Соль азотсодержащего гетероциклического соединения или ее кристаллическая форма, фармацевтическая композиция и ингибитор flt3

Соль азотсодержащего гетероциклического соединения или ее кристаллическая форма, фармацевтическая композиция и ингибитор flt3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение относится к соли азотсодержащего гетероциклического соединения или ее кристаллической форме, которую применяют в качестве ингибитора Fms-подобной тирозинкиназы 3.

Уровень техники

Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) является белком, принадлежащим к III классу рецепторов тирозинкиназ, и она имеет пять иммуноглобулиноподобных мотивов в N-окончании внеклеточного домена, и два киназных домена в C-окончании. Экспрессия FLT3 наблюдается в нормальных CD34-положительных клетках-предшественниках костного мозга человека и дендритных клетках, и она играет важную роль для пролиферации, дифференциации и так далее этих клеток (непатентный документ 1). Кроме того, лиганд (FL) FLT3 экспрессируется в стромальных клетках и Т клетках костного мозга, и является одним из цитокинов, которые влияют на цитогенез многих видов гематогенных систем, и стимулируют пролиферацию стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и естественных киллеров через взаимодействия с другими факторами роста.

FLT3 димеризуется при связывании FL и активируется аутофосфорилированием. В результате вызывается фосфорилирование PI3, а также AKT и ERK в RAS пути сигнальной трансдукции. FLT3 играет важную роль для пролиферации и дифференциации гемопоэтических клеток.

В нормальном костном мозге экспрессия FLT3 ограничена до ранних клеток-предшественников, но при карциноме крови FLT3 чрезмерно экспрессируется, или FLT3 вызывает мутацию и тем самым участвует в пролиферации и злокачественном изменении карциномы через активацию указанного выше пути сигнальной трансдукции. Карцинома крови включает, например, острый лимфатический лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфатический лейкоз (ПМЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), Т-клеточный лейкоз у взрослых (ВТЛ), миелодиспластический синдром (МДС) и миелопролиферативное расстройство (МПР).

Для ОМЛ, среди карцином крови, несколько существующих терапий являются эффективными только до определенной степени, при этом часто наблюдаются рецидивы и резистентность, и до сих пор она является настолько неустранимой карциномой, что доля выживания в течение пяти лет для этой карциномы составляет около 24% (в США) (непатентный документ 2). Одной из причин рецидива и резистентности является мутация гена FLT3, наиболее часто подтверждаемая. Известно, что мутация гена FLT3 включает мутацию внутреннюю тандемную дупликацию (ВТД), наблюдаемую рядом с мембраной (непатентный документ 3) и активацию мутации сайта тирозинкиназы (непатентный документ 4), и FLT3 постоянно активирована, даже при отсутствии лиганда, с усилением пролиферации раковых клеток.

Было описано, что мутация ВТД mutation, в частности, наблюдается у около 30% пациентов с ОМЛ, и прогноз жизнеспособности у пациентов, имеющих подобную мутацию, плохой (непатентный документ 5).

Считается, что подавление активации FLT3 и ее активации через мутацию гена является важным для лечения ОМЛ и улучшения прогноза, и поэтому проводят разработку ингибитора FLT3.

Например, AC220 (Амбит) является соединением, которое селективно ингибирует тирозинкиназы III типа (FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR), и он разработан для нацеливания на ОМЛ (патентный документ 1).

Кроме того, разработаны и продаются на рынке лекарственные средства, демонстрирующие превосходную активность и долговечность благодаря ковалентному связыванию с биологическим белком. Например, Афатиниб (BIBW2992) был описан как ингибитор РЭФР, имеющий акрилатную группу в молекуле (патентный документ 2), и продается в США.

