Сенсорная мембрана с низким температурным коэффициентом

Сенсорная мембрана с низким температурным коэффициентом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Если в настоящем описании не указано другое, материалы, описанные в данном разделе, не являются предшествующим уровнем техники по отношению к формуле изобретения настоящей заявки и не признаются предшествующим уровнем техники посредством включения в данный раздел.

Непрерывный или полунепрерывный контроль физиологических параметров имеет применения во многих областях современной медицины. Основанные на электрохимии сенсоры считаются особенно подходящими для контроля и количественного определения аналитов (например, глюкозы) в образцах жидкостей организма (например, образцы крови, слезной пленки, мочи или внутритканевой жидкости). Применение основанного на электрохимии сенсора, который включает чувствительный компонент для аналита (например, фермента) вместе с электродом(-ами), позволяет осуществлять количественное определение аналита в образце жидкости посредством обнаружения продукта(-ов), продуцируемого(-ых) в результате реакции чувствительного компонента аналита и аналита.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов раскрыт сенсор аналита. Сенсор аналита содержит сшитый гидрофильный сополимер в контакте с поверхностью электрода и чувствительный к аналиту компонент, заключенный внутри сшитого гидрофильного сополимера. Сшитый гидрофильный сополимер имеет основные цепи производных метакрилата, состоящие из первых звеньев производных метакрилата, вторых звеньев производных метакрилата и третьих звеньев производных метакрилата. Первые и вторые звенья производных метакрилата имеют боковые цепи, которые могут быть одинаковыми или различными, и третьи звенья производных метакрилата в различных основных цепях соединены посредством гидрофильных поперечных связей. Сеть из сшитого гидрофильного сополимера обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Сенсор аналита генерирует сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.

В другом аспекте раскрыт способ формирования/изготовления сенсора аналита. Способ включает формирование смеси, содержащей компоненты-предшественники для сенсора, нанесение смеси на поверхность электрода и отверждение нанесенной смеси. Смесь содержит чувствительный к аналиту компонент, первый мономер метакрилата, имеющий первую гидрофильную боковую цепь, мономер диметакрилата, инициатор и второй мономер метакрилата, имеющий вторую гидрофильную боковую цепь. Сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Сенсор аналита выполнен с возможностью генерирования сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.

В другом аспекте предоставлен способ для измерения уровня аналита в объекте, который включает: (a) размещение/установку, по меньшей мере, части сенсора аналита на объекте, при этом сенсор аналита содержит сшитый гидрофильный сополимер в контакте с поверхностью электрода, чувствительный к аналиту компонент, заключенный внутри сшитого гидрофильного сополимера, при этом сшитый гидрофильный сополимер содержит основные цепи, содержащие: первые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет первую гидрофильную боковую цепь; вторые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет вторую гидрофильную боковую цепь, при этом первые и вторые боковые цепи являются одинаковыми или разными; третьи звенья производных метакрилата; и гидрофильные поперечные связи между третьими звеньями производных метакрилата в различных основных цепях; и (b) определение уровня аналита в течение времени по сигналам, сгенерированным сенсором аналита, при этом сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры, и при этом сенсор аналита выполнен с возможностью генерирования сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.

Эти и другие аспекты, преимущества и альтернативы будут очевидны для специалистов в данной области техники после прочтения приведенного ниже подробного описания со ссылками, где необходимо, на приложенные чертежи.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой график тока, произведенного двумя типовыми сенсорами глюкозы при концентрациях глюкозы, составляющих от 20 мкМ до 1000 мкМ в фосфатно-солевом буфере (PBS). Наблюдалась линейная зависимость между током и концентрацией глюкозы (см. график-врезку).

Фигура 2 (a) представляет собой график тока, произведенного четырьмя сенсорами глюкозы при концентрациях глюкозы 50 мкМ, 200 мкМ, 400 мкМ, 700 мкМ и 1000 мкМ в фосфатно-солевом буфере (PBS) при температурах 25 градусов Цельсия. Для концентрации глюкозы 1000 мкМ ток был также измерен при 30 градусах Цельсия и 35 градусах Цельсия.

Фигура 2 (b) иллюстрирует линейную зависимость между током и концентрацией глюкозы, которая наблюдалась для всех четырех сенсоров аналита.

