PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов

Патент 2642065

Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов (патент 2642065)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов

Иллюстрации

Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов (патент 2642065)
Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов (патент 2642065)
Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов (патент 2642065)
Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов (патент 2642065)
Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой O или S; R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, циано, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)алкил-S-, или фуранил; R2 представляет собой H или (C1-C6)алкил; R3 представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил; R4 представляет собой H или (C1-C2)алкил; R5 представляет собой H, гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси; R6 представляет собой H; или R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные изохромана или изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 106 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармакологически активным изохромановым и изотиохромановым производным или их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, а также содержащим их фармацевтическим композициям, и их применению в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов, особенно агонистов альфа2A.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Альфа2-адренорецепторы (α2) представляют собой рецепторы клеточных мембран, связанные с G белком, широко распространенные у людей, и их можно разделить на три подтипа у людей: альфа2A, альфа2B и альфа2C (Bylund et al., Mol. Pharmacol., 1992, 42, 1-5). Альфа2-адренорецепторы обладают множеством биологических функций, и соединения, воздействующие на данные рецепторы, представляют собой важные мишени для различных заболеваний (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12-е издание, 2011, глава 12; Brede et al. Biol. Cell 2004, 96, 343-348). Действительно, получены многие альфа2 активные соединения (Gentili et al., Curr. Top Med. Chem., 2007, 7, 163-186), и они проходят испытания в клинических условиях (Crassous et al., Curr. Top Med. Chem., 2007, 7, 187-194). Например, частичный альфа2A агонист, клонидин, применяют в качестве агента, снижающего кровяное давление, и неселективный полный агонист подтипа не альфа2, дексмедетомидин, применяют в качестве успокаивающего средства в блоках интенсивной терапии.

Патент США №3438995 описывает некоторые изохромановые и изотиохромановые производные и предполагается, что они являются полезными в качестве ускорителей вулканизации каучука, антиоксидантов, ингибиторов коррозии, успокоительных средств центральной нервной системы (ЦНС) и противовоспалительных средств. WO 2007/085558 описывает ряд имидазольных производных, пригодных в качестве лигандов TAAR для лечения ряда расстройств, включая различные расстройства ЦНС.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении новых соединений, обладающих агонистическими активностями относительно адренергических альфа-рецепторов, особенно относительно альфа2A рецептора. Данные соединения можно применять для лечения расстройств, состояний или заболеваний, подобных бреду (например, гиперактивному бреду), бессоннице, синдрому дефицита внимания с гиперактивностью, абстиненции при отмене приема бензодиазепинов (или алкоголя или опиоидов или табака), преждевременной эякуляции, гипертензии, тахикардии, синдрому беспокойных ног, мышечной спастичности, приступообразному ощущению жара, тревоге, посттравматическому стрессовому расстройству, боли, хроническому тазовому болевому синдрому и приступу неконтролируемой боли при раке и другим подобным заболеваниям, которые можно лечить адренергическими альфа2 агонистами, особенно альфа2A агонистами. Соответственно, настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям, которые будут применять в качестве совместного успокаивающего или болеутоляющего агента в лечении млекопитающих. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению.

Соединения настоящего изобретения представляют собой перорально активные, проникающие в мозг, селективные альфа2A агонисты. Они обладают повышенной альфа2A активностью и/или альфа2A агонистической селективностью относительно других альфа рецепторов и/или повышенной эффективностью, а также улучшенным метаболизмом в гепатоцитах печени in vitro, что все вместе дает среднюю in vivo продолжительность действия. Помимо приведенных выше фармакологических эффектов, соединения настоящего изобретения имеют меньше побочных эффектов и из-за слабого взаимодействия с цитохромом P450.

Приведенные выше, а также другие признаки и преимущества идей настоящего изобретения будут более понятны из следующего описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым изохромановым и изотиохромановым производным, имеющим общую формулу I,

где

X представляет собой O или S;

