Производные 2-аминопиразина в качестве ингибиторов csf-1r киназы

Производные 2-аминопиразина в качестве ингибиторов csf-1r киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к серии соединений, представляющих собой сложные эфиры аминокислот и сложные эфиры циклических аминокислот, к содержащим их композициям, к способам их получения и к их применению в медицине в качестве ингибиторов CSF-1R для лечения заболеваний и расстройств, опосредованных CSF-1R киназой. Такие заболевания и расстройства включают клеточно-пролиферативное заболевание, такое как рак и псориаз, полиглутаминовое заболевание, такое как болезнь Гентингтона, нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, диабет, гематологическое заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и воспалительное осложнение инфекции.

Предшествующий уровень техники

Рецептор колониестимулирующего фактора-1 (FMS, также известный как CSF-1R) представляет собой гомодимерную рецепторную тирозинкиназу класса III для колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1; от англ. "colony-stimulating factor", или макрофагальный колониестимулирующий фактор, M-CSF, от англ. "macrophage colony-stimulating factor"), кодируемую протоонкогеном FMS, на которой сосредоточены недавние обзоры [Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 533]. CSF-1 регулирует выживание, пролиферацию, дифференцировку и функцию макрофагальной линии клеток, включающей моноциты, тканевые макрофаги, дендритные клетки, микроглию и остеокласты [Trends Cell Biol. 2004, 14, 628-638]. Эти мононуклеарные фагоциты действуют в качестве защиты против внедряющихся патогенов посредством поддержания тканевого гомеостаза. CSF-1 существует в 3 основных изоформах, а именно секретируемого гликопротеина и секретируемого протеогликана, где обе эти изоформы циркулируют во всем организме, и белка клеточной поверхности, вовлеченного в локальную регуляцию клеток-мишеней.

Рецепторные тирозинкиназы класса III (RTK; от англ. "receptor tyrosine kinases"), включающие c-FMS, c-Kit, Flt-3 и PDGFR, характеризуются внеклеточным лиганд-связывающим доменом, единственным трансмембранным доменом (ТМ; от англ. "transmembrane domain"), околомембранным доменом (JM; от англ. "juxtamembrane domain"), двумя внутриклеточными киназными доменами (TK1 и TK2), разделенными доменом вставки киназы (ΚΙ; от англ. "kinase insert"), и С-концевым доменом.

Связывание CSF-1 с внеклеточным доменом FMS стабилизирует димеризацию рецептора, индуцирует транс-аутофосфорилирование внутриклеточного домена FMS и активирует передачу нисходящих цитоплазматических сигналов, которая приводит к дифференциации и активации клеток макрофагальной линии.

Низкомолекулярные ингибиторы активного центра FMS блокируют аутофосфорилирование рецептора, и вследствие этого блокируют сигналы, контролирующие выживание, экспрессию, пролиферацию и дифференцировку макрофагов. Данные о связи количеств макрофагов с несколькими заболеваниями, включающими рак и воспалительное заболевание, привели к значительным усилиям по разработке низкомолекулярных ингибиторов FMS. В исследованиях высокие уровни макрофагов в тканях-мишенях коррелируют с тяжестью заболевания при ревматоидном артрите (PA) [Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, 834-838] и иммунном нефрите [Nephrol. Dial. Transplant. 2001, 16, 1638-1647] и со слабой выживаемостью и прогрессированием опухоли [J. Clin. Oncol. 2005, 23, 953-964. Cancer Res. 2006, 66, 605-612] при некоторых раках. Следовательно, регуляция количеств макрофагов может играть ключевую роль в функции CSF-1.

Колониестимулирующие факторы (CSF) представляют собой группу факторов роста гемопоэтических клеток, включающую M-CSF и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF; от англ. "granulocyte colony-stimulating factor"), где оба эти фактора обладают относительной специфичностью для линии, и гранулоцитарно-макрофагальный CSF (GM-CSF; от англ. "granulocyte/macrophage CSF"), функционирующий на ранних стадиях клеточной линии посредством регулирования предшественников гемопоэза [1]. Недавно идентифицированный новый лиганд для FMS интерлейкин-34 (ИЛ-34), функционирующий как специфичный и независимый лиганд FMS, стимулирует FMS-зависимое фосфорилирование киназы-1 и -2 (ERK1/2), регулируемой внеклеточным сигналом, и способствует образованию колониеобразующих единиц макрофагов (CFU-M; от англ. "colony-forming unit-macrophage") в культурах костного мозга человека [Science 2008, 320, 807-811].