Фигура 3 представляет собой график тока, произведенного семью сенсорами глюкозы при концентрации глюкозы 1000 мкм при температурах 24, 29, 34 и 39 градусов Цельсия. Влияние температуры на ток ответа было минимальным или незначительным (<1% на градус Цельсия), что демонстрирует нечувствительность сенсоров аналита к температуре.

Фигура 4 представляет собой блочную диаграмму системы с устанавливаемым в глаз устройством, находящимся в беспроводной связи с внешним считывателем, согласно типовому варианту осуществления.

Фигура 5a представляет собой вид сверху устанавливаемого в глаз устройства, согласно типовому варианту осуществления.

Фигура 5b представляет собой вид сбоку устанавливаемого в глаз устройства, согласно типовому варианту осуществления.

Фигура 5c представляет собой боковое поперечное сечение устанавливаемого в глаз устройства с фигуры 5a при установке на поверхность роговицы глаза, согласно типовому варианту осуществления.

Фигура 5d представляет собой боковое поперечное сечение, показывающее слои слезной пленки, окружающие поверхности устанавливаемого в глаз устройства, установленного, как показано на фигуре 5c, согласно типовому варианту осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В приведенном ниже подробном описании описаны различные характеристики и функции раскрытых систем и способов в отношении прилагаемых чертежей. На чертежах аналогичные символы обычно идентифицируют аналогичные компоненты, если контекст не указывает другое. Иллюстративные варианты осуществления способа и системы, описанные в настоящем описании, не предназначены для ограничения. Будет очевидно, что определенные аспекты раскрытых способов и систем могут быть организованы и скомбинированы в широком спектре различных конфигураций, все из которых предусматриваются в настоящем описании.

Во многих случаях регулярный контроль концентрации конкретного аналита в жидкости является целесообразным. Для пациентов, страдающих, например, сахарным диабетом, когда недостаточное производство инсулина препятствует нормальной регуляции уровней сахара в крови, тщательный контроль уровней глюкозы в крови на ежедневной основе требуется в целях лечения. Существующие системы, которые позволяют осуществлять непрерывный контроль уровней глюкозы в крови, обычно включают имплантируемые электрохимические сенсоры, которые обычно содержат ограничивающий диффузию мембранный слой для регулирования или ограничения потока глюкозы в сенсор в целях предотвращения насыщения, возникающего вследствие высоких концентраций глюкозы в физиологической жидкости. Когда такие сенсоры становятся насыщенными, измеряемый выходной сигнал больше не контролируется потоком глюкозы и больше не является линейно пропорциональным потоку или концентрации глюкозы. Таким образом, ток больше не возрастает линейно с концентрацией глюкозы и возрастает все меньше и меньше для заданного приращения концентрации глюкозы. Ограничивающий диффузию мембранный слой функционирует с целью предотвращения перенасыщения сенсора и эффективно разрешает увеличение концентрации глюкозы, когда уровни концентрации являются высокими. Однако проницаемость типичных ограничивающих диффузию мембранных слоев зависит от температуры, то есть изменение в температуре сенсора приводит к изменению сигнала, сгенерированного сенсором, даже когда концентрация аналита остается неизменной. В то время как изменения сигнала можно скомпенсировать математически посредством измерения температуры, такие измерения может быть трудно сделать, и они потребовали бы применения дополнительных компонентов, таких как терморезистор. Было определено, что определенные мембраны из гидрофильных сополимеров, имеющие управляемую температурную характеристику в водных растворах, могут быть с выгодой применены в создании сенсоров аналита, которые генерируют сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур. Такие сенсоры аналита могут с выгодой применяться в непрерывном контроле уровня аналита в объекте без необходимости компенсировать изменения сигнала по диапазону температур.

Таким образом, в одном из аспектов раскрыт сенсор аналита. Сенсор аналита содержит: сшитый гидрофильный сополимер в контакте с поверхностью электрода; и

чувствительный к аналиту компонент, заключенный внутри сшитого гидрофильного сополимера, при этом сшитый гидрофильный сополимер содержит:

основные цепи, имеющие

первые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет первую гидрофильную боковую цепь;

вторые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет вторую гидрофильную боковую цепь, при этом первые и вторые боковые цепи являются одинаковыми или разными;

третьи звенья производных метакрилата; и

гидрофильные поперечные связи между третьими звеньями производных метакрилата в различных основных цепях, при этом сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры, и при этом сенсор аналита выполнен с возможностью генерирования сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.

