Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения

Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается кристаллических форм комплексов, обладающих ингибиторным действием на зависимый от натрия транспортер SGLT2, и способов их получения.

Уровень техники

Согласно Всемирной организации здравоохранения примерно 150 миллионов человек во всем мире имеют сахарный диабет. Существуют две принципиальные формы диабета: диабет типа 1, при котором поджелудочная железа перестает продуцировать инсулин, и диабет типа 2, при котором организм перестает отвечать соответствующим образом на продуцируемый инсулин (устойчивость к инсулину). Составляя примерно 90% всех случаев диабета, диабет типа 2 на настоящее время является наиболее распространенным. В обоих случаях диабета отсутствие действия инсулина или правильного ответа на инсулин приводит к повышенным уровням глюкозы в плазме (гипергликемия). Серьезные осложнения, связанные с диабетом, включают ретинопатию (ведущую к нарушению зрения или слепоте), сердечно-сосудистые заболевания, нефропатию, нейропатию, язвы и диабетическое заболевание ног.

Индивидуумы с диабетом типа 1 постоянно нуждаются в инсулиновой терапии. Хотя во многих случаях с диабетом типа 2 можно справиться с помощью диеты и упражнений, лекарственное вмешательство также часто оказывается необходимым. Помимо инсулина, который необходим примерно одной трети пациентов с диабетом типа 2, современная противодиабетическая терапия включает бигуаниды (которые приводят к уменьшению продукции глюкозы в печени и повышению чувствительности к инсулину), сульфонилмочевины и меглитиниды (которые стимулируют продукцию инсулина), ингибиторы α-глюкозидазы (которые замедляют абсорбцию крахмала и продукцию глюкозы) и тиазолидиндионы (которые повышают чувствительность к инсулину). Эти лекарства часто применяются в комбинации и даже тогда они не могут обеспечить адекватный гликемический контроль или могут приводить к нежелательным побочным эффектам. Такие побочные эффекты включают ацидоз молочной кислоты (бигуаниды), гипогликемию (сульфонилмочевины) и эдему и повышение веса (тиазолидиндионы). Поэтому имеется большая потребность в новых антидиабетических агентах, предоставляющих улучшенный гликемический контроль и не вызывающих эти отрицательные эффекты.

Соединения, ингибирующие SGLT, конкретно SGLT2, в настоящее время проходят клиническую оценку для применения в качестве лекарств от диабета. Соединения, описанные ранее как применимые для ингибирования SGLT, включают производные С-гликозида (например, описанные в патентах и заявках US №6414126, US 20040138439, US 20050209166, US 20050233988, WO 2005085237, US 7094763, US 20060009400, US 20060019948, US 20060035841, US 20060122126, US 20060234953, WO 2006108842, US 20070049537 и WO 2007136116), производные О-гликозида (например, описанные в патентах US №6683056, US 20050187168, US 20060166899, US 20060234954, US 20060247179 и US 20070185197), производные спирокетальгликозида (описанные в WO 2006080421), производные циклогексана (например, описанные в WO 2006011469) и производные тиоглюкопиранозида (например, как описано, в US 20050209309 и WO 2006073197). В дополнение к этим агентам, описанным в указанных ссылках, необходимы новые способы их синтеза, которые могут дать улучшенные выходы и предоставить соединения в кристаллической форме. Неожиданно, настоящее изобретение обращается к этим потребностям.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способы получения соединений, обладающих ингибиторным действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT. Изобретение также предоставляет кристаллические формы соединений и дополнительно описывает фармацевтические композиции, интермедиаты синтеза и способы применения соединений независимо или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболеваний и состояний, на которые оказывает действие ингибирование SGLT.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет основной способ синтеза по схеме I для получения соединений согласно изобретению.

Фигура 2 представляет образец дифракции рентгеновских лучей на порошке для комплекса по примеру 5F изобретения.

Фигура 3 представляет спектр, полученный с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии для комплекса из примера 6 изобретения.

Осуществление изобретения

Определения

Как применяется здесь, термин «гало» означает одновалентный радикал галогена или атом, выбранный из фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительные галогруппы представляют собой фтор, хлор и бром.