Ссылки известного уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO2007/109120A2

Патентный документ 2: публикация заявки на патент Японии, не прошедшей экспертизу (Kohyo) № 2009-515851

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Brown P. et al., European Journal of Cancer, vol. 40, pp.707-721, 2004

Непатентный документ 2: American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, pp.9-24, 2012

Непатентный документ 3: Yokota S. et al., Leukemia, vol. 11, pp.1605-1609, 1997

Непатентный документ 4: Choudhary C. et al., Blood, vol. 106, pp.265-273, 2005

Непатентный документ 5: Kiyoi H. et al., Oncogene, vol. 21, pp.2555-2563, 2002

Сущность изобретения

Объект, достигаемый изобретением

Обычные ингибиторы FLT3 не обязательно обладают достаточным ингибирующим действием на FLT3, и желательны соединения и фармацевтические композиции, демонстрирующие более высокое ингибирующее действие на FLT3. Более того, существует желаемое соединение и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на FLT3, которая демонстрирует превосходную стабильность при хранении и/или растворимость и т.д., и которые поэтому могут применяться в качестве активного ингредиента лекарственных средств.

Средства достижения объекта

Авторы данного изобретения провели различные исследования в описанной выше ситуации. В результате они обнаружили, что соль (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (далее обозначенная как соединение A) или ее кристаллическая форма обладают превосходным ингибирующим действием на FLT3, стабильностью при хранении и/или растворимостью, и так далее, и, таким образом, могут применяться в качестве активного ингредиента лекарственных средств, и реализует данное изобретение на основании этих открытий.

Таким образом, в данном изобретении представлено следующее.

[1] Соль карбоновой кислоты (карбоксилат), соль минеральной кислоты или соль сульфоновой кислоты (сульфонат) соединения A.

[2] Соль по пункту [1], которой является карбоксилат.

[3] Соль по пункту [1], которой является соль минеральной кислоты.

[4] Соль по пункту [2], где карбоксилатом является формиат, ацетат, лактат, бензоат, цитрат, оксалат, фумарат, малеат, сукцинат, малат, тартрат, аспартат, трихлорацетат, трифторацетат или памоат.

[5] Соль по пункту [2], где карбоксилатом является фумарат, сукцинат или памоат.

[6] Соль по пункту [3], где солью минеральной кислоты является гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, фосфат или сульфат.

[7] Соль по пункту [3], где солью минеральной кислоты является гидрохлорид или гидробромид.

[8] Кристаллическая форма сукцината соединения A, которая демонстрирует пики дифракции при углах дифракции (2θ) 10,5, 17,1, 19,1 и 22,4° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.

[9] Кристаллическая форма сукцината соединения A, которая демонстрирует пики дифракции при углах дифракции (2θ) 12,8, 16,1, 21,4 и 28,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.

[10] Кристаллическая форма фумарата соединения A, котораяй демонстрирует пики дифракции при углах дифракции (2θ) 8,6, 13,7, 17,8 и 23,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.

[11] Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из пунктов [1]-[7], или ее кристаллическую форму по любому из пунктов [8]-[10].

[12] Ингибитор FLT3, содержащий соль по любому из пунктов [1]-[7], или ее кристаллическую форму по любому из пунктов [8]-[10].

В данном изобретении далее представлено следующее.

(a) Соль соединения A или ее кристаллическая форма для применения в качестве лекарственного средства.

(b) Соль соединения A или ее кристаллическая форма для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для применения в лечении ОЛЛ, ОМЛ, ОПЛ, ХЛЛ, ХМЛ, ХНЛ, ОНЛ, АККЛ, ПМЛ, ЮММЛ, ВТЛ, МДС или МПР, более предпочтительно, для применения в лечении ОМЛ или ОПЛ, еще более предпочтительно, для применения в лечении ОМЛ.

(c) Фармацевтическая композиция, содержащая соль соединения A или ее кристаллическую форму и фармацевтически приемлемую добавку.

(d) Применение соли соединения A или ее кристаллической формы для производства лекарственного средства для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для применения в лечении ОЛЛ, ОМЛ, ОПЛ, ХЛЛ, ХМЛ, ХНЛ, ОНЛ, АККЛ, ПМЛ, ЮММЛ, ВТЛ, МДС или МПР, более предпочтительно, для применения в лечении ОМЛ или ОПЛ, еще более предпочтительно, для применения в лечении ОМЛ.

