Ингибитор разложения гиалуроновой кислоты, включающий экстракт розмарина и ретинолацетата

Ингибитор разложения гиалуроновой кислоты, включающий экстракт розмарина и ретинолацетата

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящая заявка описывает ингибитор гиалуронидазы, обладающий хорошей ингибиторной активностью.

Уровень техники

В последнее время проводились исследовательские работы, относящиеся к процессу старения. С макроскопической точки зрения, увеличение возраста является основной причиной старения кожи. Кроме увеличения возраста, известны также такие факторы, как сухость, окисление и солнечный свет (ультрафиолетовые лучи), напрямую вызывающие старение кожи. Понижение уровня мукополисахаридов, таких как гиалуроновая кислота и т.д., реакция перекрестного сшивания коллагена и клеточное повреждение за счет ультрафиолетовых лучей - известный конкретный феномен старения кожи.

Гиалуроновая кислота, один из гликозаминоглюканов, широко представлена в соединительной ткани млекопитающих вместе с хондроитинсульфатом и т.д., и является линейным высокомолекулярным полисахаридом, включающим β-D-N-ацетилглюкозамин и β-D-глюкуроновую кислоту, поочередно связанных друг с другом, имеет много различных функций, таких как удерживание влаги в межклеточном пространстве, распределение клеток за счет желатиновой сетки в ткани, обеспечение смазки и гибкости ткани, противодействие приложенному воздействию, такому как механическая нагрузка, и ингибирование клеточной инфекции (см. список не патентной литературы, №1). Количество гиалуроновой кислоты понижается с возрастом, в связи с чем происходит, как полагают, старение кожи, проявляющееся как очень морщинистая кожа или сухая и грубая кожа. В связи с этим, предлагаются косметические средства, содержащие гиалуроновую кислоту в качестве средства, улучшающего возрастное состояние кожи. Тем не менее, ранее предложенные косметические средства не могут улучшить состояние возрастной кожи фундаментальным образом, а только обеспечить удерживание влаги на поверхности кожи. Хотя в последнее время предложено несколько косметических средств (см. список патентной литературы, №1), включающих средство, повышающее количество гиалуроновой кислоты в коже, такие косметические средства не являются продукцией, которая может четко улучшить состояние и вылечить кожу. Считалось, что состояние постаревшей кожи не может быть в необходимой степени улучшено путем применяемой наружным путем гиалуроновой кислоты или средства, ускоряющего образование гиалуроновой кислоты в коже, поскольку гиалуроновая кислота быстро разлагается в коже. Как только гиалуроновая кислота синтезируется в коже in vivo, она немедленно подвергается ферментативному разложению гиалуронидазой, ферментом, вызывающим разложение. Таким образом, скорость разложения высока, и заявленный полупериод жизни гиалуроновой кислоты составляет примерно один день (см. список непатентной литературы, №2). Гиалуронидаза является ферментом, который может вызывать разложение гиалуроновой кислоты, как это следует из его названия, он широко распространен в организме живого субъекта, а также в коже. Считалось, что ингибирование активности гиалуронидазы, которая способствует разложению гиалуроновой кислоты, может вносить вклад в стабильность гиалуроновой кислоты в составе средства, а также стабильность гиалуроновой кислоты, изначально присутствующей в коже или полученной из средства после его применения к коже. Кроме того, поскольку гиалуронидаза известна как фермент воспаления, ингибирование ее активности может ингибировать воспаление, а также может подавлять аллергию. По указанным выше причинам, для того, чтобы обеспечить эластичность кожи и влагоудерживающую способность и таким образом предотвратить морщинистость, глубокую морщинистость и сухость и шершавость кожи и обеспечить влажное и свежее состояние кожи, требуется создание эффективного ингибитора гиалуронидазы, фермента, вызывающего разложение гиалуроновой кислоты.

