Комплексные соединения трехвалентного железа для лечения и профилактики симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий

Комплексные соединения трехвалентного железа для лечения и профилактики симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к комплексным соединениям трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида и содержащим их фармацевтическим композициям для применения в качестве медикаментов, в частности для лечения и/или профилактики симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий.

Предпосылки создания изобретения

Почти для всех живых существ железо является жизненно важным микроэлементом, участвуя, в частности, в росте организма и в кроветворении. В этих процессах метаболизм железа регулируется в основном на уровне утилизации железа, содержащегося в гемоглобине стареющих эритроцитов и на уровне поглощения железа, содержащегося в пище, в двенадцатиперстной кишке. Высвободившееся железо поглощается клетками кишечника, в частности, посредством специальных транспортных систем (транспортер двухвалентных металлов DMT-1, ферропортин, трансферрин, рецепторы трансферрина), поступает в кровоток и переносится с кровью в соответствующие органы и ткани.

В организме человека железо играет ключевую роль в переносе кислорода, поглощении кислорода, и в некоторых клеточных функциях, а именно в транспорте электронов в митохондриях; в итоге этот элемент важен для всего обмена энергии в целом.

В организме человека содержится в среднем 4-5 г железа; оно присутствует в некоторых ферментах, в гемоглобине и миоглобине, а также в запасной форме (депо) в виде ферритина и гемосидерина.

Приблизительно половина всего количества железа - около 2 г - представлена гемовым железом, то есть находится в связанном виде в составе гемоглобина эритроцитов. Поскольку время жизни эритроцитов ограничено (75-150 суток), эти клетки постоянно обновляются: образуются новые эритроциты (более 2 миллионов клеток в секунду), а старые ликвидируются. Столь высокая регенеративная способность обеспечивается, помимо прочего, фагоцитозом: макрофаги поглощают стареющие эритроциты и разрушают их, так что содержавшееся в них железо может быть повторно использовано в метаболизме. Этим путем поставляется большая часть из того количества железа (25 мг/сут), которое требуется для эритропоэза.

У взрослого человека постоянная потребность в железе составляет 0,5-1,5 мг/сут, детям и беременным женщинам требуется 2-5 мг/сут. Организм все время теряет железо, например, путем десквамации кожи и эпителиальной выстилки органов, однако количество это невелико; оно может возрастать при кровотечениях, например при менструациях у женщин. Обычно из-за потери крови уровень железа в организме значительно снижается, поскольку с каждыми 2 мл крови уходит 1 мг железа. У здорового взрослого человека нормальные потери железа, составляющие около 1 мг/сут, обычно восполняются за счет поступления его с пищей. Уровень железа в организме регулируется его всасыванием: содержащееся в пище железо обычно поглощается на 6-12%, но при дефиците железа его поглощение усиливается и возрастает до 25%. Поглощение железа регулируется в зависимости от потребности в нем организма и от величины имеющихся запасов железа. У человека утилизуются ионы как двух-, так и трехвалентного железа. Обычно соединения трехвалентного железа растворяются в содержимом желудка, где pH достаточно кислый, и таким образом становятся доступными для всасывания. Всасывание железа осуществляется клетками слизистой верхнего отдела тонкого кишечника. В ходе этого процесса вначале трехвалентное негемовое железо восстанавливается до двухвалентного в мембране кишечных клеток, например при участии ферроредуктазы (дуоденального связанного с мембраной цитохрома b), и тогда может транспортироваться внутрь кишечных клеток посредством белка - транспортера двухвалентных металлов DMT1. Гемовое железо проникает через клеточную мембрану энтероцитов без изменений. Внутри энтероцитов железо либо запасается в виде ферритина, либо выделяется в кровоток посредством транспортного белка ферропортина. В этом процессе центральную роль играет гепсидин - наиболее важный регуляторный фактор поглощения железа. Двухвалентное железо, перенесенное в кровоток при участии ферропортина, превращается в трехвалентное под действием оксидаз (церулоплазмина, гефестина), и далее трехвалентное железо с помощью трансферрина транспортируется в соответствующие места организма (см., например, работу "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 777, 2004, 285-297).

У млекопитающих отсутствует способность к активному выделению железа из организма. Метаболизм железа регулируется в значительной степени гепсидином - через клеточные механизмы выделения железа макрофагами, гепатоцитами и энтероцитами.

