Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина

Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к производным фенилциклоалкилметиламина, синтезу производных фенилциклоалкилметиламина и способам применения производных фенилциклоалкилметиламина для фармакологического лечения ожирения, депрессии и связанных с ожирением сопутствующих показаний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ожирение является хроническим заболеванием, которое затрагивает миллионы людей по всему миру, особенно в развитых странах. Оно определяется наличием избыточного жира в организме и, как правило, измеряется путем расчета ИМТ (индекс массы тела) субъекта. Если ИМТ субъекта составляет 30 или выше, он или она считается подверженным ожирению. Ожирение может прямо или косвенно вызвать ряд проблем со здоровьем, таких как, например, диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, высокий уровень триглицеридов в крови, высокое кровяное давление и инсульт. Ожирение также повышает риск некоторых видов рака. Для мужчин с ожирением, по сравнению с их сверстниками с нормальным весом, существует повышенная вероятность смерти от рака толстой кишки, прямой кишки и простаты. Для женщин с ожирением, по сравнению с не страдающими ожирением женщинами, существует повышенная вероятность смерти от рака желчного пузыря, молочной железы, матки, шейки матки и яичников. Смерть от некоторых видов рака может быть более вероятной, поскольку ожирение затрудняет обнаружение рака на ранних стадиях (например, маленькая опухоль на начальной стадии, соответствующая раку молочной железы, может не ощущаться у женщины с ожирением). Недавние исследования показывают, что ожирение повышает риск развития деменции альцгеймеровского типа. Другие заболевания и проблемы со здоровьем, связанные с ожирением, включают: болезнь желчного пузыря, камни в желчном пузыре, остеоартрит, подагра или боль в суставах, апноэ во сне, психологические и социальные проблемы.

Ожирение связано с несколькими факторами, основным из которых является генетический, являющийся одним из факторов, связанных с ожирением, над которым субъекты не имеют контроля. Другими важными факторы, влияющими на ожирение, являются: механизмы накопления жира; баланс между потреблением энергии и ее расходом; стиль жизнь субъекта: привычки в питании и физические упражнения; и психологические, культурные и социально-экономические влияния. Несмотря на кажущееся неумолимым прогрессирование данного заболевания, в его фармакотерапии достигнуты ограниченные успехи. Лекарственные средства для лечения ожирения можно разделить на три группы: уменьшающие потребление пищи или подавляющие аппетит; изменяющие метаболизм или блокирующие поглощение жира; и увеличивающие термогенез. В настоящее время есть только два лекарственных средства, одобренных Федеральным управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для долгосрочного лечения ожирения, и это блокатор поглощения жира орлистат (КСЕНИКАЛ® (XENICAL®)) и средство подавления аппетита, сибутрамин (МЕРИДИА® (MERIDIA®)). Единственной протестированной термогенной комбинацией лекарственных средств является комбинация эфедрина и кофеина, но такое лечение не было одобрено регулирующими органами.

Блокатор поглощения жира орлистат функционирует в желудочно-кишечном тракте путем блокирования фермента, который необходим для переваривания жиров. Вместо того, чтобы всасываться в кишечнике, до одной трети жира, которого потребляет субъект, выводится из организма с калом. Кроме того, орлистат блокирует поглощение необходимых жирорастворимых витаминов A, D, Ε и K, а также бета-каротина. Это одно из главных ограничений этого препарата для длительного применения при лечении ожирения. Наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами орлистата являются вздутие живота, понос и маслянистый стул.

В категории средств подавления аппетита, для лечения ожирения в настоящее время на рынке доступны несколько норадренергических и серотонергических лекарственных средств, принадлежащих к семейству 2-арилэтиламинов. Норадренергические агенты, такие как фенилпропаноламин (АКЬЮТРИМ® (ACUTRIM®), ДЕКСАТРИМ® (DEXATRIM®)), диэтилпропион (ТЕНУАТ® (TENUATE®)), и фентермин (ФАСТИН® (FASTIN®), ИОНАМИН® (ΙΟΝΑΜΓΝ®)) одобрены для краткосрочного лечения ожирения. При этом норадренергический и серотонинергический агент сибутрамин (МЕРИДИА® (MERIDIA®)) является единственным препаратом, в настоящее время одобренным для длительного лечения ожирения в категории средств подавления аппетита. Сибутрамин имеет циклобутанметиламиновый остов, и именно этот остов в основном отвечает за его уникальные фармакологические свойства сибутрамина.