FMS играет критическую роль в биохимическом пути CSF-1 и оказался перспективной мишенью для регулирования уровней макрофагов при многочисленных заболеваниях, включающих рак, воспаление и аутоиммунитет. Следовательно, идентификация новых селективных низкомолекулярных антагонистов CSF-1 стала центром значительных усилий конкурирующих исследователей.

За счет регуляции развития и активации мононуклеарных фагоцитов CSF-1 играет ключевую роль во врожденном иммунном ответе на вирусные, бактериальные и грибковые инфекции и повышает эффективность вакцинации. CSF-1 также вовлечен в стимуляцию и пролонгирование воспаления при некоторых заболеваниях. Ранее свидетельство о том, что истощение CSF-1 обладает терапевтической пользой при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, наблюдали в модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) на мышах. Мыши с дефицитом по CSF-1 обладали устойчивостью к развитию артрита, несмотря на нормальный иммунный ответ на коллаген типа II [23]. Действительно, продемонстрирована сильная корреляция повышенных уровней CSF-1, подобных уровням, обнаруживаемым в синовиальной жидкости пациентов с РА, с тяжестью заболевания при таких состояниях, как РА и иммунный нефрит. В этом также принимают участие провоспалительные цитокины, представляющие собой интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α; от англ. "tumor necrosis factor"), стимулирующие продуцирование этих синовиальных макрофагов. В модели КИА показана эффективность и моноклональных антител, и низкомолекулярных ингибиторов CSF-1 при снижении количеств макрофагов в суставах и замедлении общего прогрессирования заболевания.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложен новый класс ингибиторов CSF-1R, обладающих фармацевтической пользой при лечении заболеваний и расстройств, опосредованных CSF-1R киназой, таких как рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Ингибиторы по изобретению характеризуются тем, что они имеют мотив альфа-аминокислоты или мотив сложного эфира альфа-аминослоты, являющийся субстратом внутриклеточной карбоксиэстеразы (также называемый в данном описании "эстеразным мотивом"), ковалентном связанный с исходной молекулярной матрицей. Гидрофобный эстеразный мотив дает молекуле возможность проходить через клеточную стенку, и, следовательно, дает возможность гидролиза сложного эфира с высвобождением исходной кислоты за счет внутриклеточной карбоксиэстеразной активности. Поскольку кислота является заряженной, она нелегко транспортируется из клетки, в которой она, таким образом, накапливается, повышая внутриклеточную концентрацию активного ингибитора CSF-1R. Это приводит к увеличению эффективности и продолжительности действия по сравнению с исходной матрицей ингибитора CSF-1R.

Соответственно, в настоящем изобретении предложено соединение, представляющее собой аминокислоту или сложный эфир аминокислоты формулы (I), или его соль, Ν-оксид, гидрат или сольват:

где:

кольцо А представляет собой C_6-12 арильное, 5- - 12-членное гетероциклильное или С_3-7 карбоциклильное кольцо;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или незамещенную группу, выбранную из следующих групп: С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_1-4 алкокси, С_2-4 алкенилокси, С_1-4 галогеналкила, С_2-4 галогеналкенила, С_1-4 галогеналкокси, С_2-4 галогеналкенилокси, гидроксила, -SR³, циано, нитро, С_1-4 гидроксиалкила и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный С_1-2 алкил;

n равно 0 или 1;

X представляет собой ΝΗ или О;

V и W независимо представляют собой -Ν= или -C(Z)=;

Ζ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, циано, незамещенный С_1-3фторалкил или незамещенный С_1-3алкил;

кольцо В представляет собой C_6-12 арильное, 5- - 12-членное гетероциклильное или С_3-7 карбоциклильное кольцо;

[Линкер] представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-X¹-L¹-Y¹-, где:

- m равно 0, 1, 2 или 3;

- X¹ представляет собой связь, -О-, -S-, -NR⁷-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -OC(=O)-, -S(=O)₂-; -NR⁵C(=O)-, -C(=O)NR⁵-, -NR⁵C(=O)NR⁶-, -NR⁵S(=O)₂- или -S(=O)₂NR⁵-, где R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода или C_1-6 алкил, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный C_1-4 алкил или -С(=O)СН₃;