В некоторых вариантах осуществления сенсор аналита представляет собой основанный на ферменте биосенсор. Эти устройства способны преобразовывать сигнал биохимической реакции, зависящий от концентрации аналита, в измеримый физический сигнал, такой как оптический или электрический сигнал. Биосенсоры могут применяться в обнаружении аналитов в клинических, экологических, сельскохозяйственных и биотехнологических приложениях. Аналиты, которые могут быть измерены в клинических анализах жидкостей человеческого тела, включают, например, глюкозу, лактат, холестерин, билирубин, белки, липиды и электролиты. Обнаружение аналитов в биологических жидкостях, таких как кровь, слезная пленка или кишечная жидкость, может быть важным в диагностике и контроле многих заболеваний.

В некоторых вариантах осуществления сенсор аналита может представлять собой компонент устанавливаемого в тело устройства, такого как устанавливаемое в глаз, устанавливаемое в зуб или устанавливаемое в кожу устройство. Устанавливаемое в глаз устройство может быть сконфигурировано для контроля относящейся к здоровью информации на основании одного или более аналитов, обнаруживаемых в слезной пленке (термин ʺслезная пленкаʺ используется в настоящем описании взаимозаменяемо со "слезами" и ʺслезной жидкостьюʺ) пользователя, носящего устанавливаемое в глаз устройство. Например, устанавливаемое в глаз устройство может быть в форме контактной линзы, которая содержит сенсор, сконфигурированный для обнаружения одного или более аналитов (например, глюкозы). Устанавливаемое в глаз устройство может также быть сконфигурировано для контроля различных других типов относящейся к здоровью информации.

В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в тело устройство может включать устанавливаемое в зуб устройство. Устанавливаемое в зуб устройство может принимать форму или быть подобным по форме устанавливаемому в глаз устройству и может быть сконфигурировано для обнаружения по меньшей мере одного аналита в жидкости (например, слюне) пользователя, носящего устанавливаемое в зуб устройство.

В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в тело устройство может содержать устанавливаемое в кожу устройство. Устанавливаемое в кожу устройство может принимать форму или быть подобным по форме устанавливаемому в глаз устройству и может быть сконфигурировано для обнаружения по меньшей мере одного аналита в жидкости (например, поте, крови, и т.д.) пользователя, носящего устанавливаемое в кожу устройство.

Сенсор в соответствии с описанным в настоящем описании может содержать один или более проводящих электродов, через которые может течь ток. В зависимости от применения электроды могут быть сконфигурированы для различных целей. Например, сенсор может содержать рабочий электрод, электрод сравнения и противоэлектрод. Также возможны системы с двумя электродами, в которых электрод сравнения служит противоэлектродом. Рабочий электрод может быть соединен с электродом сравнения через схему, такую как потенциостат.

Электрод может быть сформирован из проводящего материала любого типа и может быть структурирован посредством любого процесса, который может применяться для структурирования таких материалов, такого как, например, напыление или фотолитография. Проводящие материалы могут являться, например, золотом, платиной, палладием, титаном, углеродом, медью, серебром/хлористым серебром, проводниками, сформированными из инертных материалов, металлами или любыми комбинациями этих материалов. Другие материалы также могут быть предусмотрены.

Сшитый гидрофильный сополимер сенсора аналита содержит основные цепи из звеньев производных метакрилата и чувствительный к аналиту компонент, такой как фермент, встроенный в пределах сополимера. Каждое из первых и вторых звеньев производных метакрилата, входящих в основную цепь, ковалентно связано независимо с первой и второй гидрофильными боковыми цепями, соответственно. Каждое из третьих звеньев производных метакрилата ковалентно связано через линкер с другим третьим звеном производного метакрилата в другой основной цепи. Поперечные связи, или группы, через которые соединены третьи звенья производных метакрилата, обсуждаются более подробно ниже. Различные конформации и композиции боковых цепей первых и вторых звеньев производных метакрилата и поперечные связи третьих звеньев производных метакрилата могут применяться для корректировки свойств сшитого гидрофильного сополимера при необходимости и эти свойства включают гидрофильность, проницаемость и возможность иммобилизации чувствительного компонента аналита.