В последние 10 лет был опубликован ряд докладов о возможном применении сибутрамина отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения и/или предотвращения различных заболеваний и/или расстройств помимо ожирения (см. Montana, J.G., WO 2004/058237; Lulla, A. et al., WO 2004/096202; Jerussi, T.P. et al., WO 02/060424; Senanayake, С.H. et al., WO 01/51453; Heal, D.J., WO 01/00205; Birch, A.M. et al., WO 01/00187; Mueller, P., WO 00/32178; Bailey, C., WO 98/11884; Kelly, P., WO 98/13034). Примеры: лечение тошноты, рвоты и сопутствующих состояний; когнитивных дисфункций; расстройств питания; увеличения веса; синдрома раздраженного кишечника; обсессивно-компульсивных расстройств; адгезии тромбоцитов; апноэ, аффективных расстройств, таких как синдром дефицита внимания, депрессия и тревожность; расстройств половой функции у мужчин и женщин; синдрома беспокойных ног; остеоартрита; злоупотребления различными веществами, включая никотиновую и кокаиновую зависимость; нарколепсии; боли, такой как невропатическая боль, диабетическая невропатия и хроническая боль; мигрени; расстройств функции головного мозга; хронических расстройств, таких как предменструальный синдром; и недержания мочи.

В целом, сибутрамин имеет ряд терапевтических преимуществ ввиду его уникальных фармакологических свойств. Однако терапевтическое применение сибутрамина для лечения ожирения и других заболеваний и расстройств в настоящее время не в полной мере используется ввиду определенных ограничений и побочных эффектов, связанных с данным лекарственным средством. Основные нежелательные явления, о которых сообщается, в некоторых случаях опасны для жизни, включают повышение артериального давления и побочные эффекты, возникающие из лекарственных взаимодействий, например, серотонинового синдрома. Большинство этих побочных эффектов в некоторой степени имеют в своей основе метаболизм. Сибутрамин оказывает свое фармакологическое действие преимущественно через его вторичные (Μ₁) и первичные (М₂) аминовые метаболиты. Сибутрамин метаболизируется в печени, главным образом, благодаря изоферментам цитохрома Р450 (3А4) до десметильных метаболитов, Μ₁ и М₂. Эти активные метаболиты далее метаболизируется путем гидроксилирования и сопряжения с фармакологически неактивными метаболитами, М₅ и М₆. Период полужизни терапевтически активных первичных и вторичных метаболитов М₁ и М₂ составляет 14 и 16 часов, соответственно. Как видно из ряда литературных данных, метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, и длительное время полужизни активных метаболитов (Μ₁ и М₂) в значительной степени ответственны за неблагоприятные эффекты, таких как повышенное кровяное давление и другие побочные эффекты, возникающие из лекарственных взаимодействий сибутрамина.

Таким образом, существует потребность и большой спрос на более безопасные и эффективные средства подавления аппетита следующего поколения для лечения ожирения. Идеальное лекарственное средство в данном классе должно иметь высокую активностью в отношении подавления аппетита, доказанный эффект по потере жира, должно хорошо переноситься во время введения при остром и хроническом состоянии и иметь сниженные побочные эффекты по сравнению с сибутрамином и фентермином.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на создание композиций новых производных фенилциклоалкилметиламина и применение указанных композиций для лечения ожирения и связанных с ним сопутствующих состояний и депрессии и связанных с ней сопутствующих состояний. В настоящем изобретении предложены способы синтеза таких производных фенилциклоалкилметиламина. Согласно настоящему изобретению также предложены способы применения производных фенилциклоалкилметиламина и фармацевтической композиции производных фенилциклоалкилметиламина для лечения или предотвращения ожирения и сопутствующих заболеваний и/или расстройств и для лечения или предотвращения депрессии и сопутствующих заболеваний и/или расстройств.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают преимуществами благодаря их предпочтительным метаболическим, фармакокинетическим и фармакологическим профилям.

В настоящем изобретении предложены производные фенилциклоалкилметиламина структурной формулы (I):

или их изомер, или фармацевтически приемлемая соль, где:

n составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

SP представляет собой спейсер, где указанный спейсер представляет собой С_1-6 алкилен, и при этом один или более атомов углерода указанного С_1-6 алкилена необязательно содержат в качестве заместителей О, S или NR⁶, где R⁶ представляет собой Η или С_1-6 алкил;

X представляет собой О, S, NR⁶ или S(O)(O);

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклогетероал кил, гетероарил, гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, С_1-6алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат или сульфонамид; R¹, R², R³, R⁴, и R⁵ необязательно содержат в качестве заместителей изотопы ²Η (дейтерий), ³Η (тритий), ¹³С, ¹⁵N,¹⁷O,¹⁸O,¹⁸F,³¹P, ³²Р, ³⁵S и ³⁶Cl;

«*» обозначает атом углерода, который может быть оптически активным.

Соединения согласно настоящему изобретению включают (R)-изомеры, (S)-изомеры и смеси (R)- и (S)- изомеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном изобретении предложены соединения, фармацевтические композиции и способы фармакологического лечения ожирения и связанных с ним заболеваний и/или расстройств. В данном изобретении также предложены способы синтеза новых веществ для подавления аппетита.

Определения

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в качестве стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (то есть геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры приведенных в качестве иллюстрации соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров могут быть разделены на составляющие энантиомеры или стереоизомеры с применением методик разделения или методик хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные таутомерные формы приведенных в качестве иллюстрации соединений. Соединения согласно настоящему изобретению также включают меченные изотопами соединения, в которых один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы обычно встречающихся в природе атомов. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими ²Н, ³Н, ¹³C, ¹⁵Ν, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl.

«Алкил» обозначает насыщенный или ненасыщенный, разветвленный, линейный или циклический моновалентный углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.п.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.п. Термин «С_1-6 алкил» охватывает С1 алкил, С₂ алкил, С₃ алкил, С₄ алкил, С₅ алкил и С₆ алкил.

Термин «алкил», как предполагается, конкретно включает радикалы, имеющие любую степень или уровень насыщения, то есть группы, имеющие исключительно одинарные связи углерод-углерод, группы, имеющие одну или более двойных связей углерод-углерод, группы, имеющие одну или более тройных связей углерод-углерод и группы, имеющие комбинацию одинарных, двойных и тройных связей углерод-углерод. В случае когда предполагается конкретный уровень насыщения, используют выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». Предпочтительно алкильная группа содержит 1-20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода.

Термин «алкилен» обозначает удаление атома водорода из «алканила».

«Алканил» обозначает насыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают, но не ограничиваются ими, метанил, этанил, пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.п.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (m-бутил), циклобутан-1-ил и т.п.

«Алкенил» обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Данная группа может иметь конформацию цис или транс относительно двойной(ых) связи(ей). Типичные алекнильные группы включают, но не ограничиваются ими, этанил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2- метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.п.

«Алкилен» обозначает бивалентный радикал, представляет собой разветвленный или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий конкретное количество атомов углерода и имеющий две точки присоединения. Алкилены необязательно содержат один, два или три заместителя. Термин «С_1-6 алкилен» охватывает С₁ алкилен, С₂ алкилен, С₃ алкилен, С₄ алкилен, С₅ алкилен, С₆ алкилен, и любой их поддиапазон. Примеры алкиленов включают, без ограничения: метилен (-СН₂-, С₁ алкилен), этилен (-СН₂СН₂-, С₂ алкилен), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-, С₃ алкилен), и бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-, С₄ алкилен).

«Алкинил» обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, полученную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.п.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.п.