(e) Способ лечения заболевания, связанного с FLT3, предпочтительно, для применения в лечении ОЛЛ, ОМЛ, ОПЛ, ХЛЛ, ХМЛ, ХНЛ, ОНЛ, АККЛ, ПМЛ, ЮММЛ, ВТЛ, МДС или МПР, более предпочтительно, для применения в лечении ОМЛ или ОПЛ, еще более предпочтительно, для применения в лечении ОМЛ, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества соли соединения A или ее кристаллической формы пациенту (млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении.

(f) Способ получения соли по любому из пунктов [1]-[7], или кристаллической формы по любому из пунктов [8]-[10], который включает стадию превращения соединения A в его фармацевтически приемлемую соль.

Эффект изобретения

В соответствии с данным изобретением, может быть получена соль азотсодержащего гетероциклического соединения или ее кристалл, демонстрирующая превосходное ингибирующее действие на FLT3, стабильность при хранении и/или растворимость и т.д. и поэтому полезная в качестве активного ингредиента лекарственных средств.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показан пример спектра инфракрасной абсорбции (метод НПВО) α кристаллов сукцината соединения A.

На Фиг. 2 показан пример порошковой рентгенограммы α кристаллов сукцината соединения A.

На Фиг. 3 показан пример спектра инфракрасной абсорбции (метод НПВО) β кристалла сукцината соединения A.

На Фиг. 4 показан пример порошковой рентгенограммы β кристаллов сукцината соединения A.

На Фиг. 5 показан пример спектра инфракрасной абсорбции (метод НПВО) кристаллов фумарата соединения A.

На Фиг. 6 показан пример порошковой рентгенограммы кристаллов фумарата соединения A.

Способы проведения изобретения

Далее данное изобретение объяснено более подробно.

В данном изобретении интервалы численных значений, в которых стоит "до" означает интервалы, включающие численные значения, указанных до и после "до" в качестве минимального и максимального значений, соответственно. В данном изобретении, если два или более типа веществ, соответствующих ингредиенту композиции, присутствуют в композиции, количество ингредиента означает общее количество двух или более типов веществ, присутствующих в композиции, если не указано иначе.

В данном изобретении термины имеют следующие значения, если не указано иначе.

Атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

C_1-6 алкильная группа означает линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, 2-пентильная, 3-пентильная и гексильная группы.

Ар(C_1-6 алкильная) группа означает ар(C_1-6 алкильную) группу, такую как бензильная, дифенилметильная, тритильная, фенэтильная, 2-фенилпропильная, 3-фенилпропильная и нафтилметильная группы.

C_1-6 алкоксигруппа означает линейную, разветвленную или циклическую C_1-6 алкилоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклобутокси, пентилокси и гексилокси группы.

(C_1-6 алкокси)(C_1-6 алкильная) группа означает (C_1-6 алкилокси)(C_1-6 алкильную) группу, такую как метоксиметильная и 1-этоксиэтильная группы.

C_2-6 алканоильная группа означает линейную или разветвленную C_2-6 алканоильную группу, такую как ацетильная, пропионильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы.

Ароильная группа означает бензильную или нафтоильную группу.

Гетероциклилкарбонильная группа означает фуроильную, теноильную, пирролидинилкарбонильную, пиперидинилкарбонильную, пиперазинилкарбонильную, морфолинилкарбонильную или пиридинилкарбонильную группу.

Ацильная группа означает формильную группу, сукцинильную группу, глутарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу, C_2-6 алканоильную группу, ароильную группу или гетероциклилкарбонильную группу.

C_1-6 алкоксикарбонильная группа означает линейную или разветвленную C_1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и 1,1-диметилпропоксикарбонильная группы.

Ар(C_1-6 алкокси)карбонильная группа означает ар(C_1-6 алкилокси)карбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная и фенэтилоксикарбонильная группы.

Арилоксикарбонильная группа означает фенилоксикарбонильную или нафтилоксикарбонильную группу.

C_1-6 алкилсульфонильная группа означает C_1-6 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонильная, этилсульфонильная и пропилсульфонильная группы.

Арилсульфонильная группа означает бензолсульфонильную, п-толуолсульфонильную или нафталинсульфонильную группу.

