2642429 - Амидные производные в качестве агонистов grp119

Амидные производные в качестве агонистов grp119

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к амидному производному нижеследующей формулы 1, его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемым солям

где X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, X₇ и Х₈ каждый независимо означает С или N; R₁ означает -F или -C_1-3-перфторированный алкил; R₂ и R₃ каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -C_1-5-алкила и С_3-6-циклоалкила, причем -C_1-5-алкил и С_3-6-циклоалкил независимо друг от друга могут быть незамещенными или же замещены галогеном, -CN, -OC_1-5-алкилом или -С_1-5-алкилом, или же R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С_3-6-циклоалкил, причем С_3-6-циклоалкил может быть незамещенным или же замещен галогеном, -OC_1-5-алкилом или -C_1-5-алкилом; R₄ и R₅ каждый независимо означает Н, галоген или -C_1-5-алкил; R₆ и R₇ каждый независимо означает Н, галоген, -С_1-5-алкил или -CN; R₈ означает метил; R₉ означает Н, галоген или ОН; и m равно 1 или 2. Изобретение относится также к индивидуальным соединениям и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы 1, обладающие свойствами агонистов GPR119, которые могут применяться при лечении сахарного диабета. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 15 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новых соединений, которые могут быть полезны при лечении нарушений обмена веществ, в том числе сахарного диабета (I и II типа) и родственных заболеваний, а также фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и терапевтического применения этих соединений.

Предпосылки создания изобретения

Сахарный диабет является тяжелым заболеванием, которое поражает все больше и больше людей во всем мире. Прогноз Международной Федерации Диабета гласит, что к 2025 г. общее число людей с сахарным диабетом по всему миру составит 380 000 000 (триста восемьдесят миллионов). Частота сахарного диабета возрастает вместе с растущей во многих странах тенденцией к ожирению. Тяжелые последствия сахарного диабета включают повышенный риск инсульта, сердечных заболеваний, почечной недостаточности, слепоты и ампутации. Сердечно-сосудистые расстройства являются главной причиной более чем 70% случаев смерти у людей с сахарным диабетом II типа (T2DM) [В. Pourcet et al., Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401].

Сахарный диабет характеризуется нарушением секреции инсулина и/или реакции на сигнал инсулина в периферических тканях. Существует два типа сахарного диабета, а именно инсулинозависимый сахарный диабет и инсулиннезависимый сахарный диабет. Большинство пациентов с сахарным диабетом страдают инсулиннезависимым сахарным диабетом, который известен как диабет II типа или NIDDM (от англ. non-insulin-dependent diabetes mellitus). Из-за тяжелых последствий сахарного диабета крайне высока потребность в методах его контроля.

Лечение NIDDM обычно начинается с похудения, здорового питания и программы упражнений. Хотя эти факторы играют важную роль, особенно для снижения высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом, они, тем не менее, в общем случае, не эффективны в том, что касается контроля самого сахарного диабета. Существует множество препаратов, полезных для лечения сахарного диабета, в том числе инсулин, метформин, сульфонилкарбамиды, акарбоза, тиазолидиндион, аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP IV. Однако некоторые из этих лекарственных средств имеют определенные проблемы, в том числе такие недостатки, как эпизоды гипогликемии, увеличение веса, проблемы с желудочно-кишечным трактом и потеря восприимчивости к терапии с течением времени.

Хотя на данный момент апробировано множество лекарственных средств для лечения сахарного диабета, действующих в соответствии с различными механизмами, многие лекарства все еще проходят клинические испытания, и по-прежнему имеется потребность в разработке новых соединений, предназначенных для лечения сахарного диабета. Недавно были опубликованы результаты исследования, свидетельствующие о том, что функция β-клеток у больных диабетом снижается со временем, независимо от успешности или безуспешности лечения с помощью диеты, сульфонилкарбамидов, метформина или инсулина [R.R. Holman, Metabolism 2006, 55, S2-S5].