Боковые цепи первых и вторых звеньев производных метакрилата являются гидрофильными и могут быть растворимыми в воде или растворимыми в водно-растворимом растворителе, таком как спирт. Боковые цепи могут иметь один или более гетероатомов, например атомы азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления боковые цепи имеют одну или более гидроксильных групп.

В некоторых вариантах осуществления боковые цепи первых и вторых звеньев производных метакрилата содержат один или более звеньев алкиленоксида. Звенья алкиленоксида могут находиться в форме полимера, такого как поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(окись бутилена) или смесь указанного, и могут являться сополимером, содержащим комбинацию двух или трех различных звеньев алкиленоксида. В некоторых вариантах осуществления поли(алкиленоксид) боковых цепей представляет собой блочный сополимер, содержащий блоки двух или трех различных поли(алкиленоксид)ных полимеров. В определенных вариантах осуществления поли(алкиленоксид) представляет собой блочный сополимер поли(этиленгликоля) и поли(пропиленгликоля). В других вариантах осуществления и вторая боковая цепь, и поперечные связи содержат поли(этиленгликоль).

В некоторых вариантах осуществления первые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (I):

(I)

где R представляет собой гидрофильную группу. В определенных вариантах осуществления гидрофильная группа содержит одну или более гидроксильных групп, таких как спирт.

В некоторых вариантах осуществления первые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (Ia):

(Ia)

где X представляет собой -O-, -NRʹ- или -S-, y представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и R¹ представляет собой водород, -C₁-C₁₂алкил, -C₁-C₁₂алкил-OH, -SiRʹ₃, -C(O)-C₁-C₁₂алкил, -C₁-C₁₂алкил-C(O)ORʹ, где Rʹ представляет собой -C₁-C₁₂алкил.

В определенных вариантах осуществления первые звенья производных метакрилата имеют структуру:

.

В некоторых вариантах осуществления вторые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (II):

(II)

где Y представляет собой -O-, -NRʹ- или -S-, z представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и R² представляет собой водород, -C₁-C₁₂алкил, -SiRʹ₃, -C(O)-C₁-C₁₂алкил, -C₁-C₁₂алкил-C(O)ORʹ, где Rʹ представляет собой водород или -C₁-C₁₂алкил.

В определенных вариантах осуществления z является средним значением от около 2 до около 250.

В некоторых вариантах осуществления вторые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (IIa):

(IIa)

где Y и R² описаны выше и x является таким, что поли(этиленгликоль) имеет среднечисленный молекулярный вес (M_n) от около 100 до около 10000. В определенных вариантах осуществления x выбирают таким образом, чтобы M_n поли(этиленгликоля) попадал в диапазон из таблицы 1.

Таблица 1
Диапазон Mn поли(этиленгликоля) во вторых элементах производных метакрилата(значения являются приблизительными)
Низкий	Высокий
100	200
200	300
300	400
400	500
500	600
600	700
700	800
800	900
900	1000
1000	2000
2000	3000
3000	4000
4000	5000
5000	6000
7000	8000
8000	9000
9000	10000

В определенных вариантах осуществления сенсор аналита имеет вторые звенья производных метакрилата, имеющие структуру формулы (IIa), где Y представляет собой -O-, R² представляет собой метил и x является таким, что поли(этиленгликоль) имеет среднечисленный молекулярный вес (M_n) около 500.

В некоторых вариантах осуществления присутствие вторых звеньев производных метакрилата, имеющих вторые гидрофильные боковые цепи, в сшитом гидрофильном сополимере сенсора аналита может формировать пористую сеть. Структура пористой сети включает области в пределах сополимера, которые не заняты полимером, и эти области в настоящем описании называются "порами". Пористая сеть сшитого гидрофильного сополимера может способствовать контролю равновесия между концентрацией аналита (например, глюкозы) в растворе образца и концентрацией аналита вблизи поверхности электрода сенсора аналита. Когда весь аналит, достигший сенсора аналита, был использован, измеренный выходной сигнал может быть линейно пропорциональным потоку аналита и, таким образом, концентрации аналита. Однако, когда расход аналита ограничен кинетикой химических или электрохимических активностей в сенсоре аналита, измеренный выходной сигнал больше не может управляться потоком аналита, и он больше не является линейно пропорциональным потоку или концентрации аналита. В этом случае только часть аналита, достигающая чувствительного элемента аналита, становится насыщенной, после чего измеренный сигнал прекращает возрастать или возрастает только немного, с увеличением концентрации аналита. Пористая сеть может снизить поток аналита в чувствительный к аналиту компонент, в результате чего сенсор не становится насыщенным и может, следовательно, фактически обеспечить измерение более широкого диапазона концентраций аналита.

