Азоловые производные бензола

Азоловые производные бензола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новых соединений, обладающих активностью ингибиторов ксантиноксидазы, и способа их получения, а также ингибиторов ксантиноксидазы, содержащих эти соединения в качестве активного ингредиента.

В частности, настоящее изобретение касается азоловых производных бензола, применимых в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечнососудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Уровень техники

Ксантиноксидаза - это фермент, катализирующий превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту при метаболизме нуклеиновых кислот.

Ингибиторы ксантиноксидазы ингибируют синтез мочевой кислоты, уменьшая уровень мочевой кислоты в крови, который зависит от действия ксантиноксидазы. Таким образом, ингибиторы ксантиноксидазы действуют в качестве терапевтических средств при гиперурикемии и различных заболеваниях, связанных с гиперурикемией. Кроме того, существует подагрический артрит и подагрические узлы, называемые подагрой, как клинические заболевания, возникающие в результате осаждения кристаллов урата после длительной гиперурикемии. Кроме того, гиперурикемия считается важным фактором заболеваний качества жизни, связанных с ожирением, гипертензией, дислипидемией и диабетом, или метаболических синдромов, а в последнее время стало известно, что гиперурикемия является фактором риска повреждения почек, мочевых конкрементов и сердечно-сосудистых заболеваний согласно эпидемиологическим исследованиям (Guideline for the Management of Hyperuricemia and Gout, 2nd edition). Кроме того, ожидается, что ингибиторы ксантиноксидазы будут полезными для лечения заболеваний, связанных с активными формами кислорода, вследствие их ингибирующего действия на генерацию активных форм кислорода, к примеру для лечения сердечно-сосудистых заболеваний за счет улучшения функции эндотелия (Circulation 2006, 114:2508-2516).

Аллопуринол и фебуксостат применяются клинически в качестве терапевтических средств при гиперурикемии, но сообщалось, что аллопуринол имеет побочные эффекты, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, нарушения функции печени и почек.

В качестве соединений, обладающих активностью ингибиторов ксантиноксидазы, приводились, к примеру, производные 2-фенилтиазола (патентные документы 1-3).

С другой стороны, в патентных документах 4 и 5 описаны дитиазоловые производные карбоновых кислот, содержащие бензольное кольцо в центре. Кроме того, в патентных документах 6 и 7 приведены бифенилтиазоловые производные карбоновых кислот.

Патентные документы

[Патентный документ 1] International Publication No. 92/09279

[Патентный документ 2] Japanese Patent Laid-Open No. 2002-105067

[Патентный документ 3] International Publication No. 96/31211

[Патентный документ 4] International Publication No. 2011/139886

[Патентный документ 5] International Publication No. 2011/101867

[Патентный документ 6] International Publication No. 2010/018458

[Патентный документ 7] International Publication No. 2010/128163

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Предметом настоящего изобретения является получение новых соединений, обладающих активностью ингибиторов ксантиноксидазы. Также предметом настоящего изобретения является получение соединений, обладающих превосходным эффектом снижения уровня мочевой кислоты. Кроме того, предметом настоящего изобретения является получение соединений, применимых в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Средства решения задач

В результате серьезных исследований по соединениям, обладающим активностью ингибиторов ксантиноксидазы, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I):

,

которые имеют структуру бензола с 3 заместителями, а именно азоловые производные бензола, содержащие кольцо 2-тиазола в положении 1 и 1,3-азотсодержащее кольцо азола в положении 3, обладают активностью ингибиторов ксантиноксидазы, причем ингибирующее действие на ксантиноксидазу сопровождается превосходным эффектом снижения уровня мочевой кислоты, и более того, устойчивое ингибирующее действие на ксантиноксидазу способно обеспечить превосходный эффект снижения уровня мочевой кислоты на продолжительное время, и тем самым совершили настоящее изобретение. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что азоловые производные бензола могут служить отличными терапевтическими или профилактическими средствами при подагре, гиперурикемии, синдроме лизиса опухолей, мочекаменной болезни, гипертензии, дислипидемии, диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечных заболеваниях, таких как диабетическая нефропатия, респираторных заболеваниях, таких как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительных заболеваниях кишечника или аутоиммунных заболеваниях, и тем самым совершили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (I), либо их фармацевтически приемлемых солей:

,

где: R₁ означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержавший 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, либо гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена;

R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X₁, X₂ и X₃ независимо означают CR₃ или атом азота, или же X₁ означает CR₃ или атом азота, a X₂ и X₃ вместе образуют бензольное кольцо, причем R₃ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.

Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), либо их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее, настоящее изобретение касается ингибиторов ксантиноксидазы, содержащих соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), либо их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящее изобретение касается терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания, которые содержат соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), либо их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Далее, настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (II), которые могут применяться в качестве промежуточных соединений при получении соединений, представленных вышеприведенной формулой (I):

,

где: R₁ означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, либо гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена;

R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X₁, X₂ и X₃ независимо означают CR₃ или атом азота, или же X₁ означает CR₃ или атом азота, а X₂ и X₃ вместе образуют бензольное кольцо, причем R₃ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

R₄ означает защитную группу у карбоксильной группы.

Далее, настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (III), которые могут применяться в качестве промежуточных соединений при получении соединений, представленных вышеприведенной формулой (I):

,

где: R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X₁, X₂ и X₃ независимо означают CR₃ или атом азота, или же X₁ означает CR₃ или атом азота, а X₂ и X₃ вместе образуют бензольное кольцо, причем R₃ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

R₄ означает защитную группу у карбоксильной группы;

R₅ означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы.

Преимущества изобретения

Настоящим изобретением предусмотрены новые соединения, обладающие высокой активностью ингибиторов ксантиноксидазы, и способы их получения. Кроме того, продукты настоящего изобретения применимы в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Осуществление изобретения

Далее будут определены термины, используемые по отдельности или в сочетании в настоящем описании. Если не указано иначе, определение каждого заместителя должно быть общим для каждой позиции. Кроме того, если существуют какие-либо переменные у необязательных составных факторов произвольного составного элемента, то определение является независимым для каждого из составляющих элементов. Далее, сочетание заместителей и переменных допустимо, если только такое сочетание дает химически стабильное соединение.

Вообще "ксантиноксидаза" применяется как в широком смысле, означая ферменты, катализирующие реакции окисления гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту, так и в узком смысле, означая ксантиноксидоредуктазы типа оксидазы, которая является одним из ферментов, катализирующих эти реакции, однако в настоящем изобретении "ксантиноксидаза" собирательно означает ферменты, катализирующие реакции окисления гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту, если не указано иначе. Ксантиноксидоредуктаза, катализирующая такие реакции, бывает двух типов, т.е. типа оксидазы и типа дегидрогеназы. Оба типа входят в "ксантиноксидазы" настоящего изобретения. В выражениях "ингибирующая ксантиноксидазы активность", "ингибитор ксантиноксидазы" и т.п. "ксантиноксидаза" имеет приведенные выше значения, если не указано иначе.

В настоящем изобретении термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

В настоящем изобретении термин "алкил" означает одновалентный радикал насыщенного линейного, циклического или разветвленного алифатического углеводорода. Примеры "алкилов, содержащих 1-8 атомов углерода", включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, трет-пентил, изогексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил и др. Примеры "алкилов, содержащих 1-3 атома углерода", включают метил, этил, н-пропил и изопропил.

В настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает одновалентный оксирадикал насыщенного линейного, циклического или разветвленного алифатического углеводорода. Примеры "алкоксигрупп, содержащих 1-8 атомов углерода", включают радикалы метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и др.

В настоящем изобретении термин "арил" означает радикал моноциклического или бициклического ароматического углеводорода, содержащего 6-10 атомов углерода. Примеры арилов включают фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил, инданил, азуленил и др.

В настоящем изобретении термин "гетероарил" означает радикал моноциклического или бициклического ароматического гетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов из числа атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры гетероарилов включают пиридил, пиразил, пиримидил, фурил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, пиранил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил и др.

В настоящем изобретении термин "необязательно замещенный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода" означает такой алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями в подходящих для замещения положениях. Примеры заместителей у алкилов, содержащих 1-8 атомов углерода, включают алкоксигруппы, содержащие 1-8 атомов углерода, атомы галогенов и гидроксильные группы. Когда имеется несколько заместителей, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем изобретении термин "необязательно замещенный арил" означает такой арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями в подходящих для замещения положениях. Примеры заместителей у арилов включают алкильные группы, содержащие 1-8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие 1-8 атомов углерода, и атомы галогенов. Когда имеется несколько заместителей, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем изобретении термин "необязательно замещенный гетероарил" означает такой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями в подходящих для замещения положениях. Примеры заместителей у гетероарилов включают алкильные группы, содержащие 1-8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие 1-8 атомов углерода, и атомы галогенов. Когда имеется несколько заместителей, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем изобретении термин "защитная группа у карбоксильной группы" обозначает, к примеру, вообще защитные группы у карбоксильных групп, которые описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., a примеры защитных групп включают метил, этил, изопропил, гептил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, метоксиэтоксиметил, метоксиэтил, бензил и др.