Как применяется здесь, термин «соответствующий заместитель» означает химически или фармацевтически приемлемую группу, т.е. звено, которое не мешает заметным образом получению или не оказывает негативного действия на эффективность соединения согласно изобретению. Такие соответствующие заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники рутинным образом. Соответствующие заместители обычно можно выбирать из групп, включающих гало, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкенил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкокси, С₁-С₆алкинил, С₃-C₈циклоалкенил, (С₃-C₈циклоалкил)С₁-С₆алкил, (С₃-C₈циклоалкил)С₂-С₆алкенил, (С₃-C₈циклоалкил)С₁-С₆алкокси, С₃-С₇гетероциклоалкил, (С₃-С₇гетероциклоалкил)С₁-С₆алкил, (С₃-С₇гетероциклоалкил)С₂-С₆алкенил, (С₃-С₇гетероциклоалкил)С₁-Салкокси, гидрокси, карбокси, оксо, сульфанил, C₁-С₆алкилсульфанил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкил, гетероаралкил, аралкокси, гетероаралкокси, нитро, циано, амино, C₁-С₆алкиламино, ди-(С₁-С₆алкил)амино, карбамоил, (C₁-С₆алкил)карбонил, (С₁-С₆алкокси)карбонил, (C₁-С₆алкил)аминокарбонил, ди-(С₁-С₆алкил)аминокарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил, (C₁-С₆алкил)сульфонил и арилсульфонил. Группы, перечисленные выше как соответствующие заместители, являются, как определено здесь и далее, за исключением того, что соответствующий заместитель не может быть дополнительно замещен при необходимости.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкил» сам по себе или в сочетании означает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с указанным числом атомов углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, изопентил, амил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-эйкозил и т.п. Предпочтительные группы алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкенил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и по меньшей мере одной двойной связью между атомами углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным, в форме Е или Z, и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкенила включают, не ограничиваясь этим, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1,3-пентадиенил, 2,4-пентадиенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Предпочтительные группы алкенила включают винил, 1-пропенил и 2-пропенил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкинил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и по меньшей мере одной тройной связью между атомами углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкинила включают, не ограничиваясь этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Предпочтительные группы алкинила включают этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «циклоалкил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алициклическому насыщенному углеводородному радикалу, включающему три или более атома углерода, образующие углеводородное кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп циклоалкила включают, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метил, этил, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «циклоалкенил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алициклическому углеводородному радикалу, включающему три или более атома углерода, образующие углеводородное кольцо, и по меньшей мере одну двойную связь меду атомами углерода, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп циклоалкенила включают, не ограничиваясь этим, циклопентенил, циклогексенил и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метил, этил, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термины «алкилен», «алкенилен», «циклоалкилен» и «циклоалкенилен» относятся к двухвалентному углеводородному радикалу, образованному путем удаления атома водорода из радикала алкила, алкенила, циклоалкила или циклоалкенила, соответственно, согласно вышеприведенному определению этих терминов.

Как применяется здесь, термин «(С₃-С₁₀циклоалкилен)(С₁-С₆алкилен)» относится к двухвалентному углеводородному радикалу, образованному путем образования связи между радикалом С₃-С₁₀циклоалкилена и радикалом C₁-С₆алкилена, согласно вышеприведенному определению этих терминов.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «арил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, включающему от 6 до 10 атомов углерода, образующих карбоциклическое кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп арила включают, не ограничиваясь этим, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и т.п. Предпочтительные группы арила представляют собой фенил и нафтил, при необходимости замещенные одним или двумя одинаковыми или разными соответствующими заместителями, выбранными из гало, циано, C₁-С₃алкила, С₃-С₆циклоалкила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₃алкокси, дифторметокси и трифторметокси.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероциклоалкил» сам по себе или в сочетании относится к группе циклоалкила, как определено выше, в которой один или более атом углерода в кольце заменен гетероатомом, выбранным из N, S и О. Иллюстративные примеры групп гетероциклоалкила включают, не ограничиваясь этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил, тетрагидропиранил, и т.п.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероарил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному ароматическому гетероциклическому радикалу, включающему от 2 до 9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, образующему 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп гетероарила включают, не ограничиваясь этим, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хоноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. 5-6-членные моноциклические гетероарильные кольца включают: пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. 8-10-членные бициклические кольца гетероарила, включающие от 1 до 4 гетероатомов, включают: хинолинил, изохинолинил, хоноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие замещения включают один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из гало, циано, С₁-С₃алкила, С₃-С₆циклоалкила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₃алкокси, дифторметокси и трифторметокси.