В случаях какой-либо патологии пониженный уровень железа в сыворотке крови ведет к понижению уровня гемоглобина, падению продукции эритроцитов и тем самым к анемии.

Внешние проявления анемии включают утомляемость, бледность кожных покровов, ослабление способности к сосредоточению. Клинические симптомы анемии включают низкий уровень железа в сыворотке крови (гипоферремия), низкий уровень гемоглобина, пониженный гематокрит, а также недостаточное количество эритроцитов и ретикулоцитов, повышенные уровни растворимых рецепторов трансферрина.

Симптомы дефицита железа или железодефицитных анемий купируются потреблением железа. Для этого препараты железа принимают через рот или вводят внутривенно. Также для лечения анемий можно усиливать образование эритроцитов, используя эритропоэтин и другие стимуляторы эритропоэза.

Причиной анемии нередко является плохое питание: недостаточный или несбалансированный рацион, или низкое содержание в нем железа. Также анемия может быть обусловлена недостаточным поглощением железа, например из-за тотального удаления желудка или при некоторых заболеваниях, например при болезни Крона. Дефицит железа возможен вследствие возрастания потерь крови, например в связи с хирургическим вмешательством, травмой, усиленной менструацией или донорством. Известно также, что в определенных обстоятельствах: в период интенсивного роста в детском или подростковом возрасте, а также при беременности - потребность организма в железе возрастает. Поскольку дефицит железа приводит не только к снижению продукции эритроцитов, но вследствие этого и к ухудшению снабжения кислородом всего организма, а отсюда к таким симптомам, как утомляемость, бледность кожных покровов, ослабление способности к сосредоточению и к долговременному негативному влиянию на умственное развитие, что особенно касается подростков, очень большой интерес представляют возможности высокоэффективной и хорошо переносимой терапии дефицита железа и железодефицитных анемий.

Применение комплексных соединений трехвалентного железа по данному изобретению открывает возможность эффективного лечения симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий путем перорального приема без необходимости мириться с высокой вероятностью побочных эффектов, вызываемых традиционными препаратами - солями двухвалентного железа, например FeSO₄, и обусловленных окислительным стрессом. Благодаря этому можно избежать плохого соблюдения пациентами предписаний врача, что зачастую служит причиной неуспешного купирования железодефицитных состояний.

Уровень техники

На сегодняшний день известно множество комплексных соединений железа для лечения железодефицитных состояний.

Очень многие из этих комплексных соединений состоят из полимерных структур. Такие комплексные соединения в большинстве своем являются железо-сахаридными комплексными соединениями (публикации WO 20081455586, WO 2007062546, WO 20040437865; патент США №2003236224, Европейский патент №150085). В настоящее время в продаже имеются лекарственные препараты именно из этой группы, например мальтофер (Maltofer), венофер (Venofer), феринжект (Ferinject), дексферрум (Dexferrum), ферумокситол (Ferumoxytol).

Также многие полимерные комплексные соединения железа состоят из пептидных комплексных соединений железа (патент Китая №101481404, Европейский патент №939083, патент Японии №02083400).

Описаны также комплексные соединения железа, структурно производные от таких макромолекулярных соединений, как гемоглобин, хлорофилл, куркумин и гепарин (патент США №474670, патент Китая №1687089; BioMetals, 2009, 22, 701-710).

Описаны также низкомолекулярные комплексные соединения железа. Многие из этих соединений содержат в качестве лигандов карбоновые кислоты и аминокислоты. Среди них внимание привлекают такие лиганды, как аспартат (патент США №2009035385) и цитрат (Европейский патент №308362) В этой связи описаны также комплексные соединения железа, содержащие производные фенилаланина в качестве лигандов (патент Европейского союза №2044777).

Также описаны комплексные соединения железа, построенные из мономеров-сахаров или представляющие собой сочетание мономеров и полимеров (патент Франции №19671016).

В заявке на патент США №2005/0192315 описываются фармацевтические композиции, содержащие хинолиновые соединения, которые формально включают 2-(гидроксиметилен)-пропандиамид - пропандиамидный структурный элемент. Соответственно, эти соединения не содержат 2-оксобутандиамидного структурного элемента.