Было показано, что экстракт растения семейства Labiatae, такого как розмарин, тимьян и мелисса и т.д., ингибирует гиалуронидазу, подавляет агрегацию тромбоцитов и подавляет высвобождение гексозаминидазы, и, таким образом, экстракт обладает, как показано, противовоспалительным эффектом (список патентной литературы, №2). Субстанция с ингибирующим гиалуронидазу эффектом, экстрагируемая из розмарина, тимьяна или мелиссы, их смесь и смесь, содержащая антиаллергическое средство, были описаны в публикациях. Тем не менее, не было описания смеси, в которой синергетический эффект может превалировать над аддитивным эффектом.

Цитируемая литература.

Патентная литература

1. Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) № 11-209261.

2. Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) № H08-333267.

Непатентная литература

1.”BioIndustry”, т.8, с.346 (1991).

2. Tammi R. и др., J. Invest. Dermatol. т.97, с.с. 126-130 (1991).

Сущность изобретения

Проблема

Настоящие заявки базируются на вышеуказанных обстоятельствах и предполагают получение ингибитора гиалуронидазы, который безопасен и удобен для применения, обладающего ингибиторной активностью по отношению к гиалуронидазе в теле человека.

Решение проблемы

Для решения вышеуказанной проблемы заявители провели интенсивные изыскания по скринингу широко варьируемых материалов на ингибиторную активность по отношению к гиалуронидазе, и неожиданно обнаружили, что ингибиторная активность по отношению к гиалуронидазе резко повышается, когда экстракт розмарина, который, как известно, влияет на ингибиторную активность гиалуронидазы, применяется в комбинации с витамином А, о котором неизвестно, что он влияет на ингибиторную активность гиалуронидазы. Основываясь на этом открытии, заявители составили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение направлено на следующие изобретения:

1. Ингибитора гиалуронидазы, включающего розмариновый экстракт и витамин А.

2. Ингибитора гиалуронидазы по п.1, где витамин А выбран из группы, включающей ретинол, ретинол ацетат, ретинол пальмитат.

3. Ингибитора гиалуронидазы по п.1 или 2, где витамином А является ретинол ацетат.

4. Наружного кожного средства для облегчения или предупреждения кожных проблем, выбранных из группы, включающей старение кожи, морщинистую кожу, грубую кожу, сухую кожу, шершавую и сухую кожу, угри и атопический дерматит, включающего ингибитор гиалуронидазы по одному из пп. 1-3.

5. Наружного кожного средства для лечения заболевания, связанного с понижением уровня гиалуроновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из атопического дерматита, сухости кожи, артрита, гингивита, ревматизма, остеоартрита и ожогового поражения, включающего ингибитор гиалуронидазы по одному из п.п. 1-3.

6. Применения розмаринового экстракта и витамина А для исправления или предупреждения понижения содержания гиалуроновой кислоты.

7. Применения розмаринового экстракта и витамина А для лечения или предупреждения кожных проблем, таких как старение кожи, морщинистая кожа, сухая кожа, шершавая и сухая кожа, угри и атопический дерматит, или для лечения заболевания, связанного со снижением уровня гиалуроновой кислоты, такого как сухость кожи, артрит, гингивит, ревматизм, остеоартрит и ожоговое поражение.

8. Способа ингибирования гиалуронидазы, включающего введение розмаринового экстракта и витамина А субъекту, страдающему от снижения уровня гиалуроновой кислоты.

9. Способа косметического или медицинского лечения для смягчения или предупреждения снижения уровня гиалуроновой кислоты, включающего введение розмаринового экстракта и витамина А субъекту, страдающему от снижения уровня гиалуроновой кислоты.

10. Способа по п.9. где способ косметического или медицинского лечения предназначен для улучшения или предупреждения кожных проблем, таких как морщинистая кожа, грубая кожа, сухая кожа, сухая и шершавая кожа, угри и атопический дерматит.

11. Способа лечения заболевания, связанного с пониженным уровнем гиалуроновой кислоты, такого как атопический дерматит, сухость кожи, артрит, гингивит, ревматизм, остеоартрит и ожоговое поражение.

12. Применения розмаринового экстракта и витамина А для приготовления ингибитора гиалуронидазы.