- L¹ представляет собой двухвалентный радикал формулы -(Alk¹)_x-(Q)_y-(Het)_w-(Alk²)_z- или -(Alk¹)_x-(Het)_w-(Q)_y-(Alk²)_z-, где

- x, y, w и z независимо равны 0 или 1;

- Q представляет собой двухвалентное С_6-12 арильное, 5- - 12-членное гетероциклильное или С_3-7 карбоциклильное кольцо;

- Het представляет собой -О-, -S- или -NR⁷-, где R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный C_1-4 алкил или -С(=O)СН₃;

- Alk¹ и Alk² независимо представляют собой двухвалентные С_3-7 циклоалкильные радикалы, либо прямоцепочечные или разветвленные C_1-6 алкиленовые, С_2-6 алкениленовые или С_2-6 алкиниленовые радикалы;

- Y¹ представляет собой связь, -О-, -S-, -NR⁷-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -OC(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁵C(=O)-, -C(=O)NR⁵-, -NR⁵C(=O)NR⁶-, -NR⁵S(=O)₂- или -S(=O)₂NR⁵-, где R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода или C_1-6 алкил, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный C_1-4 алкил или -С(=O)СН₃;

- R представляет собой группу формулы (X) или (Y):

в которых:

- R⁸ представляет собой группу -СООН или сложноэфирную группу, гидролизуемую одним или более внутриклеточных ферментов карбоксиэстераз до группы -СООН;

- R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой α-заместитель природной или неприродной α-аминокислоты, либо R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3- - 6-членное насыщенное спиро-циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;

- R¹¹ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу;

- кольцо D представляет собой 5- - 7-членную насыщенную гетероциклильную группу, имеющую по меньшей мере один атом азота в кольце, где R⁸ и R¹¹ связаны с кольцевым атомом, соседним с кольцевым атомом азота, и где связь, показанная как пересеченная волнистой линией, может исходить от атома азота или от атома углерода в кольце D;

где, когда R представляет собой (X), [Линкер] не соединен с (X) через атом О, N или S;

и где, если не указано иное:

- любые алкильные, алкенильные и алкинильные группы и группировки в R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Alk¹ и Alk² являются одинаковыми или разными, и каждая является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: C_1-4 алкокси, С_2-4 алкенилокси, С_1-4 галогеналкокси, С_2-4 галогеналкенилокси, гидроксила, -SR³, циано, нитро и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный C_1-2 алкил;

- любые арильные, гетероциклильные, циклоалкильные и карбоциклильные группы и группировки в кольцах А, В, Q, D, Alk¹ и Alk² и в кольце, образованном R⁹ и R¹⁰, являются одинаковыми или разными, и каждая является незамещенной или замещена 1, 2, 3 или 4 незамещенными заместителями, выбранными из атомов галогена и следующих групп: циано, нитро, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкенилокси, C_1-4 галогеналкила, С_2-4 галогеналкенила, C_1-4 галогеналкокси, С_2-4 галогеналкенилокси, гидроксила, C_1-4 гидроксиалкила, -SR³ и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или незамещенный C_1-2 алкил, или из заместителей формулы -COOR¹², -COR¹², -SO₂R¹², -CONR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -OCONR¹²R¹³, -NR¹²COR¹³, -NR¹² COOR¹³, -NR¹²SO₂R¹³, -NR¹²SO₂OR¹³ или -NR¹²CONR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный C_1-4 алкил, либо R¹² и R¹³ при присоединении к одному и тому же атому азота образуют неконденсированную 5- или 6-членную гетероциклильную группу,

при условии, что соединение представляет собой не:

4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-3-ил}-пиразол-1-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир. В соответствии с общими принципами практики химии лекарственных средств предпочтительно, чтобы соединения, к которым относится данное изобретение, имели молекулярные массы не более 600.

В настоящем изобретении также предложено соединение, как определено выше, применяемое в способе лечения организма человека или животного.

Далее в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как определено выше, и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение, как определено выше, применяемое при лечении заболевания или расстройства, опосредованного CSF-1R киназой. В изобретении также предложено применение соединения, как определено выше, при получении лекарственного средства, применяемого при лечении или предупреждении заболевания или расстройства, опосредованного CSF-1R киназой.