В настоящем изобретении термин "защитная группа у фенольной гидроксильной группы" обозначает, к примеру, вообще защитные группы у фенольных гидроксильных групп, которые описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., а примеры защитных групп включают метил, изопропил, аллил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, метоксиэтоксиметил, 1-этоксиэтил, бензил, 4-метоксибензил, ацетил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и др.

В вышеприведенной формуле (I) R₁ означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR. При этом R и R' независимо означают атом водорода, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, либо гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена. R₁ предпочтительно означает OR. Если R₁ означает OR или SR, то R предпочтительно означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, либо арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена. Более предпочтительно R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами. Особенно предпочтительно R означает изопропил, изобутил или неопентил. Если R₁ означает NRR', который может образовывать кольцо, выражение "NRR' образует кольцо" означает то, что R и R' соединяются, образуя насыщенное азотсодержащее кольцо. Если R₁ означает NRR', который может образовывать кольцо, то предпочтительно R и R' независимо означают алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксильной группой, а более предпочтительно R и R' независимо означают метил, этил или изопропил, или же R и R' более предпочтительно соединяются вместе, образуя пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-1-ил.

В вышеприведенной формуле (I) R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Конкретные примеры термина "алкил, содержащий 1-8 атомов углерода" такие же, как при описанном выше определении. R₂ предпочтительно означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, а конкретные примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил и изопропил, более предпочтительно атом водорода или метил и особенно предпочтительно метил.

В вышеприведенной формуле (I) X₁, X₂ и X₃ независимо означают CR₃ или атом азота, или же X₁ означает CR₃ или атом азота, а X₂ и X₃ вместе образуют бензольное кольцо. R₃ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Если X₁ означает CR₃ или атом азота, а X₂ и X₃ вместе образуют бензольное кольцо, то соединение может быть представлено следующей структурной формулой:

.

X₁, X₂ и X₃ предпочтительно независимо означают CR₃ или атом азота. Более предпочтительная комбинация состоит в том, что X₁ означает атом азота, X₂ означает CR₃ или атом азота, а X₃ означает CR₃. В любой из этих комбинаций R₃ предпочтительно означает атом водорода. Если X₁ означает атом азота, X₂ означает CH или атом азота, а X₃ означает CH, то соединение может быть представлено следующей структурной формулой:

.

В вышеприведенной формуле (I) в тех случаях, когда R₁ означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, предпочтительная комбинация R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃ заключается в комбинировании предпочтительных групп, описанных выше по отдельности, при этом R₃ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. В предпочтительной комбинации R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃ более предпочтительно R₃ означает атом водорода.

Более предпочтительна такая комбинация R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃, в которой комбинируются более предпочтительные группы, при этом R₃ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. В более предпочтительной комбинации R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃ более предпочтительно R₃ означает атом водорода.

Еще более предпочтительная комбинация R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃ заключается в том, что R означает изопропил, изобутил или неопентил, R₂ - метил, X₁ - атом азота, X₂ означает CR₃ или атом азота, а X₃ означает CR₃, при этом R₃ означает атом водорода.

При составлении более предпочтительных комбинаций и еще более предпочтительных комбинаций R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃ предпочтительно R₁ означает OR.

Конкретные примеры предпочтительных комбинаций R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃ в формуле (I) настоящего изобретения включают следующие комбинации 1-9:

1) R₁ означает OR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, либо арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена; R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

2) R₁ означает OR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами; R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

3) R₁ означает OR; R означает изопропил, изобутил или неопентил; R₂ означает атом водорода или метил; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

4) R₁ означает SR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, либо арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена; R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

5) R₁ означает SR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами; R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

6) R₁ означает SR; R означает изопропил, изобутил или неопентил; R₂ означает атом водорода или метил; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

7) R₁ означает NRR', который может образовывать кольцо; R и R' независимо означают алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами; R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

8) R₁ означает NRR', который может образовывать кольцо; R и R' независимо означают метил, этил или изопропил или же R и R' соединяются вместе, образуя пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-1-ил; R₂ означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода;

9) R₁ означает NRR', который может образовывать кольцо; R и R' независимо означают метил, этил или изопропил или же R и R' соединяются вместе, образуя пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-1-ил; R₂ означает атом водорода или метил; X₁ означает атом азота; X₂ означает CR₃ или атом азота; X₃ означает CR₃; и R₃ означает атом водорода.