13. Применения розмаринового экстракта и витамина А для приготовления косметического или фармацевтического продукта для улучшения или предупреждения кожных проблем, таких как старение кожи, морщинистая кожа, грубая кожа, сухая кожа, сухая и шершавая кожа, угри и атопический дерматит.

14. Применения розмаринового экстракта и витамина А для приготовления фармацевтического продукта для лечения заболевания, связанного с пониженным уровнем гиалуроновой кислоты, такого как атопический дерматит, сухость кожи, артрит, гингивит, ревматизм, остеоартрит и ожоговое поражение.

Достижения изобретения

Когда витамин А, который включен в ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения, применяется один, он не влияет на ингибиторную активность гиалуронидазы или влияет незначительно. В то же время, когда витамин А применяется в комбинации с экстрактом розмарина, витамин А значительно повышает ингибиторную активность экстракта розмарина по отношению к гиалуронидазе. Таким образом, ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения влияет на улучшение или предупреждение кожных проблем, таких как старение человеческой кожи, морщинистая кожа, грубая кожа, сухая кожа, сухая и шершавая кожа, угри и атопический дерматит, или улучшает или предотвращает заболевание, вызванное понижением уровня гиалуроновой кислоты, такое как артрит, гингивит, ревматизм, остеоартрит или ожоговое поражение, и т.д.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показано, что хотя экстракт розмарина обладает активностью по отношению к гиалуронидазе, а ретинол ацетат не обладает активностью по отношению к гиалуронидазе, ингибиторная активность розмаринового экстракта по отношению к гиалуронидазе может быть значительно повышена путем комбинированного использования экстракта розмарина и ретинол ацетата.

Описание вариантов осуществления

В настоящем изобретении гиалуронидаза означает общее определение фермента, который вызывает разложение гиалуроновой кислоты путем расщепления глюкозидных связей. Поскольку гиалуронидаза широко распространена в ткани млекопитающих, количество гиалуроновой кислоты в теле, особенно в коже или суставной жидкости, как ожидается, будет повышаться при ингибировании активности гиалуронидазы. Гликозидная связь, которая расщепляется, может быть глюкуронидной связью или N-ацетилглюкозаминидной связью.

В настоящем изобретении ингибитор гиалуронидазы означает средство, ингибирующее расщепляющую гиалуроновую кислоту активность гиалуронидазы, и таким образом, он может повышать количество гиалуроновой кислоты в организме, особенно в суставной жидкости или коже. В предпочтительном разделе настоящего изобретения ингибитор гиалуронидазы включает экстракт розмарина и витамин А.

Гиалуроновая кислота связана с эластичностью, влагоудерживающей способностью и маслянистостью в теле. Известно также, что уровень гиалуроновой кислоты понижается с возрастом и что понижение уровня гиалуроновой кислоты в коже вызывает появление таких симптомов, как морщинистая кожа, грубая кожа, сухая кожа или сухая и шершавая кожа. Кроме того, известно также, что гиалуронидаза связана с воспалением и что активность гиалуронидазы связана с атопическим дерматитом и угрями. Таким образом, кожные проблемы, такие как старение, морщинистая кожа, грубая кожа, сухая кожа или сухая и шершавая кожа, угри и атопический дерматит, и заболевания, связанные с понижением уровня гиалуроновой кислоты, такие как сухость кожи, артрит, гингивит, ревматизм, остеоартрит и ожоговое повреждение, могут быть вылечены, улучшены или предупреждены ингибитором гиалуронидазы настоящего изобретения.

В настоящем изобретении экстракт розмарина означает экстракт, полученный из Lamiaceae (семейство), Rosmarinus (род) розмарина (Rosmarinus officinalis), который растет в Средиземноморском регионе. Все части розмарина, в частности, все растение, лист и цветок, могут применяться в качестве исходного материала. Известно, что розмариновый экстракт имеет свойство антибиотика, свойство антиоксиданта и противовоспалительное свойство, и поэтому было заявлено, что экстракт розмарина может применяться как фармацевтический продукт, такой как средство против старения, такой как средство, улучшающее кожу; иммуномодулирующее средство; антидиабетическое средство; средство против остеопороза; средство против ожирения; средство, усиливающее сон; средство против нарушений центральной нервной системы; и т.д.