Далее в изобретении предложен способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, опосредованного CSF-1R киназой, у субъекта, включающий введение данному субъекту эффективного количества соединения, как определено выше.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Терминология

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы и группировки в R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Alk¹ и Alk² являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2, незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: C_1-4 алкокси, С_2-4 алкенилокси, C_1-4 галогеналкокси, С_2-4 галогеналкенилокси, гидроксил, -SR³, циано, нитро и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный C_1-2 алкил. Более предпочтительно заместители представляют собой атом галогена, группы C_1-4 алкокси, гидроксил и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный C_1-2 алкил.

Когда описанные выше алкильные, алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группировки замещены двумя или тремя заместителями, предпочтительно, чтобы не более двух заместителей были выбраны из гидроксила, циано и нитро. Более предпочтительно не более чем один заместитель выбран из гидроксила, циано и нитро.

Как используют в данном описании, C_1-6 алкильная группа или группировка представляет собой нормальную или разветвленную алкильную группу или группировку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, С_1-4 алкильную группу или группировку, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры С_1-4 алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Во избежание сомнений, где в группе присутствуют две алкильные группировки, эти алкильные группировки могут быть одинаковыми или разными.

Как используют в данном описании, С_2-6 алкенильная группа или группировка представляет собой нормальную или разветвленную алкенильную группу или группировку, имеющую по меньшей мере одну двойную связь либо Е, либо Ζ стереохимии, где это применимо, и содержащую от 2 до 6 атомов углерода, например, С_2-4 алкенильную группу или группировку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, такую как -СН=СН₂ или -СН₂-СН=СН₂, -СН₂-СН₂-СН=СН₂, -СН₂-СН=СН-СН₃, -СН=С(СН₃)-СН₃ и -СН₂-С(СН₃)=СН₂. Во избежание сомнений, где в группе присутствуют две алкенильные группировки, они могут быть одинаковыми или разными.

Как используют в данном описании, С_1-6 алкиленовая группа или группировка представляет собой нормальную или разветвленную алкиленовую группу или группировку, например, С_1-4 алкиленовую группу или группировку. Примеры включают метилен, н-этилен, н-пропилен, а также группы и группировки -С(СН₃)₂-.

Как используют в данном описании, С_2-6 алкениленовая группа или группировка представляет собой нормальную или разветвленную алкениленовую группу или группировку, например, С_2-4 алкениленовую группу или группировку. Примеры включают -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН- и -СН=СН-СН=СН-.

Как используют в данном описании, С_2-6 алкиниленовая группа или группировка представляет собой нормальную или разветвленную алкиниленовую группу или группировку, например, С_2-4 алкиниленовую группу или группировку. Примеры включают -С≡С-, -С≡С-СН₂- и -СН₂-С≡С-.

Как используют в данном описании, атом галогена представляет собой атом хлора, фтора, брома или йода.

Как используют в данном описании, С_1-4 алкоксигруппа или С_2-4 алкенилоксигруппа в характерном случае представляет собой С_1-4 алкильную группу или С_2-4 алкенильную группу соответственно, присоединенную к атому кислорода.

Галогеналкильная, галогеналкенильная, галогеналкокси или галогеналкенилокси группа в характерном случае представляет собой алкильную, алкенильную, алкокси или алкенилокси группу соответственно, замещенную одним или более атомов галогена. В характерном случае она замещена 1, 2 или 3 атомами галогена. Предпочтительные галогеналкильные и галогеналкоксигруппы включают пергалогеналкильные и пергалогеналкоксигруппы, такие как -СХ₃ и -ОСХ₃, где X представляет собой атом галогена, например, атом хлора или фтора. Фторалкильная группа в характерном случае представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более атомов фтора. В характерном случае она замещена 1, 2 или 3 атомами фтора.

Как используют в данном описании, С_1-4 гидроксиалкильная группа представляет собой С_1-4 алкильную группу, замещенную одной или более гидроксигрупп. В характерном случае она замещена одной, двумя или тремя гидроксигруппами. Предпочтительно она замещена одной гидроксигруппой.

Как используют в данном описании, С_6-12 арильная группа или группировка представляет собой моноциклическое, 6- - 12-членное ароматическое углеводородное кольцо, имеющее от 6 до 12 атомов углерода, например, фенил или нафтил. Фенил является предпочтительным.

Как используют в данном описании, неограниченный термин "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более, например 1, 2, 3 или 4, в частности. 1 или 2, гетероатома, выбранные из S, N и О, и включает радикалы, имеющие два таких моноциклических кольца, или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Иллюстративными примерами таких радикалов являются следующие радикалы: тиенил, бензтиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензтиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензтриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил, в частности, пиразол.

Как используют в данном описании, неограниченный термин "гетероциклил" или "гетероциклический" включает "гетероарил", как определено выше, и в его неароматическом значении относится к насыщенному или ненасыщенному моно-, би- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более, например, 1, 2, 3 или 4, в частности, 1 или 2, гетероатома, выбранные из S, N и О, и к группам, состоящим из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или более таких гетероатомов, который ковалентно связан с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Иллюстративными примерами таких радикалов являются следующие радикалы: пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, группы малеимидо и сукцинимидо, в частности, пиперидинил, пиперазинил и пиразолил.

Как используют в данном описании, С_3-7 карбоциклическая группа или группировка представляет собой неароматическое насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов углерода. Предпочтительно она представляет собой насыщенное или моно-ненасыщенное углеводородное кольцо (то есть циклоалкильную группировку или циклоалкенильную группировку), имеющее от 3 до 7 атомов углерода, более предпочтительно имеющее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и их мононенасыщенные варианты. Предпочтительными примерами С_3-7 карбоциклической группы или группировок являются циклопентил и циклогексил. С_3-7 карбоциклическая группа или группировка также включает С_3-7 карбоциклические группы или группировки, описанные выше, где один или более кольцевых атомов углерода замещено группой -С(О)-. Более предпочтительно 0, 1 или 2 кольцевых атома углерода (наиболее предпочтительно 0 или 2) замещены -С(О)-. Предпочтительной такой группой является бензохинон.

Как используют в данном описании, термин "циклоалкил" относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Когда арильные, гетероциклильные, циклоалкильные и карбоциклильные группы и группировки в кольцах А, В, Q и D и в кольцах, образованных Alk¹ и Alk² и образованных R⁹ и R¹⁰ замещены двумя, тремя или четырьмя заместителями, предпочтительно, чтобы не более чем два заместителя были выбраны из гидроксила, циано и нитро. Более предпочтительно не более чем один заместитель выбран из гидроксила, циано и нитро. Кроме того, когда арильные, гетероциклильные, циклоалкильные и карбоциклильные группировки замещены двумя или тремя заместителями, предпочтительно, чтобы не более чем один заместитель был выбран из -COOR¹², -COR¹², -SO₂R¹², -CONR¹²R¹³, -SO₂NR¹²R¹³, -OCONR¹²R¹³, -NR¹²COR¹³, -NR¹² COOR¹³, -NR¹²SO₂R¹³, -NR¹²SO₂OR¹³ или -NR¹²CONR¹²R¹³.

Как используют в данном описании, термин "соль" включает соли присоединения основания, присоединения кислоты и четвертичные соли. Соединения по изобретению, являющиеся кислыми, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например, N-метил-D-глюкамином, холином, трис(гидроксиметил)аминометаном, L-аргинином, L-лизином, Ν-этилпиперидином, дибензиламином и тому подобным. Соединения, являющиеся основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например, с галогенводородными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислота, с серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и тому подобными, и с органическими кислотами, например, с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и тому подобными.

Ожидают, что соединения по изобретению могут быть выделены в форме гидрата или сольвата. Термин 'сольват' используют в данном изобретении для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрическое количество одной или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин 'гидрат' используют, когда растворитель представляет собой воду.

Соединения по изобретению, содержащие один или более действительных или потенциальных хиральных центров в связи с присутствием асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде ряда диастереоизомеров с R- или S-стереохимией в каждом хиральном центре. Изобретение включает все такие диастереоизомеры и их смеси.

Предпочтительно кольцо А представляет собой фенильную или 5- - 6-членную гетероциклильную группу, где кольцевая группа А является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома галогена и следующих групп: незамещенного С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, гидроксила, С_1-4 галогеналкила, С_1-4 галогеналкокси, С_1-4 гидроксиалкила, циано, нитро, -SR³ и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный С_1-2 алкил. Более предпочтительно кольцо А представляет собой фенильную группу, где кольцевая группа А является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: незамещенного С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, гидроксила и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный C_1-2 алкил. Например, кольцо А может представлять собой фенильную группу, где кольцевая группа А является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора и атома хлора.

Предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или незамещенный С_1-4 алкил; более предпочтительно атом водорода.

Предпочтительно n равно 1.

Предпочтительно X представляет собой ΝΗ.

Кольцо, содержащее V и W, может содержать суммарно 1, 2 или 3 атома азота. В одном воплощении изобретения V представляет собой -Ν=, и W представляет собой -C(Z)=. В другом воплощении изобретения V представляет собой -C(Z)=, и W представляет собой -N=. Предпочтительно V представляет собой -N=, и W представляет собой -C(Z)=; более предпочтительно -СН=.

Предпочтительно Ζ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или незамещенный С_1-3 алкил; более предпочтительно атом водорода.

Предпочтительно кольцо В представляет собой фенильную или 5- - 6-членную гетероциклильную группу, предпочтительно фенильную или 5- - 6-членную гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, например, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или пиразолил, в частности, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, где кольцевая группа В является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: незамещенного С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, гидроксила, С_1-4 галогеналкила, С_1-4 галогеналкокси, С_1-4 гидроксиалкила, циано, нитро, -SR³ и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный С_1-2 алкил.

Более предпочтительно кольцо В представляет собой 1,4-фениленовую группу, 1,3-фениленовую группу, 1,3-пиразолильную группу или пиридинильную группу, в частности, 1,4-фениленовую группу, 1,3-фениленовую группу или 1,3-пиразолильную группу, где кольцевая группа В является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: незамещенного С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, гидроксила и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный С_1-2 алкил. Например, кольцо В может представлять собой незамещенную 1,3-пиразолильную группу или 1,4-фениленовую или 1,3-фениленовую группу, которые являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора, атома хлора, метила и этила.

В характерном случае кольцо В представляет собой 1,4-фениленовую группу, 1,3-фениленовую группу или пиридильную группу, в частности, 1,4-фениленовую группу или 1,3-фениленовую группу, где кольцевая группа В является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: незамещенного С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, гидроксила и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный С_1-2 алкил. Например, кольцо В может представлять собой 1,4-фениленовую или 1,3-фениленовую группу, которая является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атома фтора, атома хлора, метила и этила.

Когда В является таким, как определено в данном описании выше, X предпочтительно представляет собой NH.

[Линкер] представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-X¹-L¹-Y¹-.

Предпочтительно m равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях изобретения X¹ может предпочтительно представлять собой связь, -О-, -S-, -NR⁷-, -С(=O)- или -C(=O)NR⁵-, где R⁵ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный С_1-4 алкил или -С(=O)СН₃. Более предпочтительно X¹ представляет собой связь или -С(=O)-.

L¹ представляет собой двухвалентный радикал формулы -(Alk¹)_x-(Q)_y-(Het)_w-(Alk²)_z- или -(Alk¹)_x-(Het)_w-(Q)_y-(Alk²)_z-.

Предпочтительно Q представляет собой фенильную или 5- - 6-членную гетероциклильную группу, которая является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: незамещенного С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, гидроксила и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный С_1-2 алкил. Предпочтительно Q представляет собой незамещенный фенил, предпочтительно незамещенный 1,4-фенилен.

Предпочтительно Alk¹ и Alk² независимо представляют собой C_1-3 алкиленовую, С_2-3 алкениленовую или С_2-3 алкиниленовую группу, которая является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из атомов галогена и следующих групп: С_1-2 алкокси, гидроксила и -NR³R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или незамещенный C_1-2 алкил. Более предпочтительно Alk¹ и Alk² независимо представляют собой незамещенный С_1-3 алкилен.

Предпочтительно Het представляет собой -О- или -NR⁷-, предпочтительно, где R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный изобутил или -С(=O)СН₃. Более предпочтительно Het представляет собой -O-.