Описаны также комплексные соединения железа с гидроксипироном и гидроксипиридоном (Европейские патенты №№159194, 138420 и 107458). Аналогично этому описаны соответствующие 5-кольцевые системы - комплексные соединения железа с гидроксифураноном (см. публикацию WO 2006037449).

Кроме того, описаны комплексные соединения железа с пиримидин-2-ол-1-оксидными лигандами, используемые для лечения железодефицитной анемии (см. публикацию WO 2012130882). В публикации WO 2012163938 описаны Fe(III)-2,4-диоксо-1-карбонильные комплексные соединения, которые тоже можно использовать для лечения железодефицитной анемии.

Также описаны комплексные соединения железа с β-кетоамидными лигандами, которые предлагалось использовать для лечения железодефицитных состояний (см. публикацию WO 2011117225). Однако в этой публикации нет указаний на комплексные соединения трехвалентного железа с 2-оксобутандиамидным лигандом. Кроме того, комплексные соединения железа с β-кетоамидными лигандами нуждаются в усовершенствовании, в частности в отношении их растворимости в воде и утилизации содержащегося в них железа.

Важной оставляющей в лечении симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий являются также соли железа (например, сульфат, фумарат, аспартат и сукцинат двухвалентного железа; хлорид трехвалентного железа).

Однако эти соли проблематично использовать - отчасти из-за того, что они плохо переносятся пациентами, часто (до 50% случаев) вызывая тошноту, рвоту, понос, запор и спастические боли в животе. Кроме того, при использовании солей двухвалентного железа в организме образуются свободные ионы Fe(II), способствующие образованию (путем реакции Фентона) активных форм кислорода (ROS). Эти активные формы кислорода вызывают повреждения ДНК, липидов, белков и углеводов, что имеет далеко идущие последствия для клеток, тканей и органов. Эта группа проблем, известная под названием окислительного стресса, хорошо известна и обычно считается причиной плохой переносимости указанных веществ.

Цель изобретения

Цель данного изобретения лежит в области разработки новых терапевтически эффективных веществ, характеризующихся хорошей активностью, высокой степенью утилизации железа, стабильностью комплексных соединений и достаточной растворимостью, в частности высокой стабильностью и хорошей растворимостью в водной среде с нейтральным pH, которые можно использовать путем перорального приема для действенного лечения симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий. Для эффективности лечения пероральными препаратами железа особенно важны высокая стабильность и хорошая растворимость.

Также ожидалось, что эти комплексные соединения железа будут вызывать гораздо меньше побочных эффектов или будут проявлять меньшую токсичность, в особенности по сравнению с традиционно применяемыми солями двухвалентного железа. Кроме того, предполагалось, что эти комплексные соединения железа - в противоположность известным полимерным комплексным соединениям железа - будут обладать фиксированной структурой (стехиометрией) и их можно будет получать путем несложного химического синтеза. Эта цель была достигнута путем разработки новых комплексных соединений трехвалентного железа.

Также предполагалось создать такие новые комплексные соединения железа, чтобы они поглощались клетками кишечника непосредственно через клеточную мембрану и таким образом связанное в них железо высвобождалось в прямой доступности для ферритина или трансферрина или поступало в кровоток в виде интактного комплекса. Предполагалось, что благодаря этим свойствам новые комплексные соединения железа не будут вызывать высокой концентрации свободных ионов железа. А именно свободные ионы железа обусловливают образование активных форм кислорода, которые, в конечном счете, приводят к наблюдаемым побочным эффектам.

Чтобы выполнить все эти требования, авторы данного изобретения разработали новые комплексные соединения трехвалентного железа с не слишком большой молекулярной массой, умеренной липофильностью, очень хорошей активностью или утилизацией железа, высокой растворимостью в воде и оптимальной зависимой от pH стабильностью комплекса.

При разработке новых комплексных соединений железа повышение их стабильности, в частности в водной среде с нейтральным pH, не должно было достигаться в ущерб растворимости, так как при пероральном применении растворимость препарата очень важна. Эта двоякая задача решается комплексными соединениями железа по данному изобретению. Они проявляют высокую стабильность в водной среде при нейтральном pH и в то же время обладают очень хорошей растворимостью в воде. Таким образом, комплексные соединения железа по данному изобретению позволяют добиться гораздо более скорого успеха лечения.