Экстракт розмарина настоящего изобретения может быть приготовлен в соответствии с известным способом, например, погружением растения в экстрагирующий растворитель или нагреванием до кипения растворителя с последующей фильтрацией и концентрированием. Любые экстрагирующие растворители, обычно используемые для экстракции, могут быть применены. Так, например, вода, спирты, такие как метанол, этанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, глицерин, водно-спиртовые растворы, хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, ацетон, этилацетат, гексан и т.д., могут применяться индивидуально или в комбинации как экстрагирующий растворитель. Экстракт, полученный экстракцией вышеуказанным растворителем, можно использовать без очистки. Альтернативно, может применяться экстракт, подвергнутый адсорбционному методу с использованием, например, ионообменной смолы, с тем, чтобы удалить примеси, или который пропущен через колонку с пористым полимером (например, Амберлит XAD-2) для адсорбции на нем, с элюированием метанолом или этанолом с последующим концентрированием. Можно также использовать сухой экстракт. Кроме того, можно также использовать экстракт, полученный методом распределения, например, с применением системы вода/этилацетат.

Полученный таким образом экстракт обладает хорошей ингибиторной активностью по отношению к гиалуронидазе. Поскольку экстракт применяется как косметический или фармацевтический продукт, напрямую применимый для кожи, как наружный кожный агент, предпочтителен экстракт, экстрагируемый из воды, 1,3-бутиленгликоля, глицерина и т.д. Так, например, более предпочтителен водный раствор 1,3-бутиленгликоля в соотношении 50 весовых %.

Когда вышеназванное растение или его экстракт содержатся в косметическом или фармацевтическом продукте, его содержание в косметическом или фармацевтическом продукте составляет от 0,00001 до 0,1 весовых %, предпочтительно от 0,00005 до 0,01 весовых %, более предпочтительно от 0,0001 до 0,001 весовых % на сухой вес.

Дефицит витамина А, как известно, индуцирует ночную слепоту или рахит, а применимо к коже, также, как известно, приводит к кератинизации коже или мукозу, анормальной сухости кожи и пигментации. В связи с этим, витамин А применяется для кожи для лечения угреватости или для способствования сглаживания складок. Тем не менее, не обсуждается и не предполагается, что витамин А повышает ингибиторную активность в отношении гиалуронидазы. Витамин А включает один или более ингредиентов, выбранных из группы витамина А, таких как ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота, и их предшественники или производные, такие как ретинол ацетат, ретинол пальмитат, ретиноевая кислота, метилретинат, этилретинат, ретиноловый эфир ретиноевой кислоты. С точки зрения применения к коже, более предпочтительны ретинол, ретинол ацетат или ретинол пальмитат, наиболее предпочтителен ретинол ацетат.

Количество витамина А, применяемое в настоящем изобретении, не лимитировано, пока ингибирующий эффект розмаринового экстракта может быть повышен. Например, витамин А обычно включают в косметический или фармацевтический продукт в количестве 0,000001-0,01 весовых %, предпочтительно 0,000005-0,001 весовых %, более предпочтительно 0,00001-0,0001 весовых % на общий вес.

Любое смешанное соотношение экстракта розмарина и витамина А может быть использовано, пока ингибирующий эффект розмаринового экстракта может быть повышен. Так, например, 0,01 весовых частей - 5 весовых частей, предпочтительно 0,05 весовых частей - 1 весовая часть, более предпочтительно 0,1 весовая часть - 0,5 весовых частей витамина А может применяться на 1 весовую часть экстракта розмарина.