Соединения настоящего изобретения являются соединениями, обладающими превосходной активностью ингибиторов ксантиноксидазы. Кроме того, соединения настоящего изобретения проявляют превосходный эффект снижения уровня мочевой кислоты. Более того, соединения настоящего изобретения проявляют устойчивый эффект снижения уровня мочевой кислоты на продолжительное время.

Примеры предпочтительных соединений включают следующие соединения.

Среди этих соединений предпочтительными являются соединения №№1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 и 53, более предпочтительными - соединения №№1, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 и 53 и особенно предпочтительными - соединения №№17, 24, 25 и 26.

У соединений, представленных формулой (II), которые могут использоваться в качестве промежуточных при получении соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), R₁, R, R', R₂, X₁, X₂, X₃ и CR₃ уже определены в формуле (I). R₄ означает защитную группу у карбоксильной группы. Определение защитной группы у карбоксильной группы уже описано выше и предпочтительно она представляет собой метил, этил или бензил.

Далее, у соединений, представленных формулой (III), которые могут использоваться в качестве промежуточных при получении соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), R₂, X₁, X₂, X₃ и CR₃ уже определены в формуле (I). R₄ означает защитную группу у карбоксильной группы. Определение защитной группы у карбоксильной группы уже описано выше и предпочтительно она представляет собой метил, этил или бензил. R₅ означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы. Определение защитной группы у фенольной гидроксильной группы уже описано выше и предпочтительно она представляет собой метил, метоксиметил или бензил.

Общие методы синтеза

Соединения формулы (I) и их промежуточные соединения можно синтезировать, к примеру, в соответствии с любым из методов синтеза, описанных ниже. Кроме того, в каждой из формул R₁, R, R', R₂, X₁, X₂ и X₃ уже определены в формуле (I). Далее, реагенты или растворители и т.д. равно, как и условия, приведенные в химических формулах, приводятся только для примера, как описано в тексте. Каждый из заместителей может быть защищен подходящей защитной группой или деблокирован на соответствующей стадии, если это необходимо. Кроме того, в качестве защитных групп и способов удаления защитных групп можно использовать защитные группы для каждого заместителя, широко используемые в этой области, и хорошо известные методы, которые описаны, к примеру, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.

Метод синтеза (A)

Синтез соединения (A-2)

(где Y₁ и Y₂ означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y₁ и Y₂, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и др. Реакция заключается в синтезе соединения (A-2) путем взаимодействия фенольной гидроксильной группы у соединения (A-1) с алкилирующим реагентом, содержащим уходящую группу, в присутствии основания. Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (A-1) с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от 0°C до 140°C с последующим добавлением эквивалентного или избыточного количества алкилирующего реагента и проведения реакции обычно от 0,5 до 16 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду либо их смеси.

Кроме того, соединение (A-2) можно синтезировать, к примеру, в соответствии с описанным ниже методом синтеза.

Синтез соединения (A-2)

(где Y₁ и Y₃ означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y₁ и Y₃, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция заключается в синтезе соединения (A-2) путем превращения спирта в алкоксид лития, натрия или калия с помощью основания, после чего следует реакция с соединением (A-3). Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия эквивалентного или избыточного количества спирта с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания при температуре от -20°C до 120°C в неактивном для реакции растворителе с последующим добавлением соединения (A-3) и проведением реакции обычно от 0,5 до 16 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (A-5)

(где Y₁ означает уходящую группу). Реакция заключается в синтезе соединения (A-5) по реакции замещения между соединениями (A-2) и (A-4). Примеры уходящей группы, представленной Y₁, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция проводится путем взаимодействия соединений (A-2) и (A-4) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DEPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (A-6)

Реакция представляет собой реакцию превращения цианогруппы в тиоамидную группу и проводится путем взаимодействия ароматического производного цианогруппы, представленного вышеприведенной формулой (A-5), с источником серы в кислых условиях. Реакция проводится с использованием соединения (A-5) и источника серы в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии кислоты в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры подходящих источников серы включают сероводород, тиоацетамид или тиоуксусную кислоту. Примеры подходящих кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, либо водные растворы этих кислот. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (A-8)

(где R₄ означает защитную группу у карбоксильной группы, a Y₄ означает уходящую группу). Примеры уходящей группы, представленной Y₄, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция представляет собой реакцию замыкания кольца у тиазольного кольца и проводится путем взаимодействия соединений (A-6) и (A-7) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Кроме того, может добавляться эквивалентное количество или избыток основания. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорме