Полициклические соединения и способы их применения

Полициклические соединения и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

I. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/266880, поданной 4 декабря 2009 года, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

II. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение предлагает полициклические соединения, применяемые для лечения различных неврологических нарушений, включающих, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению, композиции, включающие эти соединения, и способы их применения.

III. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нарушения центральной нервной системы различной степени тяжести поражают широкие слои населения. Обычно основная особенность этого класса нарушений включает значительное снижение когнитивной деятельности или памяти, которые заметно ухудшаются по сравнению с предыдущим уровнем функционирования.

Шизофрения является невропатическим нарушением неизвестного происхождения, которое обычно проявляется первый раз в раннем зрелом возрасте и характеризуется такими особенностями, как психотические симптомы, фазовая прогредиентность и развитие, и/или ухудшение социального поведения и профессиональных способностей. Характерными психотическими симптомами являются нарушения мышления (например, множественное, фрагментарное, беспорядочное, неправдоподобное или просто бредовое, или мания преследования) и ментальности (например, утрата ассоциативного мышления, игра воображения, бессвязная речь вплоть до невразумительности), а также нарушения восприимчивости (например, галлюцинации), эмоций (например, несущественные или неадекватные эмоции), самовосприятий, намерений, мотиваций и/или межчеловеческих отношений, и психомоторные нарушения (например, кататония). Другие симптомы также связаны с этим нарушением. См., например, монографию Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

Шизофрению подразделяют на две подгруппы. Параноидный тип характеризуется бредом и галлюцинациями и отсутствием нарушения мышления, дезорганизованного поведения, и аффективной тупости. Дезорганизованный тип, который также называют "гебефренической шизофренией", при котором нарушение мышления и уплощение эмоций присутствуют вместе. Кататонический тип, при котором являются выраженными заметные психомоторные расстройства, и симптомы могут включать кататонический ступор и восковую гибкость. Недифференцированный тип, при котором присутствуют психотические симптомы, но который не удовлетворяет критериям для параноидного, дезорганизованного или кататонического типов. Симптомы шизофрении обычно проявляют себя в трех обширных категориях, то есть, позитивных, негативных и когнитивных симптомах. Позитивными симптомами являются симптомы, которые представляют "чрезмерное проявление" нормальных жизненных переживаний, такие как галлюцинации и бред. Негативными симптомами являются симптомы, при которых пациент страдает от недостаточности нормальных жизненных переживаний, такие как ангедония и отсутствие социального взаимодействия. Когнитивные симптомы относятся к когнитивному нарушению у страдающих шизофренией, такому как отсутствие длительного удерживаемого внимания и нарушения при принятии решений. Современные нейролептические препараты могут с успехом применяться при лечении позитивных симптомов, но они значительно менее эффективны при негативных и когнитивных симптомах.

Когнитивное нарушение включает снижение когнитивных функций или когнитивных проявлений, например, кратковременной памяти, внимания и активного внимания, вербального обучения и памяти, визуального обучения и памяти, осмысления и решения проблем (например, исполнительской функции, скорости переработки информации и/или социальной когнитивной деятельности). В частности, когнитивное нарушение может проявляться в дефиците внимания, беспорядочном мышлении, медленном мышлении, затруднении в понимании, низкой концентрации, нарушении при решении проблем, плохой памяти, сложности при выражении мыслей, и/или сложности при объединении мыслей, чувствах и поведении, или сложности при пресечении несоответствующих мыслей.

Возбуждение является хорошо распознаваемым поведенческим расстройством с рядом симптомов, включающих враждебность, крайнее возбуждение, несдержанность, внутреннюю напряженность и/или отсутствие желания к сотрудничеству. Возбуждение является характерным для пожилых людей и часто связано с деменцией, такой как деменция, вызываемая болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, и болезнью Хантингтона, и заболеваниями, которые поражают кровеносные сосуды, такие как инсульт или мультиинфарктная деменция, которые вызываются множественными инсультами в мозге. Предположительно, пять процентов людей в возрасте 65 лет и старше и до 20 процентов в возрасте 80 лет и старше подвержены действию деменции; из них у почти половины проявляются поведенческие нарушения, такие как возбуждение, рассеянность и вспышки ярости. Возбужденное поведение может также проявляться у когнитивно полноценных пожилых людей и у людей с психическими расстройствами помимо деменции.