Раскрытие изобретения

Авторы данного изобретения обнаружили, что новые комплексные соединения трехвалентного железа с 2-оксобутандиамидными лигандами удивительным образом подходят к описанным выше требованиям. Удалось показать, что с этими комплексными соединениями железа достигается высокая степень поглощения железа, а значит и быстрый терапевтический эффект при лечении железодефицитной анемии. Особенно в сравнении с солями железа комплексные соединения по данному изобретению отличаются высокой степенью и скоростью утилизации железа. Кроме того, эти новые системы вызывают гораздо более слабые побочные эффекты, чем обычно используемые соли железа благодаря тому, что не дают существенного количества свободных ионов железа. Комплексные соединения по данному изобретению не вызывают практически никакого окислительного стресса, поскольку не образуются свободные радикалы. Таким образом, в случае комплексных соединений по данному изобретению отмечаются значительно более слабые побочные эффекты, чем в случае солей железа, известных в данной области техники. Комплексные соединения по данному изобретению обладают высокой стабильностью как при нейтральных, так и при кислых pH, что является особенным преимуществом при пероральном применении. Комплексные соединения по данному изобретению несложно получать и включать в состав лекарственных препаратов, в частности для перорального применения.

Таким образом, объектом данного изобретения являются комплексные соединения трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида или их соли, в частности фармацевтически приемлемые их соли, для применения в качестве медикаментов. Также объектом данного изобретения являются комплексные соединения трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида или их фармацевтически приемлемые соли для применения при осуществлении способа терапевтического воздействия на организм человека или животного, соответственно.

Комплексные соединения трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида при использовании по данному изобретению включают, в частности, соединения, содержащие по меньшей мере один лиганд, имеющий формулу (I):

где стрелки соответственно представляют координационную связь, идущую к атому железа,

R₁ и R₂ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного алкила, или

R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют при необходимости замещенное 3-6-членное кольцо, которое при необходимости может содержать еще один гетероатом,

R₃ и R₄ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного алкила, или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют при необходимости замещенное 3-6-членное кольцо, которое при необходимости может содержать еще один гетероатом,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными являются в особенности комплексные соединения трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида, содержащие по меньшей мере один лиганд, имеющий формулу (I):

где стрелки соответственно представляют координационные связи, идущие к одному или разным атомам железа,

R₁ и R₂ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила, и где указанные алкильные группы могут быть замещенными, причем заместитель выбирают из группы, состоящей из алкокси-группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной (H₂NCO-) группы, моноалкиламинокарбонильной группы и диалкиламинокарбонильной группы, или

R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют при необходимости замещенное 5-6-членное кольцо, которое при необходимости может содержать еще один гетероатом,

R₃ и R₄ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного алкила, и при необходимости замещенного циклоалкила, где в указанных алкильных группах один или два углеродных атома при необходимости могут быть заменены на кислород, или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют при необходимости замещенное 3-6-членное кольцо, которое при необходимости может содержать еще один гетероатом.

Также предпочтительными являются комплексные соединения трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида, которые содержат по меньшей мере один лиганд, имеющий формулу (I):

где стрелки соответственно представляют координационные связи, идущие к одному или разным атомам железа,

R₁ и R₂ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила, и где указанные алкильные группы могут быть замещенными, причем заместитель выбирают из группы, состоящей из алкокси-группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной (H₂NCO-) группы, моноалкиламинокарбонильной группы и диалкиламинокарбонильной группы, или

R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинил,

R₃ и R₄ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и циклоалкила, где алкильная и циклоалкильная групп при необходимости могут быть замещенными, причем заместитель выбирают из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкокси-группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной (H₂NCO-) группы, моноалкиламинокарбонильной группы и диалкиламинокарбонильной группы,

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил или пирролидинил, где указанные циклические группы могут быть замещенными гидроксильной группой.

В частности предпочтительными являются также комплексные соединения трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида, которые содержат по меньшей мере один лиганд, имеющий формулу (I):

где стрелки соответственно представляют координационные связи, идущие к одному или разным атомам железа,

R₁ и R₂ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила,

R₃ и R₄ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного алкила, или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют при необходимости замещенное 3-6-членное кольцо, которое при необходимости может содержать еще один гетероатом.