GPR119 - это белок, состоящий из 335 аминокислот, который экспрессируется в β-клетках островков поджелудочной железы [Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, 148, 2601-2609] и в желудочно-кишечном тракте [Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047]. Данный белок принадлежит к семейству рецепторов, связанных с G-белком, и некоторые соединения, включая олеоилэтаноламид (ОЕА), N-олеоилдофамин и олванил, были предложены качестве его внутреннего лиганда [Н.A. Overton et al., Brit. J. Pharmacol. 2008, 153, S76-81].

Многие исследования на клеточных линиях и животных подтверждают, что GPR119 может выполнять определенную функцию в глюкозозависимой секреции инсулина, поэтому таргетинг на рецепторы GPR119 может оказаться эффективным в отношении лечения сахарного диабета. Активация рецепторов GPR119 лизофосфатидилхолином усиливает глюкозозависимую секрецию в линии β-клеток поджелудочной железы мышей, и секреция инсулина блокируется специфичной к GPR119 siRNA (малая интерферирующая РНК) [Т. Soga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326]

Таким образом, для лечения таких расстройств, как сахарный диабет, необходимы активаторы рецепторов GPR119.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является получение новых амидных производных, их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, а также способ их получения.

Другой целью настоящего изобретения является получение новых амидных производных, которые были бы способны контролировать активность GPR119 с низкими неблагоприятными эффектами, а также их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, и способ их получения.

Решение технической задачи

Для достижения вышеуказанных целей в настоящем изобретении описываются новые амидные производные нижеследующей формулы 1, их стереоизомеры либо их фармацевтически приемлемые соли:

где: X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇ и X₈ каждый независимо означает С или N;

R₁ означает -F или -C_1-3-перфторированный алкил;

R₂ и R₃ каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -C_1-5-алкила и С_3-6-циклоалкила, причем -C_1-5-алкил и С_3-6-циклоалкил независимо друг от друга могут быть незамещенными или же замещенными галогеном, -CN, -OC_1-5-алкилом или -C_1-5-алкилом,

или же R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С_3-6-циклоалкил (причем С_3-6-циклоалкил может быть незамещенным или же замещен галогеном, -OC_1-5-алкилом или -C_1-5-алкилом);

R₄ и R₅ каждый независимо означает Н, галоген или -C_1-5-алкил;

R₆ и R₇ каждый независимо означает Н, галоген, -C_1-5-алкил или -CN;

R₈ означает Н, -C_1-5-алкил или -C_1-5-алкил-ОСН₃;

R₉ означает Н, галоген или ОН; и

m равно 1 или 2.

Предпочтительно настоящее изобретение раскрывает новые амидные производные вышеприведенной формулы 1, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R₁ означает -F или -C_1-3-перфторированный алкил;

R₂ и R₃ каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -C_1-5-алкила,

или же R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С_3-6-циклоалкил (причем С_3-6-циклоалкил может быть незамещенным или быть замещен галогеном, -OC_1-5-алкилом или -C_1-5-алкилом);

R₄ и R₅ каждый независимо означает Н;

R₆ и R₇ каждый независимо означает Н, галоген или -CN;

R₈ означает Н или -C_1-5-алкил;

R₉ означает Н или ОН; и

m равно 1.

Более предпочтительно настоящее изобретение раскрывает новые амидные производные вышеприведенной формулы 1, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли:

где представляет собой

или ;

R₁ означает -F или -C_1-3-перфторированный алкил;

R₂ и R₃ каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -C_1-5-алкила,

или же R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С_3-6-циклоалкил (причем С_3-6-циклоалкил может быть незамещенным или может быть замещен галогеном, -OC_1-5-алкилом или -C_1-5-алкилом);

R₄ и R₅ каждый независимо означает Н;

R₈ означает Н или -C_1-5-алкил;

R₉ означает Н или ОН; и

m равно 1.