Деменция характеризуется несколькими когнитивными нарушениями, включающими значительное нарушение памяти, и может являться отдельным заболеванием, или являться характерным признаком, лежащим в основе ряда заболеваний, включающих, но этим не ограничивая, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, и рассеянный склероз.

Поэтому существует большая потребность в эффективном лечении различных неврологических нарушений, включающих, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению.

IV. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение предлагает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, Y, Z¹, Z², Z³, m и n определены в описании изобретения. Соединения применяют для лечения различных нарушений, таких как неврологические нарушения, включающие, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению.

Кроме того, изобретение также предлагает композиции и лекарственные формы, включающие предлагаемое изобретением соединение и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Кроме того, предлагаемые изобретением композиции и лекарственные формы могут включать один или более дополнительных активных ингредиентов.

Кроме того, изобретение также предлагает способы лечения, предотвращения и/или проведения лечения различных неврологических нарушений, включающих нарушения центральной нервной системы (ЦНС), с применением предлагаемых изобретением соединений и композиций. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения или проведения лечения одного или более предлагаемых изобретением симптомов неврологического нарушения. Такие неврологические нарушения включают, но этим не ограничивая, шизофрению, ряд шизофренических нарушений, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоидное расстройство личности, расстройство личности шизоидного типа, бредовое расстройство, психоз, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, общее психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствии общего медицинского заболевания, лекарственный психоз (например, вызванный кокаином, спиртом, амфетамином), психоаффективное нарушение, агрессивность, бредовое состояние, психоз, вызванный болезнью Паркинсона, возбуждаемый психоз, синдром Туретта, органический или неуточненный психоз, пароксизм, возбуждение, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение поведения, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, болезнь Хантингтона, деменцию, расстройство настроения, чувство тревоги, аффективные расстройства (например, депрессию, например, большое депрессивное расстройство и дистимию; биполярное расстройство, например, биполярное депрессивное расстройство; маниакальное расстройство; сезонное аффективное расстройство; и синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD)), обсессивно-компульсивное расстройство, вертиго, эпилепсию, боль (например, невропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую невропатическую боль, и воспалительную боль), фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, нарушение движений, синдром усталых ног (RLS), рассеянный склероз, расстройство сна, приступы апноэ во сне, нарколепсию, повышенную сонливость в дневное время, нарушение суточного ритма организма, снотворный эффект лекарственных препаратов, бессонницу, наркотическую зависимость или токсикоманию (например, никотин, кокаин), наркотическое или лекарственное привыкание, расстройство пищевого поведения, сексуальное расстройство, гипертензию, рвоту, синдром Леша-Нихана, болезнь Вильсона, аутизм, хорею Гентингтона и предменструальную дисфорию.

В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения, предотвращения, и/или проведения лечения психоза или шизофрении. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения или проведения лечения одного или более симптомов психоза или шизофрении. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения, предотвращения, и/или проведения лечения психоза или шизофрении у субъекта, такого как млекопитающее, такое как, например, в числе прочих человек, грызун (такой как, например, мыши и крысы), кошка, собака, низший примат. В одном варианте осуществления способ включает контактирование предлагаемого изобретением соединения с одним или более рецепторами центральной нервной системы. В одном варианте осуществления способ включает контактирование клетки с предлагаемым изобретением соединением. В примере варианта осуществления клеткой является клетка мозга, такая как, например, нервная клетка или глиальная клетка.

V. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иначе, то все используемые в изобретении технические и научные термины имеют стандартные значения, являющиеся общепринятыми для любого специалиста в этой области. В конкретных вариантах осуществления определения для применяемых сокращений приведены в публикации J. Org. Chem. 2007, 72, 23A. Содержание всех цитируемых в изобретении публикаций и патентов приводится в описании изобретения путем ссылки на них.