R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, циано, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкенилокси(C2-C6)алкенил, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкокси-галоген(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкоксигалоген(C1-C6)алкокси, карбокси, (C1-C6)алкил-(C=O)-, (C1-C6)алкокси-(C=O)-, (С1-C6)алкил-(C=O)-O-, галоген(C1-C6)алкил-(C=O)-, галоген(C1-C6)алкокси-(C=O)-, (R6)2N-, (R6)2N-(С1-С6)алкил, (R6)2N-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(O=S=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(O=S=O)-, (R6)2N-N-, (R6)N=N-, (R6)2N-O-(R6)0-N(R6)-, (C1-C6)алкил-S-, (C2-C6)алкенил-S-(C2-C6)алкенил, гидрокси(C1-C6)алкил-S-, гидрокси(C1-C6)алкил-S-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил-S-, галоген(C1-C6)алкил-S-(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил-S- галоген(C1-C6)алкил, R6-(O=S)-, (R6)2N-(O=S)-, R6-(O=S=O)-, (R6)2N-(O=S=O)-, фенил, фенил-O-, гетероарил, гетероарил-O-, фенил-N(R6)-, гетероарил-N(R6)- или гетероарил(C1-C6)алкил;

R2 представляет собой H, гидрокси, оксо, фтор, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, циано, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкокси(Cl-C6)алкил, гидрокси(C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкенилокси(C2-C6)алкенил, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкоксигалоген(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси-галоген(C1-C6)алкокси, карбокси, (C1-C6)алкил-(C=O)-, (C1-C6)алкокси-(C=O)-, (C1-C6)алкил-(C=O)-O-, галоген(C1-C6)алкил-(C=O)-, галоген(C1-C6)алкокси-(C=O)-, (R6)2N-, (R6)2N-(C1-C6)алкил, (R6)2N-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(O=S=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(O=S=O)-, (R6)2N-N-, (R6)N=N-, (R6)2N-O-, (R6)0=N-, (С1-С6)алкил-S-, (C2-C6)алкенил-S-(C2-C6)алкенил, гидрокси(C1-C6)алкил-S-, гидрокси(C1-C6)алкил-S-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил-S-(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил-S-, галоген(C1-C6)алкил-S-(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил-S-галоген(C1-C6)алкил, R6-(O=S)-, (R6)2N-(O=S)-, R6-(O=S=O)-, (R6)2N-(O=S=O)-, фенил, фенил-O-, гетероарил, гетероарил-O, фенил-N(R6)-, гетероарил-N(R6)- или гетероарил(C1-C6)алкил;

R3 представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (С1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил или цикло(C3-C6)алкил;

R4 представляет собой H, гидрокси, галоген, (C1-C2)алкил или галоген(C1-C2)алкил;

R5 представляет собой H, гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C2)алкил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, фенил или гетероарил; и

R6 представляет собой, независимо в каждом случае, H, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилгидрокси(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, или R6 и R6 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, конденсированное 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо или конденсированное 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, где указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, причем каждый независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, (C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил или галоген(C1-C6)алкил-;

или R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо или конденсированное 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, причем каждый независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил или галоген(C1-C6)алкил;

или R2 и R3 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо или конденсированное 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, причем каждый независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил или галоген(C1-С6)алкил;

или их фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

В возможной подгруппе соединений формулы I,

R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, циано, (C1-C2)алкокси(C1-C2)алкил, гидрокси(C1-C2)алкокси, галоген(C1-C2)алкокси(C1-C2)алкил, галоген(C1-C2)алкоксигалоген(C1-C2)алкил, (C1-C2)алкоксигалоген(C1-C2)алкокси, карбокси, (C1-C3)алкил-(C=O)-, (C1-C3)алкокси-(C=O)-, галоген(C1-C3)алкил-(C=O)-, галоген(C1-C3)алкокси-(C=O)-, (R6)2N-(C1-C2)алкил, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)алкил-S-, R6-(O=S)-, R6-(O=S=O)-, (R6)2N-(O=S=O)-, фенил, фенил-O-, гетероарил, гетероарил-O- или гетероарил(C1-C2)алкил;

R2 представляет собой H, гидрокси, оксо, фтор, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси или циано;

R3 представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил или цикло(C3-C6)алкил;

R4 представляет собой H, фтор, (C1-C2)алкил или галоген(C1-C2)алкил;

R5 представляет собой H, гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, фенил или гетероарил; и

R6 представляет собой, независимо в каждом случае, H, (C1-C3)алкил, или R6 и R6 образуют, вместе с атомами, к которым они присоединены, конденсированное 5-, 6- или 7-ленное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо или конденсированное 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, причем каждый независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, (C1-C2)алкил или галоген(C1-C2)алкил-;

или R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо или конденсированное 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, причем каждый независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, (C1-C2)алкил, (C1-C2)алкокси, гидрокси(C1-C2)алкил или галоген(C1-C2)алкил.