«Ацил» обозначает радикал -C(O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил.

«Ацилоксиалкилоксикарбонил» обозначает радикал -C(O)OCR'R''OC(O)R''', где каждый из R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -С(O)ОСН₂ОС(O)СН₃, -С(O)ОСН₂ОС(O)СН₂СН₃, -С(O)ОСН(СН₃)ОС(O)СН₂СН₃, -С(O)ОСН(СН₃)ОС(O)С₆Н₅.

«Ацилалкилоксикарбонил» обозначает радикал -C(O)OCR'R''C(O)R''', где каждый из R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -С(O)ОСН₂С(O)СН₃, -С(O)ОСН₂С(O)СН₂СН₃, -С(O)ОСН(СН₃)С(O)СН₂СН₃, -С(O)ОСН(СН₃)С(O)С₆Н₅.

«Ацилоксиалкилоксикарбониламино» обозначает радикал -NRC(O)OCR'R''OC(O)R''' где каждый из R, R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅.

«Ацилалкилоксикарбониламино» обозначает радикал -NRC(O)OCR'R''C(O)R''', где каждый из R, R', R'' и R''' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅.

«Алкиламино» означает радикал -NHR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, 1-метилэтиламино, циклогексиламино.

«Алкокси» обозначает радикал -OR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси.

«Алкоксикарбонил» обозначает радикал -С(O)-алкокси, где алкокси определен в настоящем документе.

«Алкоксикарбонилалкокси» обозначает радикал -OCR'R''C(O)-алкокси, где алкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом, каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -ОСН₂С(O)ОСН₃, -ОСН₂С(O)ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)С(O)ОСН₂СН₃, -ОСН(С₆Н₅)С(O)ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₂С₆Н₅)С(O)ОСН₂СН₃, -ОС(СН₃)(СН₃)С(O)ОСН₂СН₃.

«Алкоксикарбонилалкиламино» обозначает радикал -NRCR'R''С(O)-алкокси, где алкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом, каждый из R, R', R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHCH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃ и -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃.

«Алкилсульфонил» обозначает радикал -S(O)₂R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и бутилсульфонил.

«Алкилсульфинил» обозначает радикал -S(O)R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и бутилсульфинил.

«Алкилтио» обозначает радикал -SR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио и бутилтио.

«Арил» обозначает моновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, втор-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеидена (pleidene), пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина (trinaphthalene). Предпочтительно арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода.

«Арилалкил» обозначает ациклический алкил, в котором один из атомов водорода связанный с атомом углерода, как правило кольцевым атомом углерода или атомом углерода в sp³-гибридизации, заменен на арильную группу. Как правило, арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил. Если предполагаются конкретные алкильные фрагменты, применяется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Предпочтительно арилалкильная группа представляет собой (С₆-С₃₀)арилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С₁-С₁₀), а арильный фрагмент представляет собой (С₆-С₂₀), более предпочтительно арилалкильная группа представляет собой (С₆-С₂₀) арилалкильный, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₈), а арильный фрагмент представляет собой (С₆-С₁₂).

«Арилалкокси» обозначает -О-арилалкильный радикал, где арилалкил определен в настоящем документе и необязательно может содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.

«Арилалкоксикарбонилалкокси» обозначает радикал -OCR'R''С(O)-арилалкокси, где арилалкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -ОСН₂С(O)ОСН₂С₆Н₅, -ОСН(СН₃)С(O)ОСН₂С₆Н₅, -ОСН(С₆Н₅)С(O)ОСН₂С₆Н₅, -ОСН(СН₂С₆Н₅)С(O)ОСН₂С₆Н₅, -ОС(СН₃)(СН₃)С(O)OCH₂C₆H₅.

«Арилалкоксикарбонилалкиламино» обозначает радикал -NRCR'R''C(O)-арилалкокси, где арилалкокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом каждый из R, R', R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅.

«Арилоксикарбонил» обозначает радикал -С(O)-O-арил, где арил определен в настоящем документе и необязательно может содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.