Гидрофильные свойства второй боковой цепи вторых звеньев производных метакрилата могут изменяться в целях достижения требуемых свойств пористой сети, таких как проницаемость для аналита. Например, поток аналита внутрь сенсора или через сенсор может зависеть от конкретного контролируемого аналита, и, таким образом, пористая сеть может быть изменена с целью получения свойств для контроля заданного аналита. В некоторых применениях гидрофильность пористой сети может быть скорректирована посредством изменения числа звеньев алкиленоксида во второй боковой цепи. Аналогично, гидрофильность пористой сети может быть скорректирована посредством изменения отношения числа атомов углерода (то есть -C-, -CH-, -CH₂- или -CH₃) к числу звеньев алкиленоксида во вторых звеньях производных метакрилата.

В одном из вариантов осуществления поперечно сшитый гидрофильный сополимер обладает свойством более низкой критической температуры растворения (LCST) в пределах диапазона температуры тела в воде. В отличие от типичного поперечно сшитого полимера, имеющего тепловое расширение/сворачивание при охлаждении, свойство LCST поддерживает набухание геля до почти постоянной степени в пределах определенного диапазона температур, например температуры тела. Для мембраны биосенсора, которая регулирует диффузию аналита через мембрану, свойство LCST гарантирует, что скорость диффузии мало изменяется в зависимости от температуры, что приводит к тому, что сенсор обладает чувствительностью, которая не изменяется с температурой, что является целесообразным для непрерывно функционирующих биосенсоров в естественных условиях.

В некоторых случаях посредством изменения химического состава мономеров реакцией полимера на изменение температуры в воде можно управлять таким образом, что могут быть предпочтительно получены полимеры с настраиваемой LCST. Свойство LCST мембран может быть отнесено к балансу гидрофильных, например PEGMA, и гидрофобных сегментов, например гидрофобной основы полимера, в полимерной цепи. При более низких температурах доминирует гидрофильное взаимодействие с водой, и больше воды может быть вовлечено в сеть. Когда температура увеличивается, гидрофобная сила медленно получает контроль и, по существу, "сжимает" молекулы воды в сети. Это действие вытесняет некоторую часть воды, таким образом, погашая эффект более быстрой диффузии вследствие более быстрых термических перемещений или более быстрой диффузии молекул аналита при более высоких температурах. Баланс гидрофобных и гидрофильных активностей сохраняет практически постоянный поток аналита через мембрану при различных температурах.

В определенных вариантах осуществления ток, произведенный чувствительным элементом в ответ на присутствие аналита, может зависеть от температурного коэффициента для проницаемости для аналита (такого как глюкоза). Например, мембрана может быть сконфигурирована как имеющая температурный коэффициент для проницаемости для аналита (такого как глюкоза), который по существу равен нулю. В этих случаях мембрана сконфигурирована как имеющая проницаемость аналита для аналита, которая по существу не изменяется с изменением температуры, и, таким образом, сенсор сконфигурирован для выдачи тока, который по существу не изменяется с изменением температуры (в предположении постоянной концентрации аналита). В других случаях мембрана может быть сконфигурирована как имеющая низкий температурный коэффициент для проницаемости для аналита (такого как глюкоза), такой как менее 3% на градус Цельсия, включая менее 2% на градус Цельсия и менее 1% на градус Цельсия. В этих случаях мембрана сконфигурирована как имеющая проницаемость аналита для аналита, которая по существу не изменяется с изменением температуры, и, таким образом, сенсор сконфигурирован для выдачи тока, который по существу не изменяется с изменением температуры (в предположении постоянной концентрации аналита).