Поскольку витамин А обычно не обладает ингибиторной активностью к гиалуронидазе, можно говорить, что синергетический эффект превалирует над аддитивным эффектом при использовании витамина А в комбинации с розмариновым экстрактом, если витамин А может повышать ингибиторную способность экстракта розмарина к гиалуронидазе. Даже если витамин А обладает ингибиторной способностью по отношению к гиалуронидазе, эта активность слаба, в то время как витамин А сильно повышает ингибиторную способность экстракта розмарина к гиалуронидазе при его использовании в комбинации с экстрактом розмарина. Таким образом, даже и в этом случае синергетический эффект превалирует над аддитивным эффектом при использовании комбинации витамина А и розмаринового экстракта.

Ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения может быть далее введен в косметический или фармацевтический продукт. В добавление к розмариновому экстракту и витамину А, если необходимо, активный ингредиент и/или наполнитель, например, увлажняющий агент, антиоксидант, маслянистый материал, УФ-протекторный агент, сурфактант, укрепляющий агент, базовый ингредиент, такие как спирты, глицерин, гиалуроновая кислота, модифицирующий рН порошковый ингредиент, УФ-абсорбирующий агент, стабилизирующий агент, антимикробный агент, агент запаха, подкрашивающий агент, вода, несколько питающих кожу агентов и т.д., могут быть произвольно включены в косметический или фармацевтический продукт, если не нарушается эффект настоящего изобретения. Кроме того, секвестирующий агент, такой как динатрий эдетат, тринатрий эдетат, натрий цитрат, натрий полифосфат, натрий метафосфат, глюконовая кислота и т.д., антисептический агент, такой как метил парабен, этил парабен, бутил парабен и т.д., лекарство, такое как кофеин, танин, верапамил, транексамовая кислота и ее производные, экстракт солодки, глабридин, горячий водный экстракт фрукта айвы, различное лекарственное сырье, токоферол ацетат, глицирризин и его производное или соль, отбеливающий агент, такой как витамин С, магния аскорбил фосфат, глюкозид аскорбиновой кислоты, арбутин, койевая кислота и т.д., сахара, такие как глюкоза, фруктоза, манноза, сукроза, трегалоза и т.д., также произвольно могут быть включены.

Кроме того, косметический или фармацевтический продукт, включающий ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения, может быть наружным кожным средством, таким как косметический продукт, квази-фармацевтическим продуктом и т.д., применяемым внешне на кожу. Любые формулы, такие как раствор, солюбилизированная система, эмульгированная система, порошковая дисперсная система, двухслойная система вода-масло, трехслойная система вода-масло-порошок, мазь, кожная примочка, гель, аэрозоль и т.д. могут применяться.

Косметический продукт, включающий ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения, включает, но не ограничивается этим, косметический продукт для лица, такой как кожная примочка, молочная примочка, крем, сыворотка красоты, лицевая маска, макияжный косметический продукт, такой как базовая смесь, губная помада, тени для глаз, солнцезащитное средство, парфюмерный косметический продукт, косметический продукт для волос или средство для ванной.

Кроме трансдермального введения, ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения может быть введен орально или парентерально (например, через слизистую, подъязычным путем, внутримышечно, внутрисуставным путем или подкожно). В связи с этим, в добавление к косметическому или фармацевтическому продукту, применимому для внешнего кожного использования для предупреждения кожных проблем, таких как морщинистая кожа, грубая кожа, сухая кожа, сухая и шершавая кожа, угри и атомический дерматит, ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения может быть включен в пищу для предупреждения снижения уровня гиалуроновой кислоты в организме, которое может быть вызвано возрастом, и как фармацевтическая композиция, такая как средство для лечения заболевания, связанного с аномальной деградацией гиалуроновой кислоты, который используется для лечения или предупреждения симптомов, при которых разложение гиалуроновой кислоты аномально повышается, в частности, гингивита, ревматизма, остеоартрита или артрита, или используется для начального лечения ожогового поражения. Если ингибитор гиалуронидазы настоящего изобретения используется для фармацевтической композиции, формула не ограничена, но может быть произвольно выбрана в зависимости от способа введения. Так, например, форма, пригодная для орального введения, включает таблетку, капсулу, порошковое лекарство, тонкозернистое лекарство, гранулу, жидкое лекарство, сироп и т.д., а формула, подходящая для парентерального введения, включает инъектируемое лекарство, капли, суппозитории, ингаляцию, местное лекарство, чрезслизистое лекарство, адгезивную повязку и т.д. Инъектируемое лекарство может использоваться во внутрисуставной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции или капельной инфузии.