C_1-6 алкилсульфонилоксигруппа означает C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси- и этилсульфонилоксигруппы.

Арилсульфонилоксигруппа означает бензолсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу.

Силильная группа означает триметилсилильную, триэтилсилильную или трибутилсилильную группу.

Уходящая группа означает атом галогена, C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу. C_1-6 алкилсульфонилоксигруппа и арилсульфонилоксигруппа могут быть замещены одной или более группами, выбранными из атома галогена, нитрогруппы, C_1-6 алкильной группы и C_1-6 алкоксигруппы.

Амино-защитной группой может быть любая группа, которая может применяться в качестве обычной защитной группы аминогруппы. Примеры включают, например, группы, указанные у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp,696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают ар(C_1-6 алкильную) группу, (C_1-6 алкокси)(C_1-6 алкильную) группу, ацильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, ар(C_1-6 алкокси)карбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.

Алифатические углеводороды означают пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан или этилциклогексан.

Галогенированный углеводород означает дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан.

Простой эфир означает диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Спирт означает метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, 2-метил-2-пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль или диэтиленгликоль.

Кетон означает ацетон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентaнон или метилизобутилкетон.

Сложный эфир означает метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат или бутилацетат.

Амид означает N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон.

Нитрил означает ацетонитрил или пропионитрил.

Сульфоксид означает диметилсульфоксид или сульфолан.

Ароматический углеводород означает бензол, толуол или ксилол.

Неорганическое основание означает гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, трикалийфосфат, ацетат калия, фторид цезия или карбонат цезия.

Органическое основание означает триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен (ДБУ), пиридин, 4-диметиламинопиридин или N-метилморфолин.

Профилактическое лечение означает лечение для ингибирования наступления, снижения риска наступления, замедления наступления и т.д.

Терапевтическое лечение означает лечения для улучшения целевого заболевания или состояния, или подавления (сохранения или замедления) ухудшения заболевания или состояния.

Лечение означает профилактическое лечение, терапевтическое лечение или подобное для любого из различных заболеваний.

Далее объясняются способы получения соединения в соответствии с данным изобретением.

Соль соединения A получают объединением известных способов и, например, она может быть получена способами получения, показанными ниже.

[Способ получения 1]

[Формула 1]

Соль соединения A может быть получена суспендированием соединения A (соединение формула [1]) в растворителе, добавлением кислоты к суспензии, нагреванием смеси для растворения соединения и, затем, охлаждением раствора.

Примеры растворителя, применяемого для этой реакции, включают, например, простые эфиры, спирты, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду, и они могут применяться в виде смеси двух или более из них.

Предпочтительные примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, диметилсульфоксид, толуол и воду, и более предпочтительны 1,4-диоксан, этанол, ацетон, ацетонитрил и вода.

Объем растворителя, применяемого по отношению к соединению A, может составлять от 2- до 120-кратного объема (об./масс.), предпочтительно от 4- до 60-кратного объема (об./масс.), более предпочтительно от 5- до 30-кратного объема (об./масс.).

Примеры кислоты, применяемой для этой реакции, включают карбоновую кислоту, минеральную кислоту и сульфоновую кислоту.

Примеры карбоновой кислоты включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, аспарагиновую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и памовую кислоту. Предпочтительны уксусная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота и памовая кислота, более предпочтительны фумаровая кислота, янтарная кислота и памовая кислота, еще более предпочтительны фумаровая кислота и янтарная кислота, наиболее предпочтительна янтарная кислота.

Примеры минеральной кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и серную кислоту. Предпочтительны хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, более предпочтительны хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота.

Примеры сульфоновой кислоты включают метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, мезитиленсульфоновую кислоту и нафталинсульфоновую кислоту, предпочтительна бензолсульфоновая кислота.

Количество применяемой кислоты составляет, хотя и зависит от типа кислоты, от 0,5 до 4,0 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 2,0 эквивалентов, более предпочтительно от 1,0 до 1,5 эквивалентов, по отношению к соединению A.

