-5'-метил-2’-пропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3-фтор-2',4'-дипропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(6'-циклопентокси-3,2'-дифтор-3'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2'-циклопентокси-3,3'-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2'-циклопентокси-3,3'-дифтордифенил-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

5-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-[2-(2-диметиламиноэтокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-этинилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-бутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-(2'-циклопентиламинодифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)окси-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-[2-(азиридин-1-ил)этокси]3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(3-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклопропоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-{2-[3-третбутилдиметилсиланокси)циклопентокси]пиридин-3-ил}-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(3-гидроксициклопентокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[4-[2-циклогексилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклопентилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изобутоксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)пиридин-3-ил]-2,6-дифторфенокси}масляную кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

5-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопропилметокси-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидрофуран-3-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидропиран-4-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-{2-фтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляную кислоту,

4-{2-фтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропиламинопиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

7-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]гептановую кислоту,

5-[2-фтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановую кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-аллилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-бут-2-инилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

6-[4-(2-циклобутокси-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-[2-циклобутилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-[2-циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановую кислоту,

и

6-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]гексановую кислоту.

Термины и сокращения, использованные в настоящем описании, сохраняют свое изначальное значение, если не указано иначе.

В настоящем изобретении также предоставлен способ получения соединений формулы 1. В дальнейшем, способ получения соединений формулы 1 описан на основании иллюстративных реакций, с целью иллюстрации настоящего изобретения. Однако специалист в данной области смог бы получить соединения формулы 1 различными способами, исходя из структуры формулы 1, и такие способы следует интерпретировать как входящие в рамки данного изобретения. То есть, соединения формулы 1 можно получить описанными здесь способами, или путем сочетания различных способов, раскрытых в предшествующей области, которые следует интерпретировать как входящие в рамки данного изобретения. Соответственно, способ получения соединений формулы 1 не ограничен следующими способами.

На следующей схеме реакции 1 показано, что соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно получить реакций С-С сочетания соединения 2 и соединения 3 в присутствии обычного катализатора на основе металла и, в случае необходимости, дополнительного гидролиза.

[Схема реакции 1]

Кроме того, соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно получить реакцией сочетания соединения 4 и соединения 5, соединения 6 и соединения 7 в присутствии обычного основания или реагентов сочетания и, в случае необходимости, дополнительного гидролиза, как показано на следующей схеме реакции 2. На схеме реакции 2, Z-R₇ представляет собой О-алкил, его переводят в ОН реакцией деалкилирования перед введением в реакцию сочетания.

[Схема реакции 2]

Соединения формулы 1 с различными заместителями можно также получить в результате ряда стадий реакции, как показано на следующей схеме реакции 3. Конкретно, соединения формулы 1 можно восстановить до соединения I-1 при использовании стандартных восстановителей, а соединение I-1 можно окислить до альдегидных соединений (соединение I-2) при помощи окислителей. Соединение I-3 можно получить обычной реакцией олефинирования, такой как реакция HWE (Хорнера-Водсворта-Эммонса). Соединение I-3 можно перевести в соединения формулы I, имеющие различные заместители, путем восстановления и гидролиза.

[Схема реакции 3]

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно получить, вводя во взаимодействие соединение 8, замещенное радикалом J, с соединением 9 или соединением 10 в присутствии стандартного основания, катализаторов на основе металла или реагентов сочетания, как показано на следующей схеме реакции 4. На схеме реакции 4 J и Y независимо представляют собой галоген, OH, SH или NH₂. Если J представляет собой амин, «реакцию восстановительного аминирования» можно осуществить для соединения 8 и соединения 11.

[Схема реакции 4]

На приведенной выше схеме реакции 4, соединение 3 можно получить реакций сочетания соединения 12 с соединением 5, соединением 5 или соединением 7 в присутствии стандартного основания или реагентов сочетания, как показано на следующей схеме реакции 5. На схеме реакции 5 J и Z-R₇ такие, как определено в приведенной выше схеме реакции 2.

[Схема реакции 5]

На приведенной выше схеме реакции 2, соединением 2 можно получить реакций сочетания соединения 2 с соединением 12 в присутствии стандартных реагентов сочетания, таких как катализаторы на основе металла, как показано на следующей схеме реакции 6.

[Схема реакции 6]

На приведенных выше схемах реакций с 1 по 6

Х представляет собой галоген, бороновую кислоту или -OSO₂CF₃,

Y представляет собой бороновую кислоту, галоген или эфир бороновой кислоты, а

A, B, D, E, G, R₁, R₂, R₃, R₄, m, n и p такие, как описано при определении соединений формулы 1.

В описанной выше реакции в качестве стандартного катализатора на основе металла можно использовать переходный металл, такой как палладий (Pd). Описанные выше реакции можно проводить в обычных растворителях, не оказывающих неблагоприятного влияния на реакции. Предпочтительные растворители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, диметилфорамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, метанол, этанол, воду, 1,2-дихлорэтан, диметилсульфоксид, этиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, хлористый метилен, хлороформ и их смеси.

В описанных выше реакциях неупомянутые соединения представляют собой известные соеди