«Арилоксикарбонилалкокси» обозначает радикал -OCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -ОСН₂С(O)ОС₆Н₅, -ОСН(СН₃)С(O)ОС₆Н₅, -ОСН(С₆Н₅)С(O)ОС₆Н₅, -ОСН(СН₂С₆Н₅)С(O)ОС₆Н₅, -ОС(СН₃)(СН₃)С(O)ОС₆Н₅.

«Арилоксикарбонилалкиламино» обозначает радикал -NRCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси определен в настоящем документе. Аналогичным образом каждый из R, R', R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, -NHCH₂C(O)OC₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -NHCH(C₆H5)C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅.

«Карбамоил» обозначает радикал -C(O)NRR, где каждая группа R независимо представляет собой, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.

«Карбамат» обозначает радикал - NR'C(O)OR'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилкарбамат (-NHC(О)ОСН₃), этилкарбамат (-NHC(O)ОСН₂СН₃), бензилкарбамат (-NHC(O)OCH₂C₆H₅).

«Карбонат» обозначает радикал -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилкарбонат (-С(О)ОСН₃), циклогексилкарбонат (-С(O)ОС₆Н₁₁), фенилкарбонат (-С(O)ОС₆Н₅), бензилкарбонат (-С(O)ОСН₂С₆Н₅).

«Диалкиламино» означает радикал -NRR', где R и R' независимо представляют собой алкильную или циклоалкильную группы, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими диметиламино, метилэтиламино, ди-(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.

«Гетероарил» обозначает одновалентный гетероароматический радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, арсиндола, карбазола, карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена. Предпочтительно гетероарильная группа представляет собой 5-20 членный гетероарил, где 5-10 членный гетероарил является особенно предпочтительным. Предпочтительными гетероарильными группами являются гетероарильные группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.

«Гетероарилоксикарбонил» обозначает радикал -С(О)-OR, где R представляет собой гетероарил, определенный в настоящем документе, который необязательно может содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.

«Гетероарилалкил» обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило кольцевым атомом углерода или атомом углерода в sp³-гибридизации, заменен на гетероарильную группу. Предпочтительно гетероарилалкильный радикал представляет собой гетероарилалкил с 6-30 атомами углерода, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила является 1-10-членным, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно 6-20-членный гетероарилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила является 1-8-членным, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-12-членный гетероарил.

«Изомер» обозначает соединения согласно настоящему изобретению, в состав которых входят ассиметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи, при этом предполагается, что рацематы, диастереомеры, энантиомеры, геометрические изомеры, структурные изомеры и индивидуальные изомеры, охвачены объемом настоящего изобретения.

В настоящем документе термин «пациент» охватывает пациентов, являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любых представителей класса млекопитающих: людей, приматов, не относящихся к людям, таких как шимпанзе, и других обезьян (apes) и видов обезьян (monkey); сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки.

«Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или подлежащий одобрению регулирующим органом Федерального или государственного правительства или приведенный в Фармакопее США или любой другой общепризнанной фармакопее для применения для животных и, более конкретно, для людей.

«Фармацевтически приемлемая соль» обозначает соль соединения согласно настоящему изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинайтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота; или (2) соли, образованные таким образом, что кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин или Ν-метилглюкамин.

«Фармацевтически приемлемый формообразующий компонент» обозначает разбавитель, адьювант, вспомогательное вещество или носитель, с которым вводят соединение согласно настоящему изобретению.

«Фосфат» обозначает радикал -OP(O)(OR')(OR''), где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.

«Фосфонат» обозначает радикал -P(O)(OR')(OR''), где каждый из R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, определенные в настоящем документе, которые необязательно могут содержать один или более заместителей, определенных в настоящем документе.

«Предотвращающий» или «предотвращение» обозначает уменьшение риска возникновения заболевания или расстройства (то есть обеспечение того, что по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания не развивается у пациента, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает симптомов заболевания или у него еще не проявляются симптомы заболевания).

«Защитная группа» обозначает группу атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе молекулы маскирует, уменьшает или предотвращает ее реакционную способность. Примеры защитных групп мог