[Способ получения 2]

Соль соединения A может быть получена суспендированием соединения A в растворителе 1, добавлением кислоты к суспензии, нагреванием смеси для растворения соединения, охлаждением смеси и последующим добавлением растворителя 2.

Тип и количество растворителя 1, применяемого для этой реакции, такие же, как описаны в способе получения 1.

Тип и количество кислоты, применяемой для этой реакции, такие же, как описаны в способе получения 1.

Примеры растворителя 2, применяемого для этой реакции, включают, например, алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, спирты, кетоны, сложные эфиры, нитрилы и ароматические углеводороды, и они могут применяться в виде смеси двух или более из них.

Предпочтительные примеры растворителя 2 включают тетрагидрофуран, этанол, 2-пропанол, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил и толуол.

Объем растворителя 2, применяемый по отношению к соединению A, может составлять от 2- до 120-кратный объем (об./масс.), предпочтительно от 4- до 60-кратный объем (об./масс.), более предпочтительно от 5- до 30-кратный объем (об./масс.).

Соль соединения A, полученная указанными выше способами получения, может быть очищена обычными методами, такими как перекристаллизация.

Далее объясняются способы получения соединения A, применяемые для получения соединения в соответствии с данным изобретением.

Соединение A может быть получено, например, следующим способом получения.

[Способ получения A]

[Формула 2]

В формуле R¹ является амино-защитной группой; X¹, X² и X³ являются одинаковыми или разными, и являются уходящей группой; X⁴ и X⁵ являются одинаковыми или разными и являются гидроксильной группой или уходящей группой.

(1)

В качестве соединения общей формулы [2] применяют, например, 2,4-дихлор-5-йодпиримидин.

Соединения общей формулы [3] или их соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [2] с соединением формулы [4] или его солью в присутствии основания.

Растворитель, применяемый для этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не влияет на выбранную реакцию. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более из них.

Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, и более предпочтителен тетрагидрофуран.

Хотя объем применяемого растворителя особенно не ограничен, он может составлять от 1- до 500-кратного объема (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [2].

Количество применяемого соединения формулы [4] может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1- до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению общей формулы [2].

Примеры основания, применяемого для этой реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Предпочтительные примеры основания включают органические основания. Более предпочтительны триэтиламин и диизопропилэтиламин, и еще более предпочтителен диизопропилэтиламин.

Количество применяемого основания может составлять от 1- до 50-кратное молярное количество, предпочтительно от 1- до 5-кратное молярное количество, по отношению к соединению общей формулы [2].

Эта реакция может проводиться при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(2)

Соединения общей формулы [5] могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3] с соединением формулы [6].

Растворитель, применяемый для этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не влияет на выбранную реакцию. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более из них.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, более предпочтителен N-метилпирролидон.

Хотя объем применяемого растворителя особенно не ограничен, он может составлять от 1- до 500-кратного объема (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [3].

Применяемое количество соединения формулы [6] может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1- до 10-кратного молярного количества, по отношению к соединению общей формулы [3].

Предпочтительно применять протоновую кислоту для этой реакции.

Примеры протоновой кислоты включают сульфоновые кислоты и минеральные кислоты. Предпочтительны метансульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и хлористоводородная кислота, и более предпочтительна камфорсульфоновая кислота.

Количество применяемой протоновой кислоты может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1- до 10-кратного молярного количества, по отношению к соединению общей формулы [3].

Эта реакция может проводиться при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(3)

Соединение формулы [7] может быть получено взаимодействием соединения общей формулы [5] с соединением формулы [8] в присутствии палладиевого катализатора, соли меди и основания.

Растворитель, применяемый для этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не влияет на выбранную реакцию. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более из них.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и более предпочтительным является N,N-диметилформамид.

Хотя объем применяемого растворителя особенно не ограничен, он может составлять от 1- до 500-кратного объема (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [5].

Применяемое количество соединения формулы [8] может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1- до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению общей формулы [5].