Как применяется здесь, если не указано другое, термины «алкокси» и «алкилокси» сами по себе или в сочетании относятся к алифатическому радикалу вида алкил-O-, где алкил, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкокси включают, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, октокси и т.п. Предпочтительные группы алкокси включают метокси и этокси.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «галоалкил» относится к радикалу алкила, как описано выше, замещенному одним или более галогенами. Иллюстративные примеры групп галоалкила включают, не ограничиваясь этим, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «галоалкокси» относится к радикалу алкокси, как описано выше, замещенному одним или более галогенами. Иллюстративные примеры групп галоалкокси включают, не ограничиваясь этим, трифторметокси, дифторметокси и т.п.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «аралкил» относится к радикалу алкила, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой арила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероаралкил» относится к радикалу алкила, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой гетероарила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «аралкокси» относится к радикалу алкокси, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой арила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероаралкокси» относится к радикалу алкокси, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой гетероарила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «карбамоил» относится к одновалентному радикалу вида -C(O)NH(R), где R представляет собой водород, С₂-С₆алкил, С₃-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил или арил согласно вышеприведенному определению этих терминов.

Как применяется здесь, если не указано другое, термины «ди-(С₁-С₃алкил)амино» и «ди-(С₁-С₆алкил)амино» сами по себе или в сочетании означают группу амино, замещенную двумя группами, независимо выбранными из C₁-С₃алкила или C₁-С₆алкила, соответственно.

Как применяется здесь, термин «лечение» относится к задержке наступления, замедлению или обращению прогресса, или облегчению или предотвращению заболевания или состояния, к которому термин приложим, или одного или более симптома такого заболевания или состояния.

Как применяется здесь, термин «введение» означает оральное (пероральное) введение, введение в виде суппозитория, топикальный контакт, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрираневое, интраназальное или подкожное введение субъекту, или имплантацию приспособления для замедленного высвобождения, например, миниосмотического насоса. Введение может осуществляться любым путем, включая парентеральное и трансмукозальное (например, оральное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериолярное, внутрикожное, подкожное, интраперитонеальное, интравентрикулярное и внутричерепное. Другие способы доставки включают, не ограничиваясь этим, применение липосомальных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри (накладки) и т.п.

Как применяется здесь, термин «пролекарство» относится к соединению предшественника, которое после введения высвобождает биологически активное соединение in vivo с участием определенных химических или физиологических процессов, например, пролекарство по достижении физиологического рН или ферментативным путем превращается в биологически активное соединение. Пролекарство само по себе может как обладать, так и не обладать необходимой биологической активностью.

Как применяется здесь, термин «соединение» относится к молекуле, полученной любым способом, включая, не ограничиваясь этим, синтез in vitro или образование in situ или in vivo.

Термины «контролируемое высвобождение», «продолжительное высвобождение», «длительное высвобождение» и «рассчитанное по времени высвобождение» предназначены для взаимозаменяемого употребления в отношении любого содержащего лекарство состава, в котором высвобождение лекарства не происходит немедленно, т.е. при «контролируемом высвобождении» оральное введение состава не приводит к немедленному высвобождению лекарства в пул абсорбции. Термины применяются взаимозаменяемо с термином «не немедленное высвобождение» по определению Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Как обсуждается здесь, немедленное и не немедленное высвобождение можно определить кинетически с помощью следующего уравнения:

«Пул абсорбции» представляет раствор лекарства, введенного в конкретный участок абсорбции, и k_r, k_a и k_e представляют собой константы первого порядка для (1) высвобождения лекарства из состава, (2) абсорбции и (3) разрушения, соответственно. В случае лекарственной формы с немедленным высвобождением константа скорости высвобождения лекарства k_r значительно больше константы скорости абсорбции k_a. Для составов с контролируемым высвобождением верно обратное, т.е. k_r<<k_a, так что скорость высвобождения лекарства из лекарственной формы является лимитирующей стадией доставки лекарства к области мишени.

Термины «продолжительное высвобождение» и «длительное высвобождение» применяются в своем общепринятом значении в отношении лекарственных составов, предоставляющий постепенное высвобождение лекарства в течение продолжительного периода времени, например 12 часов или более, и предпочтительно, хотя не обязательно, приводящих к практически постоянному уровню лекарства в крови в течение длительного периода времени.