Особенно предпочтительные комплексные соединения трехвалентного железа содержат по меньшей мере один лиганд, имеющий формулу (I):

где стрелки соответственно представляют координационные связи, идущие к одному или разным атомам железа,

R₁ и R₂ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода и метила,

R₃ и R₄ одинаковы или же различны и их соответственно выбирают из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного алкила.

Особенно предпочтительны комплексные соединения трехвалентного железа, имеющие формулу (II):

где R₁, R₂, R₃ и R₄ такие, как описано выше.

Предпочтительно молекулярная масса комплексных соединений трехвалентного железа и 2-оксобутандиамида по данному изобретению составляет менее 1000 г/моль, более предпочтительно менее 800 г/моль (в каждом случае определяется по структурной формуле).

В общем контексте данного изобретения при необходимости замещенный алкил, в частности в случае заместителей R₁-R₄, предпочтительно включает: неразветвленный или разветвленный алкил из 1-6 атомов углерода, циклоалкил из 3-6 предпочтительно 5-6 атомов углерода, или алкил из 1-4 атомов углерода, замещенный циклоалкилом, причем указанные алкильные группы при необходимости могут быть замещенными.

Указанные выше алкильные группы при необходимости являются замещенными каждая 1-3 заместителями. Более предпочтительно, что они не являются замещенными.

Заместители алкила предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкокси-группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной (H₂NCO-) группы, моноалкиламинокарбонильной группы и диалкиламинокарбонильной группы, в особенности, как описано ниже. В отношении алкильных групп в указанных заместителях - алкокси-группе, алкоксикарбонильной группе, моноалкиламинокарбонильной группе и диалкиламинокарбонильной группе - можно сослаться на определение алкила, приведенное выше и ниже.

Заместители алкила предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидроксильной группы и при необходимости замещенной алкокси-группы, в частности, как описано ниже.

В описанных выше алкильных группах при необходимости один или более атомов углерода могут быть заменены на кислород. Это означает, в частности, что одна или более метиленовых групп (-CH₂-) может быть заменена в алкильных группах на кислород (-O-).

Примеры алкильных остатков, содержащих 1-6 атомов углерода, включают: метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, трет-пентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4-метилпентильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 3-этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу и проч. Предпочтительны алкилы, содержащие 1-4 атомов углерода. Наиболее предпочтительны метил, этил, н-пропил и н-бутил.

Циклоалкильные группы с 3-6 атомами углерода предпочтительно включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Циклоалкильные остатки при необходимости могут быть замещенными предпочтительно одним из таких заместителей, как гидроксильная группа, метальная группа или метокси-группа.

Определение алкильных групп, при необходимости замещенных, также включает алкильные группы, замещенные упомянутыми выше циклоалкильными группами, например циклопропилметилом, циклобутилметилом, цилкопентилметилом или циклогексилметилом.

Примеры алкильных остатков, замещенных гидроксильной группой, включают упомянутые выше алкильные остатки, в которых имеются 1-2 гидроксильных остатка, например гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил и проч.

В контексте данного изобретения при необходимости замещенные алкокси-группы (RO-) включают, например, неразветвленные или разветвленные алкокси- остатки, предпочтительно содержащие до четырех атомов кислорода, например метокси-группу, этокси-группу, н-пропилокси-группу и изопропилокси-группу. Алкокси-группы при необходимости могут быть замещенными, например упомянутыми выше возможными заместителями алкила, в частности одним-тремя, предпочтительно одним заместителем.

Предпочтительными алкокси-группами являются метокси- и этокси-группа.

В контексте данного изобретения алкоксикарбонил включает упомянутую выше алкокси-группу, с которой связана карбонильная группа (схематически RO(C=O)-, где R представляет упомянутый выше алкил). Примеры алкоксикарбонил а включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.

В контексте данного изобретения моноалкилкарбонил и диалкилкарбонил включают остатки, имеющие формулы HRN-C(=O)- и R₂N-C(=O)-, где в отношении алкильных групп (R) можно сослаться на приведенное выше определение алкила. Примеры таких групп включают метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

По данному изобретению 2-оксобутандиамидный лиганд комплексного соединения включает соответствующую основную структуру:

2-оксобутандиамид

а также все соединения, в которых один или более имеющихся атомов водорода замещены другими атомами или группами атомов, соответственно, причем для возникновения описываемой далее кето-енол-таутомерии между двумя группами C=O, образующими координационную связь, должен присутствовать по меньшей мере один атом водорода.

Специалистам в данной области техники ясно, что 2-оксобутандиамидные лиганды комплексных соединений по данному изобретению, в частности лиганды, имеющие формулу (I):

происходят от соответствующих 2-оксобутандиамидных соединений (III):

,

в которых имеется кето-енольная таутомерия, а именно:

.

Мезомерные формы A и C неразличимы аналитическими методами. В контексте данного изобретения в каждом случае включаются все формы, но лиганд, как правило, берется только в кето-форме.

Формально такой лиганд происходит от соответствующей енольной формы A или C путем ухода протона:

,

и таким образом формально несет один отрицательный заряд. Также в контексте данного изобретения для комплексных соединений железа всегда представляется только одна из локализованных резонансных структур:

хотя из-за низкой электронной плотности на атоме кислорода амидной группировки в положении 1,3 относительно кето-группы следует ожидать, что превалирует резонансная структура C. Как объяснялось выше, аналитическими методами различить структуры A и C невозможно. Другая амидная группировка, находящаяся в положении 1,2 относительно кето-группы, по данным, полученным аналитическими методами, не участвует, по-видимому, в связывании железа. При исследовании комплексных соединений по настоящему изобретению методом инфракрасной спектроскопии было показано, что для этой амидной группировки между свободным лигандом и комплексом наблюдается лишь очень небольшой сдвиг полос инфракрасного спектра, что свидетельствует против участия данной карбонильной группы в связывании железа при образовании комплексного соединения.

Ниже приведены примеры 2-оксобутандиамидных лигандов, используемых по данному изобретению.

Данное изобретение относится также к способу получения предлагаемых комплексных соединений трехвалентного железа, включающему взаимодействие 2-оксобутандиамидного соединения (III) с солью трехвалентного железа (IV).

2-Оксобутандиамидные соединения включают, в частности, соединения, описываемые формулой (III):

где R₁-R₄ определены выше.

Примеры солей трехвалентного железа, подходящих для упомянутой выше реакции, включают хлорид, ацетат, сульфат, нитрат и ацетилацетонат, из которых предпочтителен хлорид (FeCl₃).

Предпочтительный способ изображен на следующей схеме:

где R₁-R₄ определены выше, X представляет анион, например галогенид-ион (например, хлорид-ион), карбоксилат-ион (например, ацетат), сульфат-ион, нитрат-ион и ацетилацетонат-ион, а основанием служит обычное органическое или неорганическое основание.

В способе по данному изобретению проводят реакцию предпочтительно между лигандом (III) в количестве 3-5 эквивалентов и подходящей солью трехвалентного железа (IV) (здесь особенно подходят хлорид, ацетат, сульфат и ацетилацетонат) в стандартных условиях образования соответствующих комплексных соединений, имеющих общую формулу (II). При этом синтез осуществляется в условиях pH, оптимальных для образования комплекса. Оптимальный pH достигается путем прибавления по необходимости основания (V), для чего используются предпочтительно ацетат натрия, триэтиламин, карбонат натрия, бикарбонат натрия, метанолят натрия, этанолят натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или метанолят калия.

Требующиеся для получения комплексных соединений лиганды (III) имеются в продаже, а также могут быть синтезированы следующим путем, который использовался по данному изобретению.

В случае частично замещенных амидов (III) ((R₁=H; R₂=Н или R₂≠H; R₃,R₄≠H) вначале путем реакции конденсации получали эфир 6 из диэтилового эфира щавелевой кислоты с общей формулой 4 и диалкилдацетамида общей формулы 5 (R.J. Gobeil et al, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 511). В качестве конденсирующих агентов подходят различные основания, например бутиллитий, диизопропиламин лития, натрий, гидрид натрия, амид натрия, алкоксиды натрия, калий, гидрид калия, амид калия и алкоксиды калия, причем предпочтителен трет-бутоксид калия.

Для получения амида (III) эфир 6 превращают в комплекс с металлом 7. Предпочтительным металлом при этом является медь, хотя подходят и другие переходные металлы. Затем комплекс с металлом 7 взаимодействует с соответствующим амином с образованием амидного комплексного соединения (III). Амид (III) удаляют из комплекса с металлом с помощью разбавленной неорганической кислоты (A. Ichiba et al, Journal of the Scientific Research Institute, Tokyo, 1948, 23, 23-29); в случае меди для этого предпочтительна разбавленная серная кислота. Если амид (III) обладает высокой растворимостью в воде, то удаление амида осуществляют с помощью сероводорода в органическом растворителе, в качестве которого предпочтителен метиловый спирт.

Или же проводят реакцию эфира 6 с алкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты с образованием кеталя 8. (J. Perronnet et al, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1980, 17, 727-731). Затем последний взаимодействует с соответствующим амином, в результате чего образуется диамидный комплекс, который гидролизуется с образованием амида (III) в кислой водной среде. (W. Kantlehner et al, Liebigs Annalen der Chemie, 1980, 9, 1448-1454).

Другим способом получения амида (III) с каким-либо замещением (R₁=H или R₁≠H; R₂=H или R₂≠H; R₃=H или R₃≠H, R₄=H или R₄≠H) является синтез начиная с (2Z)-(2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-илиден)ацетилхлорида. В этом случае хлорид 10 взаимодействует с соответствующим амином с образованием ацетонида 11, который превращается в амид (III) на втором этапе реакции (J. Banville et al, Tetrahedron Letters, 2010, 57, 3170-3173).

Чтобы улучшить выход на конечной стадии, можно сначала проводить реакцию ацетонида 11 с комплексным соединением металла 7а (с R₃=H или R₃≠H, R₄=H или R₄≠H). Предпочтительным металлом при этом является медь, хотя подходят и другие переходные металлы. Затем комплексное соединение металла 7а взаимодействует с соответствующим амином с образованием амидного комплексного соединения металла (III). Амид (III) удаляют из комплекса с металлом с помощью разбавленной неорганической кислоты (А. Ichiba et al, Journal of the Scientific Research Institute, Tokyo, 1948, 23, 23-29); в случае меди для этого предпочтительна разбавленная серная кислота. Если амид (III) обладает высокой растворимостью в воде, то удаление амида осуществляют с помощью сероводорода в органическом растворителе, в качестве которого предпочтителен метиловый спирт.

В случае полного замещения (R₁, R₂, R₃, R₄≠H) синтез представляет собой просто классическую реакцию конденсации. При этом имеющийся в продаже алкил N,N-диалкилоксамат 9 и диалкилацетамид 5 непосредственно взаимодействуют с подходящим конденсирующим основанием с образованием амида (III). В качестве конденсирующих агентов подходят различные основания, например бутиллитий, диизопропиламин лития, натрий, гидрид натрия, амид натрия, алкоксиды натрия, калий, гидрид калия, амид калия и алкоксиды калия, причем предпочтителен трет-бутоксид калия.

Здесь остатки R₁-R₄ такие, как описано и определено, соответственно, выше. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению, в которых комплекс трехвалентного железа формально несет положительный заряд, включают, например, соли с подходящими анионами, например карбоксилаты, сульфонаты, сульфаты, хлориды, бромиды, иодиды, фосфаты, тартраты, метансульфонаты, гидроксиэтансульфонаты, глицинаты, малеаты, пропионаты, фумараты, толуолсульфонаты, бензолсульфонаты, трифторацетаты, нафталиндисульфонаты-1,5, салицилаты, бензоаты, лактаты, соли яблочной кислоты, соли 3-гидрокси-2-нафтойной-2 кислоты, цитраты и ацетаты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению, в которых комплекс трехвалентного железа формально несет отрицательный заряд, включают, например, соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, например соли с гидроксидами щелочных или щелочноземельных металлов, например NaOH, KOH, Ca(ОН)₂, Mg(OH)₂ и проч.; с аминовыми соединениями, например этиламином, диэтиламином, триэтиламином, этилдиизопропиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, метилглюкамином, дициклогексиламином, диметиламиноэтанолом, прокаином, дибензиламином, N-метилморфолином, аргинином, лизином, этилендиамином, N-метилпиперидином, 2-амино-2-метилпропанолом(1), 2-амино-2-метилпропандиолом-(1,3), 2-амино-2-гидроксилметилпропандиолом-(1,3) (TRIS) и др.

На растворимость в воде или в физиологическом солевом растворе - и таким образом также, возможно, на эффективность соединений по данному изобретению - существенно влия