Соединения формулы 1, обычно, могут применяться в виде их фармацевтически приемлемых солей. Такие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли с основаниями и фармацевтически приемлемые соли с кислотами, например соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония, соли с органическими аминами, соли с аминокислотами и сульфонатные соли. Соли с кислотами включают соли с неорганическими кислотами, такие как соли соляной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты; а также соли с органическими кислотами, такие как алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, малаты, фумараты, тартраты, цитраты и лактаты. Примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния, соли кальция, соли алюминия и соли цинка. Примеры солей аммония включают соли аммония и соли тетраметиламмония. Примеры солей с органическими аминами включают соли морфолина и пиперидина. Примеры солей с аминокислотами включают соли глицина, фенилаланина, глутаминовой кислоты и лизина. Примеры сульфонатных солей включают мезилаты, тозилаты и соли бензолсульфоновой кислоты.

Конкретные примеры предпочтительных соединений формулы 1 по настоящему изобретению включают:

соединение 1148: (S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1191: (2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1192: (2S,4S)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1198: (2S,4S)-4-фтор-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1199: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1200: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1204: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1205: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1206: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1207: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1208: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1209: (2S,4S)-4-фтор-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1210: (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1211: (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1220: (2S,3S)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1229: (2S,3S)-1-(2'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1235: (2S,3S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1238: (S)-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1239: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1240: (2S,4R)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1241: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-дифторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1244: (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,3'-дифторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1245: (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2'-фторбифенилкарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1249: (2S,3S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1253: (2S,3S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1255: (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1256: (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1257: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1258: (2S,4R)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1259: (S)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1261: (2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1262: 1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамид;

соединение 1263: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1264: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1265: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1266: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1267: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1268: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1269: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1271: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1272: (2S,4R)-1-(3'-циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)-3-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1276: (2S,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1277: (2R,4R)-1-(3'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1278: (2S,4R)-1-(2'-циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1279: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1280: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1281: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1286: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1287: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1288: (2S,4R)-1-(3'-циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1290: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1291: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1292: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)-3-фторбензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1294: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1295: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1297: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1299: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1300: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1301: (S)-2-метил-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1305: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1306: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1307: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1308: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)-2-фторбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1309: (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1311: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1312: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1313: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1314: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1315: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1316: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1317: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1318: (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1319: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1320: (S)-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1321: (2R,4R)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1322: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1323: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1325: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1326: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1327: (2S,4R)-4-гидрокси-2-метил-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)-циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

соединение 1328: (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)-метокси)пиридин-3-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид; и

соединение 1329: (2S,4R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-2-карбоксамид.

Конкретные примеры более предпочтительных соединений формулы 1 по настоящему изобретению включают:

Настоящее изобретение также раскрывает фармацевтические композиции, содержащие амидные производные формулы 1, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые носители.

Предпочтительно композиции используются для лечения заболеваний, связанных с агонистами GPR119.

Предпочтительно таким заболеванием, связанным с агонистом GPR119, является сахарный диабет, более предпочтительно сахарный диабет II типа.

Благоприятные эффекты изобретения

Настоящее изобретение способно предоставить новые амидные производные, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, настоящее изобретение способно предоставить новые амидные производные, которые способны контролировать активность GPR119 с низкими неблагоприятными эффектами, их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по настоящему изобретению проявляли отличную растворимость в воде и отличную антидиабетическую активность по сравнению с МВХ-2982 компании Metabolex Inc. (WO 2009014910) и GSK1292263 компании GSK Inc. (WO 2008070692), которые проходят II фазу клинических испытаний в качестве активаторов рецептора GPR119, но имеют недостаток, заключающийся в их низкой растворимости в воде.

Схемы синтеза

Реакционная схема 1

Соединение (5) можно синтезировать с использованием реакции замещения между соединением (1) с соединением (3) или с использованием реакции замещения между соединением (2) с соединением (4). Затем осуществляют удаление защитной группы у соединения (5), получая соединение (6).

Реакционная схема 2

Соединение (6), которое можно получить по Реакционной схеме 1, подвергают реакции с оксирановым соединением (7), получая соединение (8), гидроксильную группу которого замещают фтором, получая соединение (9). Соединение (9) и соединение бора (10) подвергают реакции сочетания Сузуки, получая соединение (11), которое подвергают гидролизу, получая соединение (12).