A. Определения

Используемое в описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы изобретения указание на единственное число включает также и множественное число, если из контекста однозначно не следует иное.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, где алкил может необязательно быть замещен с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления алкилом является линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от 1 до 20 (C_1-20), от 1 до 15 (C_1-15), от 1 до 12 (C_1-12), от 1 до 10 (C_1-10) или от 1 до 6 (C_1-6) углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) углеродных атомов. Применяемые в изобретении линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкильные группы также называются "низшим алкилом". Примеры алкильных групп включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы, например, н-пропил и изопропил), бутил (включая все изомерные формы, например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C_1-6 алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 1 до 6 или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкил является необязательно замещенным.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, двойных связей углерод-углерод. Алкенил может быть необязательно замещен с помощью одного или более заместителей. Термин "алкенил" также охватывает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации, или, как вариант, "E" и "Z" конфигурации, которые являются очевидными для обычных специалистов в этой области. Например, C_2-6 алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 2 до 6 или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления алкенилом является линейный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 12 (C_2-12), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6), или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6). Примеры алкенильных групп включают, но этим не ограничивая, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкенил является необязательно замещенным.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, тройных связей углерод-углерод. Алкинил может быть необязательно замещен с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления алкинилом является линейный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 12 (C_2-12), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6), или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6). Примеры алкинильных групп включают, но этим не ограничивая, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH). Например, C_2-6 алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 2 до 6 или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкинил является необязательно замещенным.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "циклоалкил" относится к циклическому полностью или частично насыщенному мостиковому и/или немостиковому углеводородному радикалу или кольцевой системе, которые могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) углеродных атомов. Примеры циклоалкильных групп включают, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении циклоалкил является необязательно замещенным.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероалкил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородному радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и где атомы азота и серы являются необязательно окисленными и гетероатом азота может быть необязательно кватернизированным. В одном варианте осуществления гетероатом (гетероатомы) O, N и S могут быть расположены в любом положении внутри гетероалкильной группы. В одном варианте осуществления гетероатом Si может быть расположен в любом положении гетероалкильной группы (например, внутри или на конце), включая положение, при котором алкильная группа присоединена к оставшейся части молекулы. Примеры включают, но этим не ограничивая, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. До двух гетероатомов могут идти друг за другом, как, например, -CH₂-NH-O-CH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероалкил является необязательно замещенным.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкоксил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородному радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, атомов O. Примеры алкоксила включают, но этим не ограничивая, -O-CH₃, -O-CF₃, -O-CH₂-CH₃, -O-CH₂-CH₂-CH₃, -O-CH-(CH₃)₂ и -O-CH₂-CH₂-O-CH₃. В одном варианте осуществления описанный в изобретении алкоксил является необязательно замещенным.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "аминоалкил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородного радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, атомов N. Примеры аминоалкила включают, но этим не ограничивая, -NH-CH₃, -N(CH₃)₂, -NH-CH₂-CH₃, -N(CH₃)-CH₂-CH₃, -NH-CH-(CH₃)₂, -CH₂-CH₂-NH-CH₃ и -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂. В одном варианте осуществления описанный в изобретении аминоалкил является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления аминоалкил необязательно замещен с помощью одного или более галогенов.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "арил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В конкретных вариантах осуществления арил имеет от 6 до 20, от 6 до 15 или от 6 до 10 кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают, но этим не ограничивая, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. В конкретных вариантах осуществления арил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, а другое (другие) из колец может являться насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В конкретных вариантах осуществления арил может являться бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и одно или более из колец являются насыщенными или частично ненасыщенными, содержащими один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении арил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "арилалкил" или "аралкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной с помощью арила. Пример аралкила включает, но этим не ограничивая, бензил. В конкретных вариантах осуществления как алкил, так и арил, описанные в изобретении, могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "циклоалкилалкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной с помощью циклоалкила. В конкретных вариантах осуществления как алкил, так и циклоалкил, описанные в изобретении, могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероарил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В одном варианте осуществления каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S, и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что суммарное количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один углеродный атом. В конкретных вариантах осуществления гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 кольцевых атомов. В конкретных вариантах осуществления гетероарил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим кольцам, где одно из колец является ароматическим, имеющим один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, а другое (другие) из колец могут являться насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и могут являться карбоциклическими или содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, а оставшиеся кольцевые атомы являются углеродными атомами. В конкретных вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклоалкильная группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов. В конкретных вариантах осуществления гетероциклилом или гетероциклоалкилом является моноциклическая, бициклическая, трициклическая или тетрациклическая кольцевая система, которая может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему, и в которой атомы азота или серы могут являться необязательно окисленными, атомы азота могут необязательно являться кватернизированными, кольцевые углеродные атомы могут быть необязательно замещены с помощью оксо, и некоторые кольца могут являться частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклоалкил или гетероциклил могут быть присоединены к основной структуре на гетероатоме или углеродном атоме, что приводит к созданию стабильного соединения. Примеры включают, но этим не ограничивая, азепинил, бензодоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В конкретных вариантах осуществления, когда гетероциклил или гетероциклоалкильное кольцо содержит один или более O, гетероциклил или гетероциклоалкил может также называться "циклоалкоксилом." В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероциклил или гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "галоген", "галогенид" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "водород" охватывает протон (¹Η), дейтерий (²H), тритий (³H), и/или их смеси. В описанном в изобретении соединении одно или более положений, занятых водородом, могут быть обогащены дейтерием и/или тритием. Такие изотопно обогащенные аналоги могут быть приготовлены из соответствующего изотопно меченного исходного материала, полученного из коммерческого источника или приготовленного с использованием известных описанных в литературе методик.