Настоящее изобретение направлено на обеспечение косметического или медицинского лечения для уменьшения или предупреждения снижения уровня гиалуроновой кислоты, включающего применение розмаринового экстракта и витамина А субъектом, страдающим от снижения уровня гиалуроновой кислоты. Экстракт розмарина и витамин А могут применяться одновременно или с интервалами времени. Способ косметического лечения предназначается не только как способ, проводимый индивидуально, но также предназначен для лиц, не являющихся лечащими врачами, таких как персонал по продажам косметических продуктов или косметолог, поскольку продукт продвигается как предписанный косметический продукт, пригодный для продавца, закупающего косметический продукт.

Кроме субъекта, испытывающего возрастное снижение уровня гиалуроновой кислоты, к субъекту, испытывающему снижение уровня гиалуроновой кислоты, относится также субъект, страдающий от заболевания, вызванного снижением уровня гиалуроновой кислоты, такого как атопический дерматит, сухость кожи, артрит, гингивит, ревматизм, остеоартрит, ожоговое поражение и т.д.

Примеры

Настоящее изобретение далее пояснено в следующих Примерах. Содержание настоящего изобретения не охватывается целиком этими примерами. Все проценты означают в/в % (или весовые %).

Пример приготовления: приготовление экстракта розмарина.

50 в/в % водного раствора 1,3-бутиленгликоля добавляли к 10 кг нарезанных листьев розмарина, и затем листья выдерживали от 7 до 10 дней при комнатной температуре. После выдержки удаляли нежелательные субстанции фильтрованием, и фильтрат далее выдерживали от 7 до 10 дней в холодном месте. После выдержки нежелательные субстанции удаляли фильтрованием с тем, чтобы получить экстракт розмарина BG.

Пример: проверка ингибирования деградации гиалуроновой кислоты

50 мкл раствора гиалуронидазы (1 мг/мл)(Sigma Aldrich, Япония) помещали в микропробирку и добавляли 50 мкл оцениваемого лекарства, затем смесь выдерживали 10 мин при 37ºС. Экстракт розмарина BG (Maruzen Pharmaceuticals, Co., Ltd), ретинол ацетат (BASF, Япония, Ltd), и розмариновый экстракт и ретинол ацетат использовали как оцениваемое лекарство, а воду использовали как контроль против оцениваемого агента.

Добавляли экстракт розмарина BG так, чтобы его конечная концентрация после добавления водного раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты составляла 0,000165 в/в % в расчете на сухой вес. Добавляли ретинол ацетат так, чтобы его конечная концентрация после добавления водного раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты составляла 0,0000516 в/в %. После выдержки к раствору добавляли 400 мкл раствора 1 мг/мл натрий гиалуроната (Shiseido Co, Ltd., MW 1 100 000-1 600 000) и выдерживали 10 мин при 37°С, а затем добавляли 50 мкл гидроксида натрия (0,2 М) чтобы остановить реакцию. Раствор затем кипятили 3 мин и охлаждали проточной водой. Добавляли к раствору 300 мкл 10% раствора п-ДМАБ (диметиламинобензальдегид) (NACALAI TESQUE, Inc.), и выдерживали 20 мин при 37°С. После доведения до комнатной температуры помещали 100 мкл каждого раствора в каждую ячейку 96-ячеистой плашки и определяли оптическую плотность (ОП) при 585 нм, используя POWERSCAN HT (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.). Результат, в котором оптическая плотность контроля принималась за 100, показан на Фиг. 1. Фиг. 1 показывает, что экстракт розмарина сам по себе обладает ингибирующей способностью по отношению к гиалуронидазе, в то время как ретинол ацетат не обладает ингибирующей способностью по отношению к гиалуронидазе, и что когда экстракт розмарина применяют в комбинации с ретинол ацетатом, ингибирующая активность розмаринового экстракта по отношению к гиалуронидазе повышается.