Реакционная схема 3

Соединение (5), которое можно получить по Реакционной схеме 1, подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бора (10), получая соединение (13). Посредством удаления защитной группы у соединения (13) можно получить соединение (14). Соединение (14) подвергают реакции с соединением (7), получая соединение (15), гидроксильную группу которого замещают фтором, получая соединения (11). Наконец, соединение (11) подвергают гидролизу, получая соединение (12).

Реакционная схема 4

Соединение (6), полученное по Реакционной схеме 1, подвергают реакции с соединением трифторметансульфоната (трифлата) (16), получая при этом соединение (17). Соединение (17) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).

Реакционная схема 5

Соединение (6), полученное по Реакционной схеме 1, подвергают реакции с соединением (20) с образованием амидной связи, получая при этом соединение (21). Затем соединение (21) восстанавливают, получая соединение (17). Соединение (17) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).

Реакционная схема 6

Соединение (20) подвергают реакции с соединением (22) с образованием амидной связи, а затем подвергают восстановлению, получая при этом соединение (24).

Реакционная схема 7

Соединение (24), полученное по Реакционной схеме 6, подвергают реакции замещения с соединением (4), получая соединение (17). Соединение (17) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).

Реакционная схема 8

Соединение (3) подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением бороновой кислоты (10), получая соединения (25). Соединение (25) подвергают реакции Мицунобу с соединением (24), получая соединение (18), которое подвергают гидролизу, получая соединение (19).

Реакционная схема 9

В гидроксильную группу соединения (26) вводят защитную группу, получая соединение (27), в которое в сильнощелочных условиях вводят R7, получая соединения (28) и (29). Защитные группы гидроксильной группы и вторичного амина удаляют, получая соединения (32) и (33).

Реакционная схема 10

Соединение (12), полученное по Реакционной схеме 2 или 3, либо соединение (19), полученное по Реакционной схеме 4, 5, 7 или 8, подвергают реакции с соединением (34) с образованием амидной связи, получая при этом соединение формулы 1. Согласно приведенной выше Реакционной схеме можно синтезировать соединения 1220, 1229, 1235, 1238, 1239, 1244, 1245, 1249, 1253, 1264, 1267, 1272, 1279, 1280, 1281, 1286, 1287, 1288, 1300, 1305, 1306, 1307, 1308, 1311, 1312, 1314, 1316, 1317, 1321, 1322 и 1323.

Реакционная схема 11

Соединение (12), полученное по Реакционной схеме 2 или 3, либо соединение (19), полученное по Реакционной схеме 4, 5, 7 или 8, подвергают реакции с соединением (32), (33) или (35), полученным по Реакционной схеме 9, с образованием амидной связи, получая при этом соединение (36). Посредством реакции гидролиза соединения (36) образуется соединение (37), у которого затем формируют амидную связь, получая при этом соединение формулы 1. Согласно вышеприведенной Реакционной схеме можно синтезировать соединения 1148, 1191, 1192, 1198, 1199, 1200, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1240, 1241, 1255, 1256, 1257, 1258, 1259, 1261, 1262, 1263, 1265, 1266, 1268, 1269, 1271, 1276, 1277, 1278, 1290, 1291, 1292, 1294, 1295, 1297, 1299, 1301, 1309, 1313, 1315, 1318, 1319, 1320, 1325, 1326, 1327, 1328 и 1329.

Сокращения

Следующие сокращения и термины везде в настоящем документе имеют следующие значения:

Ас	= ацетил
Boc	= трет-бутоксикарбонил
Bu	= бутил
DAST	= трифторид диэтиламиносеры
DCM	= МС = CH₂Cl₂ = дихлорметан = метиленхлорид
DIAD	= диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA	= N,N-диизопропилэтиламин
DME	= диметоксиэтан
DMF	= N,N-диметилформамид
DMSO	= диметилсульфоксид
dppp	= 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан
EDC	= 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид = EDCI
Et	= этил
EtOAc	= этилацетат = ЕА
EtOH	= этанол
HATU	= 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксида гексафторфосфат
HOBt	= 1-гидроксибензотриазол
НХ	= Нх = гексан
LAH	= гидрид лития-алюминия
m-СРВА	= мета-хлорпероксибензойная кислота
Me	= метил
MeCN	= метилцианид = ацетонитрил = ACN
МеОН	= метанол
MsCl	= метансульфонилхлорид
Pd(dbpf)Cl₂	= [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
Pd(dppf)Cl₂	= [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
PPh₃	= трифенилфосфин
t- или трет-	= третичный
TBAF	= тетра-н-бутиламмония фторид
TEA	= триэтиламин
TFA	= трифторуксусная кислота
THF	= тетрагидрофуран

Наилучший вариант осуществления изобретения

Соединения формулы 1 могут быть получены способами, известными из различных источников. Далее в настоящем документе способ получения соединений формулы 1 будет описан более подробно со схемами реакций.

1. Синтез промежуточных соединений

Синтез Промежуточного Соединения 1. 4'-((1-((1-(Трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли 4-пиперидинметанол (5,00 г, 43,41 ммоль), (Вос)₂O (10,97 мл, 47,75 ммоль) и TEA (7,22 мл, 52,09 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным MgSO₄, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки (9,30 г, 99%, желтое масло).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (9,30 г, 43,19 ммоль), MsCl (3,70 мл, 47,51 ммоль) и TEA (7,18 мл, 51,83 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, сушили над безводным MgSO₄, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, этилацетат/гексан = 5%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (11,80 г, 93%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Растворяли трет-бутил-4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (6,60 г, 22,49 ммоль), 4-бромфенол (3,89 г, 22,49 ммоль) и Cs₂CO₃ (10,99 г, 33,74 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при 65°С. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным MgSO₄, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, этилацетат/гексан = 5%-10%) и упаривали, получая требуемое соединение (7,88 г, 94%) в виде желтого масла.

Стадия 4. Синтез 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорида. Растворяли трет-бутил-4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (7,88 г, 21,28 ммоль) и HCl (4,00 М раствор в 1,4-диоксане, 21,28 мл, 85,12 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соединение (6,34 г, 97%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5. Синтез (4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)-циклобутил)метанона. Растворяли 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (2,00 г, 6,52 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл), а затем туда же добавляли EDC (2,50 г, 13,05 ммоль), HOBt (1,76 г, 13,05 ммоль), DIPEA (2,31 мл, 13,05 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутан карбоновую кислоту (1,09 г, 6,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. В полученный концентрат добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над безводным MgSO₄, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/4), получая белое твердое вещество (2,10 г, 76%).

Стадия 6. Синтез 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)-метил)пиперидина. Растворяли (4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанон (0,81 г, 1,93 ммоль) в THF (10 мл). Туда же добавляли 2,00 М раствор комплекса борана с диметилсульфидом (4,83 мл, 9,66 ммоль) в THF, а затем перемешивали 2 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над безводным MgSO₄, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/8), получая желтое твердое вещество (0,48 г, 61%).

Стадия 7. Синтез метил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилата. Вносили 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин (0,40 г, 0,98 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,17 г, 0,98 ммоль), Pd(dbpf)Cl₂ (0,03 г, 0,04 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,64 г, 1,96 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (4 мл) и воды (1 мл). С помощью микроволнового излучения смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO₄, а затем упаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, картридж на 12 г; этилацетат/гексан = 0%-20%) и упаривали, получая требуемое соединение (0,35 г, 77%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 8. Синтез промежуточного соединения 1. Вносили метил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,35 г, 0,75 ммоль) и LiOH (0,15 г, 3,79 ммоль) в смесь THF (3 мл), метанола (1 мл) и H₂O (1 мл) при комнатной температуре. В смесь добавляли LiOH⋅H₂O (избыточное количество) и перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. В концентрат добавляли воду (20 мл). После перемешивания выпавший осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая требуемое соед

Амидные производные в качестве агонистов grp119

Патент 2642429