Как применяется здесь, термин «отложенное высвобождение» относится к фармацевтическому препарату, который минует желудок в неизменном виде и растворяется в малом кишечнике.

Основное

Настоящее изобретение предоставляет способы получения промежуточных комплексов, которые легко превращаются в соединения, обладающие ингибирующим действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT, предпочтительно SGLT2. В отдельных случаях сами комплексы активны как ингибиторы SGLT2. Отдельные соединения согласно настоящему изобретению также обладают ингибирующим действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT1. Благодаря своей способности ингибировать SGLT соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения и/или предотвращения любого и всех состояний и заболеваний, на которые действует ингибирование активности SGLT2. Поэтому промежуточные комплексы и соединения, полученные по данным способам, подходят для предотвращения и лечения заболеваний и состояний, конкретно, метаболических нарушений, включая, но не ограничиваясь этим, сахарный диабет типа 1 и типа 2, гипергликемию, осложнения при диабете (например, ретинопатию, нефропатию (например, прогрессирующую болезнь почек), нейропатию, язвы, микро- и макроангиопатии и диабетическую болезнь ног), инсулиновую устойчивость, метаболический синдром (синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурицемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность, атеросклероз и родственные заболевания.

Способы согласно настоящему изобретению особенно полезны, поскольку они представляют эффективный процесс получения ингибиторов SGLT2. В противоположность способам, описанным в US 2004/0138439, способы согласно настоящему изобретению включают восстановление интермедиата с последующим образованием комплекса с аминокислотой, где комплекс представляет собой твердое, обычно кристаллическое вещество и может быть получен в большом количестве без промежуточных стадий введения и снятия защиты групп. В результате удаления стадий введения и снятия защиты конечный продукт можно получать с более высоким выходом и в отсутствие примесей растворителя (например, пиридина), которые трудно удалять известными способами. Дополнительно, отсутствуют примеси, образующиеся при неполном снятии защиты (например, моноацетилированный интермедиат), которые бывает сложно удалять или избегать. В общем, настоящие способы предоставляют преимущества в виде повышенного выхода, скорости и пониженной себестоимости (благодаря уменьшению числа стадий) и пониженного потребления растворителей и дополнительно сводят к минимуму загрязнения от захваченного растворителя и интермедиатов. Дополнительно, получение комплекса формулы I можно проводить без очистки соединения формулы II.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллические формы комплексов с аминокислотой исходных ингибиторов SGLT2.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтические композиции, включающие эффективное количество соединения или смеси соединений согласно настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет интермедиаты синтеза и способы получения соединений согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы применения соединений согласно настоящему изобретению, независимо или в комбинации с другими терапевтическими агентами, для лечения заболеваний и состояний, на которые может действовать ингибирование SGLT.

Настоящее изобретение также предоставляет способы применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, на которые может действовать ингибирование SGLT.

Соединения и препаративные способы

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы получения комплекса формулы I:

где n представляет собой 1 или 2;

каждое из колец, обозначенных A или B, независимо представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо или систему конденсированных колец, выбранные из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиразола, оксазола, оксадиазола, имидазола, тиазола, тиадиазола, триазола, тиофена, фурана, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, бензотриазола, бензимидазола, индола, индазола, триазолопиридина, триазолопиримидина, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, фталазина, хиназолина, хиноксалина, 1,5-нафтиридина, 1,6-нафтиридина, бензотиофена, бензофурана и бензотиазола;

R¹, R² и R³ каждый независимо представляют собой члены, выбранные из группы, состоящей из водорода, гало, гидрокси, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₅-С₁₀циклоалкенила, C₁-С₆алкилокси, С₃-С₁₀циклоалкилокси, циано и нитро, где группы алкила и циклоалкила или их части при необходимости замещены одной или несколькими группами фтора, или когда R¹ и R² связаны с двумя смежными атомами углерода, то R¹ и R² при необходимости соединены вместе с образованием мостика С₃-С₅алкилена, С₃-С₅алкенилена или бутадиенилена, который при необходимости частично или полностью фторирован и который при необходимости замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С₁-С₃алкокси и С₁-С₃алкила, и где одна или две метиленовые группы при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и где одна или две группы метина при необходимости заменены на N; или при необходимости один или более из R¹, R² и R³ отсутствует;