В одном воплощении изобретения у и w каждое равно 1, и по меньшей мере одно из x и z равно 1, например, L¹ представляет собой -Alk¹-Het-Q- или -Q-Het-Alk²-.Предпочтительно Q представляет собой фенильную или 5- - 6-членную гетероциклильную группу, как описано выше, предпочтительно незамещенный фенил, предпочтительно незамещенный 1,4-фенилен; Alk¹ и Alk² независимо представляют собой С_1-3 алкиленовую, С_2-3 алкениленовую или С_2-3 алкиниленовую группу, как описано выше, предпочтительно незамещенный С_1-3 алкилен; и Het представляет собой -О- или -NR⁷-, как описано выше, предпочтительно -О-.

В одном предпочтительном воплощении изобретения по меньшей мере одно из x и z равно 1, у и w каждое равно 0, и Alk¹ и Alk² независимо представляют собой незамещенный C_1-3 алкилен. В другом предпочтительном воплощении изобретения х, у и z каждое равно 0.

В некоторых воплощениях изобретения Υ¹ может предпочтительно представлять собой связь, -О-, -S-, -NR⁷-, -С(=O)- или -C(=O)NR⁵-, где R⁵ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный С_1-4 алкил или -С(=O)СН₃. Более предпочтительно Y¹ представляет собой связь или -NR⁷-, где R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный С_1-4 алкил или -С(=O)СН₃, предпочтительно атом водорода, незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный изобутил или -С(=O)СН₃.

В одном воплощении изобретения [Линкер] представляет собой -(СН₂)_m-Х¹-(Alk¹)_x-Y₁, где m, x, Χ¹, Y¹ и Alk¹ являются такими, как определено в данном описании. Предпочтительно Alk¹ представляет собой незамещенную С_1-3 алкиленовую группу, X¹ и Y¹ независимо представляют собой связь, -O-, -S-, -NR⁷-, -С(=O)- или -C(=O)NR⁵-, где R⁵ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный С_1-4 алкил или -С(=O)СН₃. Более предпочтительно X¹ представляет собой связь или -С(=O)-, и Y¹ представляет собой связь или -NR⁷-, где R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный С_1-4 алкил или -С(=O)СН₃, предпочтительно атом водорода, незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный изобутил или -С(=O)СН₃. Наиболее предпочтительными группами [Линкер] являются следующие группы: -(CH₂)_v-, -C(=O)NR⁷-, -CH₂NR⁷-, -CH₂C(=O)NR⁷- и -C(=O)-, где v равно 1 или 2, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный изобутил или -С(=O)СН₃.

В одном воплощении изобретения R представляет собой группу формулы (X). Когда R представляет собой (X), [Линкер] не соединен с (X) через атом О, S или N группировки [Линкер]. Таким образом, когда R представляет собой (X), а х, у и z каждое равно 0, X¹ и Υ¹ предпочтительно независимо выбраны из связи, -С(=O)-, -ОС(=O)- и -NR⁵C(=O)-, где R⁵ представляет собой атом водорода или С_1-6 алкил; либо, когда R представляет собой (X), и по меньшей мере одно из х, у и z равно 1, Υ¹ предпочтительно выбран из связи, -С(=O)-, -ОС(=O)- и -NR⁵C(=O)-, и X¹ предпочтительно выбран из связи, -О-, -S-, -NR⁷-, -С(=O)- или -C(=O)NR⁵-, где R⁵ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный С_1-4 алкил или -С(=O)СН₃. Предпочтительно, когда R представляет собой (X), [Линкер] представляет собой -(CH₂)_m-X¹-(Alk¹)- или -(CH₂)_v-, где v равно 1 или 2, m равно 0, 1, 2 или 3; Alk¹ представляет собой незамещенную С_1-3 алкиленовую группу, и X¹ представляет собой связь, -O-, -S-, -NR⁷-, -С(=O)- или -C(=O)NR⁵-, где R⁵ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил, и R⁷ представляет собой атом водорода, незамещенный С_1-4 алкил или -С(=O)СН₃. Наиболее предпочтительными группами [Линкер], когда R представляет собой (X), являются группы -(CH₂)_v-, где v равно 1 или 2.

В другом воплощении изобретения R представляет собой группу формулы (Y1):

где кольцо D представляет собой 5- - 7-членную насыщенную гетероциклильную группу, имеющую по меньшей мере два атома азота в кольце, где R⁸