В других вариантах осуществления сенсор аналита содержит мембранную структуру, сконфигурированную как обладающую проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Также, в определенных вариантах осуществления, сенсор аналита сконфигурирован для генерации сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур. Таким образом, в определенных случаях сенсор аналита сконфигурирован таким образом, что сигналы, генерируемые сенсором аналита, не зависят от температуры сенсора аналита. Например, сенсор аналита может генерировать сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур, когда диапазон температур составляет от 15 градусов Цельсия до 50 градусов Цельсия, например от 20 градусов Цельсия до 40 градусам Цельсия, включая диапазон от 25 градусов Цельсия до 45 градусов Цельсия. Поскольку сенсор аналита сконфигурирован для генерации сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры, в определенных случаях отсутствует необходимость коррекции сигналов, сгенерированных сенсором аналита, в отношении изменений в температуре. Таким образом, сенсоры аналита, имеющие не зависящие от температуры мембраны, могут применяться для определения уровня аналита в течение периода времени без коррекции в отношении колебаний температуры в сенсоре. Например, определение уровня аналита в течение периода времени может включать в себя контроль уровня аналита в объекте при отсутствии коррекции в отношении колебаний температуры в сенсоре. Кроме того, поскольку сенсор аналита сконфигурирован для генерации сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры, в некоторых случаях варианты осуществления сенсоров аналита не содержат устройство измерения температуры, такое как терморезистор. В некоторых случаях сенсор может быть откалиброван при комнатной температуре без необходимости в коррекции сигналов, сгенерированных сенсором аналита, в отношении последовательных изменений в температуре.

Термин "не зависящий от температуры" означает значение, которое по существу не изменяется при изменениях в температуре. Например, значение может измениться на 5% или менее, включая 4% или менее, или на 3% или менее, или на 2% или менее, или на 1% или менее на градус Цельсия при изменении температуры. В некоторых случаях, сенсоры аналита, которые содержат не зависящую от температуры мембрану (например, сенсоры аналита, которые генерируют сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур), генерируют сигналы по диапазону температур, которые находятся в пределах 95% или более друг друга, например в пределах 96% или более друг друга, или в пределах 97% или более друг друга, или в пределах 98% или более друг друга, или в пределах 99% или более на градус Цельсия друг друга. В некоторых случаях, сенсоры аналита, которые содержат не зависящую от температуры мембрану, генерируют сигналы по диапазону температур, которые находятся в пределах 90% или более друг друга, например в пределах 95% или более друг друга, или в пределах 96% или более друг от друга, или в пределах 97% или более друг друга, или в пределах 98% или более друг друга, или в пределах 99% или более на градус Цельсия друг друга по диапазону температур при постоянной концентрация аналита. Таким образом, сенсор аналита содержит мембрану, имеющую проницаемость аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Мембрана обладает проницаемостью аналита для аналита (такого как глюкоза), которая по существу не меняется в зависимости от изменений в температуре. Например, проницаемость мембраны в целом для аналита (такого как глюкоза) может изменяться на значение, включающее 5% или менее, или 2% или менее, или 1% или менее на градус Цельсия при изменении температуры в диапазоне температур.

Проницаемость относится к физическому свойству вещества, которая связана со скоростью диффузии растворенного вещества (например, мобильного вещества) через вещество (например, твердое, полутвердое, гель, гидрогель, мембрану, и т.п.). Проницаемость относится к степени пропускания вещества, означая, сколько из растворенного вещества диффундирует через вещество в конкретный момент времени. В некоторых случаях проницаемость вещества зависит от типа растворенного вещества, концентрации растворенного вещества, размера растворенного вещества, давления, температуры, типа вещества, толщины вещества, площади поверхности вещества, размера пор вещества, кривизны вещества, плотности вещества, и т.п.

Термин "проницаемость", при использовании в настоящем описании, включает вещества, которые являются полупроницаемыми. Полупроницаемость относится к свойству материала быть проницаемым только для некоторых веществ, но не для других. Например, полупроницаемая мембрана (также называемая мембраной с избирательной проницаемостью, частично проницаемой мембраной или дифференциально проницаемой мембраной) представляет собой мембрану, которая позволяет только определенным молекулам или ионам проходить через нее посредством диффузии. Скорость прохождения может зависеть от давления, концентрации и температуры молекул или растворенных веществ с обеих сторон, а также от проницаемости мембраны для каждого растворенного вещества. В зависимости от мембраны и растворенного вещества, проницаемость может зависеть от размера растворенного вещества, растворимости, других свойств, как описано выше, и т.п. Чувствительный к аналиту компонент является встроенным или заключенным, то есть окруженным полимерной сетью сшитого гидрофильного сополимера. Встроенный чувствительный к аналиту компонент является иммобилизованным и может взаимодействовать с соответствующим представляющим интерес аналитом. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к аналиту компонент содержит фермент.