В следующей возможной подгруппе соединений формулы I,

R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, циано, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)алкил-S- или гетероарил; и/или

R2 представляет собой H или (C1-C6)алкил; и/или

R3 представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил; и/или

R4 представляет собой H или (C1-C2)алкил; и/или

R5 представляет собой H, гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси; и/или

R6 представляет собой H; и/или

R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо; например,

R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C3)алкил, галоген(C1-C3)алкил, (C1-C3)алкокси, галоген(C1-C3)алкокси или гидрокси(C1-C3)алкил; и/или

R2 представляет собой H или (C1-C2)алкил; и/или

R3 представляет собой H, (C1-C3)алкил или галоген(C1-C3)алкил; и/или

R4 представляет собой H или метил; и/или

R5 представляет собой H, галоген или (C1-C2)алкил; и/или

R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо; например,

R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C3)алкил, галоген(C1-C3)алкил, (C1-C3)алкокси, галоген(C1-C3)алкокси или гидрокси(C1-C3)алкил; и/или

R2 представляет собой H или (C1-C2)алкил; и/или

R3 представляет собой H, (C1-C3)алкил или галоген(C1-C3)алкил; и/или

R4 представляет собой H или метил; и/или

R5 представляет собой H, галоген или (C1-C2)алкил; такую как

R1 представляет собой галоген, (C1-C2)алкил, галоген(C1-C2)алкил, (C1-C2)алкокси или галоген(C1-C2)алкокси; и/или R2 представляет собой H; и/или

R3 представляет собой H или (C1-C2)алкил; и/или

R4 представляет собой H; и/или

R5 представляет собой H.

В следующей возможной подгруппе соединений формулы I, X представляет собой O.

В еще другой возможной подгруппе соединений формулы I, соединение представляет собой 2-(5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(1,5-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-хлоризохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)изохроман-5-карбонитрил, 2-(5-аллилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-винилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, гидрохлорид 2-(5-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, сульфат 2-(5-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, фумарат 2-(5-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)изохроман-5-ола, (1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)изохроман-5-ил)метанол, 2-(5-бром-1-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-хлор-3-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, более медленно элюирующийся изомер 1-(1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-1-метилизохроман-5-ил)-2,2-диметилпропан-1-ола, более быстро элюирующийся изомер 1-(1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-1-метилизохроман-5-ил)-2,2-диметилпропан-1-ола, 2-(5-этинилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-3-этил-5-(трифторметил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, гидрохлорид 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, сульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гемифумарат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(5-йодизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-3-метил-5-(трифторметил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бром-4-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, более быстро элюирующийся изомер 2-(1,5-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, более медленно элюирующийся изомер 2-(1,5-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-((3R)-1,3,5-триметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(5-циклопропилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(3,5-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-хлор-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(3-этил-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-хлор-1,3-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бром-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(1,3,5-триметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бром-1,3-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-бром-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-хлор-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3S)-5-хлор-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3S)-5-бром-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-3,5-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3S)-3,5-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-метокси-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-этил-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бром-3-пропилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-изопропилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-фторизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бром-3-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-метокси-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-этил-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, гидрохлорид 2-((3R)-5-этил-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гемифумарат 2-((3R)-5-этил-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(3-этил-5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-3,5-диэтилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-3-этил-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-3-этил-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол гидрохлорид, сульфат 2-((3R)-3-этил-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гемифумарат 2-((3R)-3-этил-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-((3R)-3-метил-5-(трифторметокси)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-фтор-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-этоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3S)-5-метокси-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-(фуран-3-ил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-(проп-1-ин-1-ил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)изохроман-5-карбоксамид, 2-(3,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-циклогепта[de]изохромен-3-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, более медленно элюирующийся изомер 1-(1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)изохроман-5-ил)этанола, 2-(5,7-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(7-бром-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(7-метокси-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(3,5-диметилизотиохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бром-3-метилизотиохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-метилизотиохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бромизотиохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-бром-1-метилизотиохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, гидрохлорид 2-(5,7-дибром-3-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер гидрохлорида 2-5-бром-3-(2,2,2-трифторэтил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(5-метокси-1-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-метоксиизотиохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-метокси-1,3-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-(2,2,2-трифторэтил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-((3R)-5-этил-1,3-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, 2-(5-метил-3-(метоксиметил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, гидробромид 1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-метилизохроман-7-ола, гидрохлорид 1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-3-этилизохроман-5-ола, энантиомер 2 2-(5-метокси-3-(2,2,2-трифторэтил)метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(1,5-диметилизотиохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, гидрохлорид 2-(5-(трифторметокси)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 1 гидрохлорида 2-(3-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гидрохлорид 2-(3-(2-фторэтил)-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2 гидрохлорида 2-5-бром-3-(2,2,2-трифторэтил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гидрохлорид 2-(3-(2,2-дифторэтил)-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(7-метокси-3,5-диметилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, энантиомер 2 гидрохлорида 2-((3)-5-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(5-(метильтио)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, энантиомер 2 гидрохлорида 2-((3)-5-бром-3-пропилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2 гидрохлорида 2-((3R)-3-(2,2-дифторэтил)-5-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гидрохлорид 2-(5-(дифторметокси)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-((3R)-3-этил-5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, энантиомер 1 гидрохлорида 2-(5-хлоризохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гидрохлорид 2-((3R)-5-(дифторметокси)-3-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2-(5-бром-3-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, энантиомер 1 гидрохлорида 2-(5-хлоризохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2 2-(3-этилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2 гидрохлорида 2-(5-метоксиoизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, 2-(1-метил-1,3-дигидробензо[de]изохромен-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, гидрохлорид 2-(5-(дифторметил)изохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2 гидрохлорида 2-(5-хлоризохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2 гидрохлорида 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гидрохлорид 2-(1,3-дигидробензо[de]изохромен-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, энантиомер 2-(1-метил-1,3-дигидробензо[de]изохромен-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гидрохлорид 2-(3-метил-1,3-дигидробензо[de]изохромен-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, гидрохлорид 2-(3-этил-1,3-дигидробензо[de]изохромен-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола или энантиомер 2-(5-бром-1-метилизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола.

Термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют значения, указанные ниже. Термин "по меньшей мере, один", применяемый в значениях ниже, относится к одному или нескольким, таким как один. Например, термин "по меньшей мере, один галоген" относится к одному или нескольким галогенам, например трем, двум или одному галогену, таким как три галогена.

Термин "гидрокси", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к -OH группе.

Термин "галоген", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "(C1-C6)алкил", "(C1-C4)алкил", "(C1-C3)алкил" и "(C1-C2)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к насыщенной нормальной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-6, 1-4, 1-3 и 1-2 атомов углерода соответственно. Репрезентативные примеры (C1-C6)алкила, (C1-C4)алкила, (C1-C3)алкила и (C1-C2)алкила включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил.

Термин "(C2-C6)алкенил" и "(C2-C3)алкенил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-6 и 2-3 атомов углерода, соответственно, и содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углерод двойную связь. Репрезентативные примеры (C2-C6)алкенила и (C2-C3)алкенила включают, но не ограничиваются, этенил и проп-2-ен-1-ил.

Термин "(C2-C6)алкинил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь. Репрезентативные примеры (C2-C6)алкинила включают, но не ограничиваются, этинил, проп-1-ин-1-ил и проп-2-инил.

Термин "цикло(C3-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к насыщенной углеводородной группе, содержащей циклическую группу и содержащей 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры цикло(C3-C6)алкила включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "(C1-C6)алкокси" и "(C1-C4)алкокси", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к (C1-C6)алкильной или (C1-C4)алкильной группе, соответственно, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Репрезентативные примеры (C1-C6)алкокси и (C1-C4)алкокси включают, но не ограничиваются, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 2,2-диметилпропокси, 3-метилбутокси и н-гексокси.

Термин "галоген(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к, по меньшей мере, одному галогену, как определено в настоящем изобретении, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении. Когда присутствует несколько галогенов, галогены можно присоединять к одному или различным атомам углерода, и галогены могут быть одинаковыми или отличными. Репрезентативные примеры галоген(C1-C6)алкила включают, но не ограничиваются, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 2-хлорпропил, 3-фторпропил, 3-бромпропил, 1,3-дифторпропил и 3,3,3-трифторпропил.

Термин "галоген(C1-C6)алкокси", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к, по меньшей мере, одному галогену, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем изобретении. Когда присутствует несколько галогенов, галогены можно присоединять к одному или различным атомам углерода, и галогены могут быть одинаковыми или отличными. Репрезентативные примеры галоген(C1-C6)алкокси включают, но не ограничиваются, фторметокси, хлорметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-бромэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3-фторпропокси, 2-хлорпропокси, 3,3,3-трифторпропокси и 4-фторбутокси.

Термин "галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к галоген(C1-C6)алкокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении.

Термин "галоген(C1-C6)алкоксигалоген(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к галоген(C1-C6)алкокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через галоген(C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении.

Термин "(C1-C6)алкоксигалоген(C1-C6)алкокси", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к (C1-C6)алкокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через галоген(C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем изобретении.