Примеры палладиевого катализатора, применяемого для этой реакции, включают металлический палладий, такой как палладий/уголь и палладиевая сажа; неорганические соли палладия, таким как хлорид палладия; органические соли палладия, такие как ацетат палладия; органические комплексы палладия, такие как хлор(2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2-(2-аминоэтил)фенил)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II), дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II), (E)-ди(μ-ацетато)бис(o-(ди-o-толилфосфино)бензил)дипалладий (II) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); органические комплексы палладия на полимерной подложке, такие как бис(ацетато)трифенилфосфинпалладий(II) на полимерной подложке и ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II) на полимерной подложке, и так далее, предпочтительны органические комплексы палладия.

Количество применяемого палладиевого катализатора может составлять от 0,0001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно от 0,001- до 0,2-кратного молярного количества, по отношению к соединению общей формулы [5].

Примеры соли меди, применяемой в данной реакции, включают хлорид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I) и ацетат меди(II), предпочтителен йодид меди(I).

Количество применяемой соли меди может составлять от 0,0001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно от 0,001- до 0,5-кратного молярного количества, по отношению к соединению общей формулы [5].

Примеры основания, применяемого для этой реакции, включают органические основания. Предпочтительны триэтиламин и диизопропилэтиламин, и более предпочтителен триэтиламин.

Количество применяемого основания может составлять от 0,1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1- до 10-кратного молярного количества, по отношению к соединению общей формулы [5].

Эта реакция может проводиться при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(4)

Соединение формулы [9] может быть получено снятием защиты с соединения формулы [7].

Эта реакция может проводиться способом, описанным у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp,790-793, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

(5)

(5-A) Если X⁴ является гидроксильной группой:

В качестве соединений общей формулы [11] известен, например, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-аланин.

Соединения общей формулы [10] могут быть получены взаимодействием соединения формулы [9] с соединением общей формулы [11] в присутствии конденсирующего агента или галоидангидрида.

Эта реакция может проводиться, например, способом, описанным в Chemical Reviews, vol. 97, p.2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides, или Tetrahedron, vol. 60, p.2447, 2004, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis.

Растворитель, применяемый для этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не влияет на выбранную реакцию. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более из них.

Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и более предпочтителен N,N-диметилформамид.

Хотя объем применяемого растворителя особенно не ограничен, он может составлять от 1- до 500-кратного объема (об./масс.) по отношению к соединению формулы [9].

Примеры основания, применяемого для этой реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Предпочтительные примеры основания включают органические основания. Предпочтительны триэтиламин и диизопропилэтиламин, и более предпочтителен диизопропилэтиламин.

Количество применяемого основания может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1- до 10-кратного молярного количества, по отношению к соединению формулы [9].

Примеры конденсирующего агента, применяемого для этой реакции, включают, например, карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; соединения карбонила, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислоты, такие как азид дифенилфосфорила; цианиды кислоты, такие как цианид диэтилфосфорила; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилурония; гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония и так далее. Карбодиимиды предпочтительны, и более предпочтителен 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

Если карбодиимид применяют в качестве конденсирующего агента, предпочтительно применять добавку.

Примеры добавки включают N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-азаaбензотриазол, и предпочтителен 1-гидроксибензотриазол.

Количество применяемой добавки может составлять от 0,01- до 10-кратного молярного количества, предпочтительно от 0,1- до 1-кратного молярного количества, по отношению к соединению формулы [9].

Примеры галоидангидрида, применяемого для этой реакции, включают, например, галогениды карбоновой кислоты, такие как ацетилхлорид и трифторацетилхлорид; галогениды сульфоновой кислоты, такие как метансульфонилхлорид и пара-толуолсульфонилхлорид; и сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как этилхлороформиат и изобутилхлороформиат.

Применяемое количество соединения общей формулы [11] особенно не ограничено, и оно может составлять от 1- до 10-кратного молярного количества по отношению к соединению формулы [9].

Эта реакция может проводиться при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(5-B) Если X⁴ является уходящей группой:

Соединения общей формулы формула [10] могут быть получены взаимодействием соединения формулы [9] с соединением общей формулы [11] в присутствии основания.

Растворитель, применяемый для этой реакции, особенно не ограничен, пока растворитель не влияет на выбранную реакцию, и его примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы и ароматические углеводороды, и эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более из них.