R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из водорода, гало, циано, нитро, гидрокси, C₁-С₆алкила, С₃-С₁-С₁₀циклоалкила, С₁-С₃алкилокси и С₃-С₁₀циклоалкилокси, где группы алкила и циклоалкила или их части при необходимости замещены одной или несколькими группами фтора, или когда R⁴ и R⁵ связаны с двумя смежными атомами углерода, R⁴ и R⁵ при необходимости соединены вместе с образованием мостика С₃-С₅алкилена, С₃-С₅алкенилена или бутадиенилена, который при необходимости частично или полностью фторирован и который при необходимости замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С₁-С₃алкокси и С₁-С₃алкила, и где одна или две метиленовые группы при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и где одна или две группы метина при необходимости заменены на N; или при необходимости один или более из R⁴, R⁵ и R⁶ отсутствует;

при необходимости, один из R и R представляет собой -V-W-X-Y,

где V выбран из группы, состоящей из кислорода, серы, SO, SO₂ и одинарной связи;

W выбран из группы, состоящей из C₁-С₆ алкилена, С₂-С₆ алкенилена, С₂-С₆алкинилена, С₃-С₁₀циклоалкилена, С₅-С₁₀циклоалкенилена и (С₃-С₁₀циклоалкилен)(С₁-С₆алкилена), где С₃-С₁₀циклоалкилен связан с V и C₁-С₆ алкилен связан с X, и где группы или части алкилена, алкенилена, алкинилена, циклоалкилена и циклоалкенилена при необходимости частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилокси, С₅-С₁₀циклоалкенил и С₅-С₁₀циклоалкенилокси, и в группах или частях циклоалкилена и циклоалкенилена одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N;

X выбран из группы, состоящей из одинарной связи, кислорода, серы, NR^a, SO и SO₂;

Y выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоалкила, С₁-С₆гидроксиалкила, С₁-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₅-С₁₀циклоалкенила, (С₃-С₁₀циклоалкил)С₁-С₄алкила, (С₅-С₁₀циклоалкенил)С₁-С₃алкила, (С₃-С₁₀циклоалкил)С₂-С₄алкенила, С₃-С₆циклоалкилиденметила, (С₅-С₁₀циклоалкенил)С₂-С₄алкенила, (С₁-С₄алкилокси)С₁-С₃алкила, (С₂-С₄алкенилокси)С₁С₃алкила, (С₃-С₁₀циклоалкилокси)С₁-С₃алкила, (С₅-С₁₀циклоалкенилокси)С₁-С₃алкила, (амино)С₁-С₃алкила, (С₁-С₄алкиламино)С₁-С₃ алкила, ди-(С₁-С₃ алкиламино)С₁-С₃алкила, (C₁-С₆алкил)карбонил(С₁-С₃)алкила, (С₂-С₆алкенил)карбонил(С₁-С₃)алкила, (С₂-С₆алкинил)карбонил(С₁-С₃)алкила, (арилкарбонил)С₁-С₃алкила, (гетероарилкарбонил)С₁-С₃алкила, (C₁-С₆алкилсульфонил)С₁-С₃алкила, (С₂-С₆алкенилсульфонил)С₁-С₃алкила, (С₂-С₆ алкинилсульфонил)С₁-С₃алкила, (арилсульфонил)С₁-С₃алкила, (гетероарилсульфонил)С₁-С₃алкила, (C₁-С₆алкил)аминокарбонил(C₁-С₃)алкила, (С₂-С₆алкениламинокарбонил(С₁-C₃)алкила, (С₂-С₆алкиниламинокарбонил(С₁-С₃)алкила, (ариламинокарбонил)С₁-С₃алкила, (гетероариламинокарбонил)С₁-С₃ алкила, (С₁-С₆ алкил)карбонила, (С₂-С₆ алкенил)карбонила, (С₂-С₆алкинил)карбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (C₁-С₆алкил)сульфонила, (С₂-С₆алкенил)сульфонила, (С₂-С₆алкинил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, C₁-С₆алкилсульфинила, арилсульфинила, гетероарилсульфинила, (C₁-С₆алкил)аминокарбонила, (С₂-С₆алкенил)аминокарбонила, (С₂-С₆алкинил)аминокарбонила, ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, (C₁-С₆алкилсульфинил)С₁С₃алкила, (арилсульфинил)С₁-С₃алкила, (гетероарилсульфинил)С₁-С₃алкила, где группы или части алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила при необходимости частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилокси, С₅-С₁₀циклоалкенил, С₅-С₁₀циклоалкенилокси, и NR^bR^C, и в группах или частях циклоалкила и циклоалкенила одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N, где гетероцикл, образованный путем указанных возможных замен, отличен от гетероарила;

Z выбран из группы, состоящей из кислорода; серы; SO; SO₂; 1,1-циклопропилена; карбонила; и метилен при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гало, гидрокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкила и С₃-С₆циклоалкилокси;

R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила и (С₁-С₄алкил)карбонила, где группы или части алкила и циклоалкила при необходимости частично или полностью фторированы;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄алкила и (С₁-С₄алкил)карбонила, где группы или части алкила при необходимости частично или полностью фторированы;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, CHR^dR^e, SO₂R^d, C(O)OR^d и C(O)NR^dR^e, где группы алкила и циклоалкила при необходимости частично или полностью фторированы; и

R^d и R^e каждый независимо представляет Н или C₁-С₆алкил, где группы алкила при необходимости частично или полностью фторированы;

и их фармацевтически приемлемые соли;

включающий:

(а) реакцию соединения формулы II

с восстанавливающим агентом в присутствии активирующей группы с образованием соединения формулы III

и

(б) контактирование указанного соединения формулы III с аминокислотой с образованием указанного комплекса формулы I;

где этапы (а) и (б) проводят без очистки указанного соединения формулы III и где этапы (а) и (б) проводят последовательно без промежуточных этапов введения и снятия защиты.

Примененный выше и далее стиль изображения, при котором связь заместителя у фенильной группы показана черной, заканчивающейся вблизи центра фенильного кольца, означает, если не оговорено другое, что этот заместитель может быть связан по любому положению фенильной группы, несущему атом водорода.

Настоящее изобретение включает все таутомеры и стереоизомеры соединений формулы I, II и III в смеси или в чистом или практически чистом виде. Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии у атомов углерода, и поэтому соединения формулы I могут существовать в виде диастереомеров или энантиомеров, или их смеси. Все конформационные изомеры (например, цис и трансизомеры) и все оптические изомеры (например, энантиомеры и диастереомеры), рацемические смеси, смеси диастереомеров и другие смеси таких изомеров, а также сольваты, гидраты, изоформы, полиморфы и таутомеры охвачены областью притязаний настоящего изобретения. Соединения, полученные согласно настоящему изобретению, можно получать с применением диастереомеров, энантиомеров или рацемических смесей в качестве исходных материалов. Дополнительно, диастереомерные и энантиомерные продукты можно разделять хроматографически, путем дробной кристаллизации или другими способами, известными специалисту в данной области техники.

Настоящее изобретение также предоставляет способы получения пролекарств соединений формулы I. Пролекарства соединений согласно изобретению включают, не ограничиваясь этим, карбоксилатные сложные эфиры, карбонатные сложные эфиры, семисложные эфиры, фосфорные сложные эфиры, нитро-эфиры, сульфатные сложные эфиры, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азо-соединения, фосфамиды, гликозиды, эфиры, ацетали и кетали. Сложные эфиры и карбонаты пролекарств можно получать, например, путем реакции одной или более гидроксильной группы соединения формулы I с ацилирующими реагентами, замещенными алкилом, алкокси или арилом, по способам, известным специалистам в данной области техники, для получения метилкарбонатов, ацетатов, бензоатов, пивалатов и т.п. Иллюстративные примеры сложных эфиров пролекарств соединений согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь этим, соединения формулы I, имеющие звено карбоксила, где свободный водород заменен на С₁-С₄алкил, С₁-С₇алканоилоксиметил, 1-((С₁-С₅)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С₁-С₅)алканоилокси)-этил, С₁-С₅алкоксикарбонилоксиметил, 1-((C₁-С₅)алкоксикарбонилокси)этил, 1-метил-1-((C₁-С₅)алкоксикарбонилокси)этил, N-((С₁-С₅)алкоксикарбонил)аминометил, 1-(N-((С₁-С₅)алкоксикарбонил)амино)этил, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, γ-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-[(С₁-С₂)алкиламино(С₂-С₃)алкил (например, β-диметиламиноэтил), карбамоил-(С₁-С₂)алкил, N,N-ди(C₁-С₂)алкилкарбамоил-(С₁-С₂)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С₂-С₃)алкил. Олигопептидны