Чувствительный к аналиту компонент сенсора аналита может быть выбран таким образом, чтобы контролировать физиологические уровни конкретного аналита. Например, глюкоза, лактат, холестерин и различные белки и липиды могут быть найдены в жидкостях тела, включая, например, слезную пленку, и могут указывать на медицинские состояния, для которых является целесообразным непрерывный или полунепрерывный контроль.

Чувствительный к аналиту компонент может представлять собой фермент, выбранный таким образом, чтобы контролировать один или более аналитов. Например, физиологические уровни холестерина могут контролироваться с помощью холестериноксидазы, уровни лактата могут контролироваться с помощью лактатоксидазы и уровни глюкозы с могут контролироваться с помощью глюкозооксидазы или глюкозодегидрогеназы (GDH).

В некоторых вариантах осуществления чувствительный к аналиту компонент может представлять собой фермент, который подвергается химической реакции с аналитом с получением обнаруживаемых продуктов реакции. Например, сополимер, содержащий глюкозооксидазу (ʺGOxʺ) может быть расположен вокруг рабочего электрода, чтобы катализировать реакцию с глюкозой с получением перекиси водорода (H₂O₂). Как показано ниже, перекись водорода может затем быть окислена на рабочем электроде с высвобождением электронов к рабочему электроду, что создает ток.

глюкоза+O₂ ^G→^Ox H₂O₂+глюконолактон

H₂O₂ → 2 H⁺+O₂+2e^-

Ток, сгенерированный посредством реакций восстановления или окисления, может быть приблизительно пропорциональным скорости реакции. Кроме того, скорость реакции зависит от скорости молекул аналита, достигающих электродов электрохимического сенсора и подпитывающих реакции восстановления или окисления, непосредственно или каталитически через реагент. В установившемся состоянии, когда молекулы аналита диффундируют к электродам электрохимического сенсора из анализируемой области приблизительно с той же самой скоростью, с которой дополнительные молекулы аналита диффундируют в анализируемую область из окружающих областей, скорость реакции может быть приблизительно пропорциональна концентрации молекул аналита. Ток, таким образом, может предоставить указание относительно концентрации аналита.

В других вариантах осуществления чувствительным компонентом аналита является глюкозодегидрогеназа (GDH). В определенных случаях использование GDH может требовать добавления кофактора, такого как флавинадениндинуклеотид (FAD), никотинамидадениндинуклеотид (NAD), флавинмононуклеотид, пирролохинолинхинон (PQQ) или кофермент.

Поперечные связи сшитого гидрофильного сополимера соединяют третьи звенья производных метакрилата в различных основных цепях и показаны как ʺAʺ в формуле (III):

(III)

где Xʹ независимо представляет собой -O-, -NRʹ- или - S- и A представляет собой гидрофильную группу.

В некоторых вариантах осуществления поперечные связи являются гидрофильными. Поперечные связи могут быть растворимыми в воде или водно-растворимом растворителе, таком как спирт. Поперечные связи могут иметь один или более гетероатомов, например атомы азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления поперечные связи имеют одну или более гидроксильных групп.

В некоторых вариантах осуществления поперечные связи содержат один или более звеньев алкиленоксида. Звенья алкиленоксида могут находиться в форме полимера, такого как поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(окись бутилена) или смесь указанного, и могут являться сополимером, содержащим комбинацию двух или трех различных звеньев алкиленоксида. В некоторых вариантах осуществления поли(алкиленоксид) поперечных связей представляет собой блочный сополимер, содержащий блоки двух или трех различных поли(алкиленоксид)ных полимеров. В определенных вариантах осуществления поли(алкиленоксид) представляет собой блочный сополимер поли(этиленгликоля) и поли(пропиленгликоля). В других вариантах осуществления поперечные связи и вторые звенья производных метакрилата содержат поли(этиленгликоль).