Термин "карбокси", как применяют в настоящем изобретении, как часть другой группы, относится к -COOH группе.

Термин "циано", как применяют в настоящем изобретении, как часть другой группы, относится к -CN группе.

Термин "оксо", как применяют в настоящем изобретении, как часть другой группы, относится к=O группе.

Термин "гидрокси(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к, по меньшей мере, одной гидрокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении. Репрезентативные примеры гидрокси(C1-C6)алкила включают, но не ограничиваются, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2-дигидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидрокси-1-метилпропил и 1-гидрокси-2,2-диметилпроп-1-ил.

Термин "гидрокси(C2-C6)алкенил", как применяют в настоящем изобретении, относится к, по меньшей мере, одной гидрокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C2-C6)алкенильную группу, как определено в настоящем изобретении. Репрезентативные примеры гидрокси(C2-C6)алкенила включают, но не ограничиваются, 1-гидроксиэтенил, 2-гидроксиэтенил и 1-гидроксипроп-2-енил.

Термин "(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к, по меньшей мере, одной (C1-C6)алкокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении. Когда присутствует несколько (C1-C6)алкокси групп, (C1-C6)алкокси группы могут быть одинаковыми или различными. Репрезентативные примеры (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила включают, но не ограничиваются, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, 1-метил-2-пропоксиэтил, 1-метокси-1-метилэтил и 4-метоксибутил.

Термин "гидрокси(C1-C6)алкокси", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к, по меньшей мере, одной гидрокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем изобретении. Репрезентативные примеры гидрокси(C1-C6)алкокси включают, но не ограничиваются, гидроксиметокси, дигидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 3-гидроксипропокси, 2-гидроксибутокси и 2-гидрокси-1-метилэтокси.

Термин "гидрокси(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к гидрокси(C1-C6)алкокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении.

Термин "(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к, по меньшей мере, одной (C1-C6)алкокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкокси группу, как определено в настоящем изобретении. (C1-C6)алкокси группы могут быть одинаковыми или различными. Репрезентативные примеры (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси включают, но не ограничиваются, метоксиметокси, пропоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-бутоксиэтокси, 2,2-диметоксиэтокси, 1-метил-2-пропоксиэтокси, 2-метоксипропокси и 4-метоксибутокси.

Термин "(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении.

Термин "фенил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к 6-членному ароматическому карбоциклическому кольцу, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, причем каждый независимо представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C4)алкил, (С1-С4)алкокси или галоген(C1-C4)алкил.

Термин "гетероарил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к 3-7-членной ароматической моноциклической кольцевой системе, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Указанный гетероарил может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, причем каждый независимо представляет собой гидрокси, галоген, оксо, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси или галоген(C1-C4)алкил. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются, фуранил, тиофенил и пиразолил.

Термин "гетероарил(C1-C6)алкил", как применяют в настоящем изобретении, как есть или как часть другой группы, относится к гетероарилу, как определено в настоящем изобретении, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем изобретении.

Термин "(C2-C6)алкенилокси", как применяют в настоящем изобретении как часть другой группы, относится к (C2-C6)алкенильной группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Репрезентативные примеры (C2-C6)алкенилокси включают, но не ограничиваются, этенилокси, проп-2-енилокси, бут-2-енилокси и гекс-3-енилокси.

Термин "(C2-C6)алкенилокси(C2-C6)алкенил", как применяют в настоящем изобретении, относится к, по меньшей мере, одной (C2-C6)алкенилокси группе, как определено в настоящем изобретении, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через (C2-C6)алкенильную группу, как определено в настоящем изобретении. Когда присутствует несколько (C2-C6)алкенилокси групп, (C2-C6)алкенилокси группы могут быть одинаковыми или различными. Репрезентативные примеры (C2-C6)алкенилокси(C2-C6)алкенила включают, но не ограничиваются, этенилоксиэтенил и проп-2-енилоксиэтенил.

Выражение "соединения настоящего изобретения", как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I.

"Фармацевтически приемлемые соли" согласно настоящему изобретению включают терапевтически активные, нетоксичные основные и кислые солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы I с органическими и неорганическими основаниями и кислотами. Репрезентативные примеры фармацевтически приемлемых основно-аддтивных солевых форм, например солей металла или амина, включают, но не ограничиваются, аммониевые соли, соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и цинка, соли с органическими основаниями, такими как N-метил-D-глюкамин, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и подобные. Репрезентативные примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают, но не ограничиваются, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты, аце