Рецептурный пример (кожная примочка)	в/в %
Этанол	5,0
Глицерин	0,5
Дипропиленгликоль	2,0
1,3-бутиленгликоль	6,0
Масло саго	0,01
Лимонная кислота	0,02
Цитрат натрия	0,08
Гексаметафосфат натрия	0,03
Гидроксипропил-β-циклодекстрин	0,1
Ретинол ацетат	0, 00005
Экстракт розмарина (сухой вес)	0,001
Экстракт фрукта розы мультифлора (сухой вес)	0,001
Экстракт Phellodendoron Amurense Bark (сухой вес)	0,001
Экстракт фрукта розы roxburghii (сухой вес)	0,001
Масло лаванды	0,1
Экстракт Prums Persica (персиковых) косточек (сухой вес)	0,001
Аргинат натрия	0,001
Очищенная вода	остальное

Рецептурный пример (мягкая примочка)	в/в %
Диметилполисилоксан	2,0
Бегеновый спирт	1,0
Батиловый спирт	0,5
Глицерин	5,0
1,3-бутиленгликоль	7,0
Эритритол	2,0
Отвержденное масло	3,0
Скваран	6,0
Тетра-2-этилгексановой кислоты пентаэритритол	2,0
Полиоксиэтиленглицерид изостеариновой кислоты	1,0
Полиоксиэтиленглицерид моностеариновой кислоты
Ретинол ацетат	0,0001
Экстракт розмарина (сухой вес)	0,001
Гидроксид калия	по выбору
Гексаметафосфорная кислота	0,05
Феноксиэтанол	по выбору
Карбоксивиниловый полимер	0,1
Очищенная вода	остальное

Рецептурный пример (крем)	в/в %
Жидкий парафин	8,0
Вазелин	3,0
Диметилполисилоксан	2,0
Стеариловый спирт	3,0
Бегениловый спирт	2,0
Глицерин	5,0
Дипропиленгликоль	4,0
Трегалоза	1,0
Пентаэритритол тетра-2-этилгексановой кислоты	4,0
Полиоксиэтиленглицерид моноизостеариновой кислоты	2,0
Полиоксиэтиленглицерид моностеариновой кислоты	1,0
Липофильный глицерид моностеариновой кислоты	2,0
Лимонная кислота	0,05
Натрий цитрат	0,05
Гидроксид калия	0,015
Масляный растворимый экстракт солодки (сухой вес)	8,0
Ретинол ацетат	0,0001
Токоферол ацетат	0,1
Экстракт розмарина (сухой вес)	0,0002
Эфир параоксибензойной кислоты	по выбору
Феноксиэтанол	по выбору
Дибутилгидрокситолуол	по выбору
Тринатрий эдетат	0,05
4-трет-Бутил-4’-метоксидибензоилметан	0,01
2-этилгексил параметоксикоричной кислоты	0,1
β-каротин	0,01
Поливиниловый спирт	0,5
Гидроксиэтилцеллюлоза	0,5
Карбоксивиниловый полимер	0,05
Очищенная вода	остальное
Ароматизатор	добавка

1. Ингибитор гиалуронидазы, включающий экстракт розмарина и ретинола ацетат в следующем соотношении: 0,01 - 5 вес.ч. ретинола ацетата на 1 вес.ч. экстракта розмарина.

2. Средство для наружного применения на коже для облегчения или предупреждения кожных проблем, выбранных из группы, состоящей из старения кожи, морщинистой кожи, грубой кожи, сухой и шершавой кожи, угрей и атопического дерматита, включающий ингибитор гиалуронидазы по п.1.

3. Способ косметического лечения, включающий применение к субъекту, страдающему от снижения уровня гиалуроновой кислоты, экстракта розмарина и ретинола ацетата в следующем соотношении: 0,01 - 5 вес.ч. ретинола ацетата на 1 вес.ч. экстракта розмарина.