Если не указано иначе, то предполагается, что применяемый в изобретении термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных, например, из (a) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q¹; и (b) галогена, циано (-CN), нитро (-NO₂), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d является независимо (i) водородом; (ii) C_1-6алкилом, C_2-6алкенилом, C_2-6алкинилом, C_3-7циклоалкилом, C_6-14арилом, C_7-15аралкилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q¹; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q¹. Все используемые в изобретении группы, которые могут быть замещены, являются "необязательно замещеными", если не указано иначе.

В одном варианте осуществления каждый Q¹ независимо выбирают из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; и (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, C_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g; где каждый R^e, R^f, R^g и R^h является независимо (i) водородом; (ii) C_1-6алкилом, C_2-6алкенилом, C_2-6алкинилом, C_3-7циклоалкилом, C_6-14арилом, C_7-15аралкилом, гетероарилом или гетероциклилом; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, включающие, но этим не ограничивая, такие как, уксусная, альгиновая, аминобензойная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, глюконовая, глутаминовая, глюкуроновая, галактуроновая, глицидная, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, пропионовая, фосфорная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная и п-толуолсульфоновая.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "сольват" относится к предлагаемому изобретением соединению или его соли, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными внутримолекулярными силами. Когда растворителем является вода, сольват является гидратом.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереоизомер" охватывает все предлагаемые изобретением энантиомерно/диастереомерно/стереомерно чистые и энантиомерно/диастереомерно/стереомерно обогащенные соединения.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереомерно чистая" обозначает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и практически не содержит другие стереоизомеры этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, практически не будет содержать противоположный энантиомер соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, практически не будет содержать другие диастереомеры соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения, или более чем приблизительно 99% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 1% по массе других стереоизомеров соединения.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереомерно обогащенная" обозначает композицию, которая включает более чем приблизительно 55% по массе одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 60% по массе одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 70% по массе, или более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "энантиомерно чистая" обозначает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "энантиомерно обогащенная" обозначает стереомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.

В конкретных вариантах осуществления если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "оптически активный" и "энантиомерно активный" относятся к совокупности молекул, которая имеет энантиомерный избыток или диастереомерный избыток не менее чем приблизительно 50%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 80%, не менее чем приблизительно 90%, не менее чем приблизительно 91%, не менее чем приблизительно 92%, не менее чем приблизительно 93%, не менее чем приблизительно 94%, не менее чем приблизительно 95%, не менее чем приблизительно 96%, не менее чем приблизительно 97%, не менее чем приблизительно 98%, не менее чем приблизительно 99%, не менее чем приблизительно 99,5% или не менее чем приблизительно 99,8%. В конкретных вариантах осуществления соединение включает приблизительно 95% или более требуемого энантиомера или диастереомера и приблизительно 5% или менее желательного энантиомера или диастереомера от суммарной массы соответствующего рацемата.

При описании оптически активного соединения для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров) используют префиксы R и S. Знаки (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть, направления, в котором оптически активное соединение вращает плоскость поляризованного света. Знак (-) обозначает, что соединение является левовращающим, то есть, соединение вращает плоскость поляризованного света в левую сторону или против часовой стрелки. Знак (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть, соединение вращает плоскость поляризованного света в правую сторону или по часовой стрелке. Однако знак оптического вращения, (+) и (-), не относится к абсолютной конфигурации молекулы, R и S.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "около" или "приблизительно" обозначает допустимую погрешность при определении конкретной величины обычным специалистом в этой области, которая зависит, отчасти, от того, как измеряют или определяют эту величину. В конкретных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает погрешность в 1, 2, 3 или 4 средних квадратичных отклонений. В конкретных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает погрешность в 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% для данного значения или интервала.

Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемое вспомогательное вещество" относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами фармацевтического состава и применимости для использования при контакте с тканью или органом людей или животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением между выгодой и риском. См., монографии Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the Ameri