Хотя объем применяемого растворителя особенно не ограничен, он может составлять от 1- до 500-кратного объема (об./масс.) по отношению к соединению формулы [9].

Примеры основания, применяемого для этой реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Количество применяемого основания может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1- до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению формулы [9].

Хотя применяемое количество соединения общей формулы [11] особенно не ограничено, оно может составлять от 1- до 10-кратного молярного количества по отношению к соединению формулы [9].

Эта реакция может проводиться при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно от 0 до 100°C, в течение от 30 минут до 48 часов.

(6)

Соединение формулы [12] может быть получено снятием защиты с соединения формулы [10].

Эта реакция может проводиться способом, описанным у T.W. Greene et al., Protective Группs in Organic Synthesis, 4th Edition, pp,696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

(7)

Соединение формулы [1] может быть получено взаимодействием соединения формулы [12] с соединением общей формулы [13] в присутствии конденсирующего агента или галоидангидрида.

Эта реакция может проводиться методом, описанным для [Способа получения A], (5).

Если имеются сольваты, гидраты и кристаллы различных форм соединений, применяющихся в указанных выше способах получения, эти сольваты гидраты и кристаллы различных форм также могут применяться.

Для соединений, применяемых в указанных выше способах получения, имеющих, например, аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные, эти группы могут быть защищены обычными защитными группами, описанными выше, и после реакций защитные группы могут быть удалены известными способами.

Соединения, полученные указанными выше способами получении, могут быть превращены в другие соединения известными реакциями, такими как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, перестановка, замещение, галогенирование, дегидратирование, гидролиз или подходящее их сочетание.

Солью соединения A в соответствии с данным изобретением может быть ангидрид, гидрат или сольват. Если только термин "соль" применяется в данном изобретении, соль может быть в форме ангидрида, гидрата или сольвата.

"Ангидрид" в данном изобретении означает вещество в форме ни гидрата, ни сольвата, если не указано иначе. Ангидрид также может быть назван "ангидрат".

Количество молекул воды, содержащееся в гидрате, особенно не ограничено, и гидратом может быть моногидрат, дигидрат или подобные.

Примеры карбоксилата соединения A включают, например, формиат, ацетат, лактат, бензоат, цитрат, оксалат, фумарат, малеат, сукцинат, малат, тартрат, аспартат, трихлорацетат, трифторацетат и памоат соединения A. Предпочтительны ацетат, лактат, бензоат, цитрат, оксалат, фумарат, малат, сукцинат, малат, тартрат и памоат соединения A, более предпочтительны фумарат, сукцинат и памоат соединения A, еще более предпочтительны фумарат и сукцинат соединения A, и наиболее предпочтителен сукцинат соединения A.

Примеры минеральной кислоты соединения A включают, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, фосфат и сульфат соединения A. Предпочтительны гидрохлорид, гидробромид, нитрат, фосфат и сульфат соединения A, и более предпочтительны гидрохлорид и гидробромид соединения A.

Примеры сульфоната соединения A включают, например, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, мезитиленсульфонат и нафталинсульфонат, предпочтителен бензолсульфонат.

Солью соединения A или ее кристаллом в соответствии с данным изобретением является, предпочтительно, карбоксилат соединения A или его кристалл с точки зрения стабильности при хранении, и сукцинат или фумарат соединения A и их кристаллы более предпочтительны.

Кристаллы соли соединения A в соответствии с данным изобретением характеризуются пиками дифракции, наблюдаемыми при порошковой рентгеновской дифрактометрии.

Предпочтительным примером кристаллов соли соединения A в соответствии с данным изобретением являются кристаллы сукцината соединения A, демонстрирующий пики дифракции при углах дифракции (2θ) 10,5, 17,1, 19,1 и 22,4° при порошковой рентгеновской дифрактометрии (также обозначенный как α кристаллы).

Другой предпочтительный пример кристаллов сукцината соединения A демонстрирует пики дифракции при углах дифракции (2θ) 12,8, 16,1, 21,4 и 28,0° при порошковой рентгеновской дифрактометрии (также обозначенный как β кристаллы).

Еще одним предпочтительным примером являются кристаллы фумара