Новое производное бензоазепина и его медицинское применение

Новое производное бензоазепина и его медицинское применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому производному бензоазепина, полезному в качестве медицинского продукта, и к его медицинскому применению. Соединение имеет различные медицинские применения в качестве агониста рецепторов V2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аргинин-вазопрессин синтезируется в гипоталамической области, и он представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот, который экскретируется из задней доли гипофиза. Рецепторы аргинин-вазопрессина классифицируют на три подтипа: V1a, V1b и V2, рецептор V1a находится в печени, сосудистых клетках мышечной ткани, тромбоцитах крови, периферических тканях и центральной нервной системе, рецептор V1b находится в центральной нервной системе, и рецептор V2 находится в клетках собирающих почечных канальцев. Когда аргинин-вазопрессин связывается с рецепторами V2, в собирающих почечных канальцах стимулируется реабсорбция воды и объем мочи снижается. Таким образом, когда аргинин-вазопрессина недостаточно, возникает полиурия, и примеры заболеваний вследствие полиурии включают центральный несахарный диабет, ночной энурез детского возраста, никтурию и гиперактивный мочевой пузырь. Таким образом, агонист рецептора V2 является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от этих заболеваний. Кроме того, агонист рецептора V2 обладает действием высвобождения фактора крови VIII и фактора Виллебранда и, таким образом, он может лечить геморрагические заболевания (такие как гемофилия и болезнь Виллебранда).

Традиционно десмопрессин, который представляет собой пептид (аргинин-вазопрессин, в котором аминогруппа 1 остатка цистеина удалена и 8 остаток аргинина преобразован в d-тип), используют для лечения центрального несахарного диабета и ночного энуреза в качестве агониста рецепторов V2. Однако пероральное средство десмопрессин имеет очень низкую биологическую доступность и для достижения его эффектов требуется высокая дозировка. Более того, препарат десмопрессина является дорогостоящим, а также существует обеспокоенность о возникновении побочных эффектов, вызываемых флуктуацией всасывания среди индивидуумов, и препарат десмопрессина не всегда является удовлетворительным с точки зрения безопасности. Таким образом, является желательным создание медицинского лекарственного средства, обладающего высокой биологической доступностью и меньшей флуктуацией всасывания.

С другой стороны, метаболическая реакция цитохрома P-450 (CYP) играет доминирующую роль в исчезновении лекарственного средства из организма, и, когда лекарственные средства, метаболизируемые CYP, имеющие один молекулярный тип, конкурируют друг с другом на метаболическом ферменте, предполагают, что возникает некоторый тип метаболического ингибирования. Ингибирование CYP может приводить к варьированию концентрации лекарственного средства в крови и в ткани, изменению эффектов лечения и возникновению серьезных побочных эффектов. Таким образом, является желательным создание медицинского лекарственного средства, имеющего низкую аффинность в отношении CYP и вызывающего меньше опасений, касающихся ферментативного ингибирования.

До настоящего времени бензогетероциклические производные (патентные документы 1-3), производные бензоазепина (патентные документы 4 и 5), амидное производное (патентный документ 6), производное бензодиазепина (патентный документ 7) описывались в качестве соединений, имеющих действие агониста рецептора вазопрессина, и замещенное спиробензоазепиновое производное (патентный документ 8) описывалось в качестве соединения, имеющего действие агониста рецептора вазопрессина; однако эти соединения отличаются от соединения настоящей заявки структурой, имеющей карбонильную группу на 4 атоме углерода бензоазепина.

ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ 1: WO № 95/34540

Патентный документ 2: JP-A № 09-221476

Патентный документ 3: JP-A № 2000-351768

Патентный документ 4: WO № 97/22591

Патентный документ 5: JP-A № 11-60488

Патентный документ 6: JP-A № 11-1456

Патентный документ 7: WO № 2006/104008

Патентный документ 8: WO № 2005/37795

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задачей настоящего изобретение является предоставление соединения, имеющего действие агониста рецептора V2, и предоставление профилактического или терапевтического средства для лечения центрального несахарного диабета, ночного энуреза, никтурии, гиперактивности мочевого пузыря, гемофилии или болезни Виллебранда, основанного на действии агониста рецептора V2.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМ

В рамках настоящего изобретения, ввиду описанных выше положений, соединение, имеющее новую базовую структуру, сочли эффективным в качестве средства для решения описанных выше проблем, и были проведены неоднократные исследования для создания нового агониста рецепторов V2. В результате, было обнаружено, что соединение, соответствующее общей формуле (I), описанной ниже, и его соль обладают превосходными действиями агониста рецептора V2, что и составило предмет настоящего изобретения.

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением предусматривается соединение, соответствующее общей формуле (I):

[Формула 1]

,

[где R¹ представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, или имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 2]

,

(где A отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой); R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R³ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R⁴ представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит по меньшей мере один атом азота и может быть замещена низшей алкильной группой), и R⁵ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена] или его фармакологически приемлемая соль; и это соединение называется "соединением по настоящему изобретению". Различные варианты осуществления соединения по настоящему изобретению приведены ниже.

Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где в упомянутой выше общей формуле (I) R¹ представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 3]

,

[где A отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой при условии, что соединения, в которых A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, и оба R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода, и соединения, в которых A отсутствует, R⁶ представляет собой низшую алкильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода, исключены].

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где в описанной выше общей формуле (I), R¹ имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 4]

,

[где A отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, группу оксадиазола, которая может быть замещена низшей алкильной группой, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами при условии, что соединения, в которых A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, оба R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода, и соединения, в которых A отсутствует, R⁶ представляет собой низшую алкильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода, исключены].

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где в описанной выше общей формуле (I), R¹ имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 5]

,

[где A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода; R⁷ представляет собой гидроксильную группу, группу оксадиазола, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или карбамоильную группу].

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где в описанной выше общей формуле (I) R⁴ представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, группу пирролидина, которая может быть замещена 1-4 низшими алкильными группами, пиразольную группу, которая может быть замещена 1-3 низшими алкильными группами, или оксазолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где в описанной выше общей формуле (I) R⁴ представляет собой группу, выбранную из следующей группы:

[Формула 6]

,

[где R⁸ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу].

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где в описанной выше общей формуле (I) R⁴ представляет собой группу, выбранную из следующей группы:

[Формула 7]

,

[где R⁸ представляет собой низкую алкильную группу].

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где R⁵ представляет собой метильную группу или атом фтора в описанной выше общей формуле (I).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где R³ представляет собой метильную группу, трифторметильную группу или атом хлора в описанной выше общей формуле (I).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где в описанной выше общей формуле (I), R¹ имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 8]

,

[где A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода; R⁷ представляет собой гидроксильную группу, группу оксадиазола, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или карбамоильную группу], R² представляет собой атом водорода, R³ представляет собой метильную группу, трифторметильную группу или атом хлора, R⁴ представляет собой группу, выбранную из следующей группы:

[Формула 9]

,

[где R⁸ представляет собой низшую алкильную группу], и R⁵ представляет собой метильную группу или атом фтора.

Настоящее изобретение также относится к соединению, соответствующему общей формуле (II), которое представляет собой промежуточное соединение соединения по настоящему изобретению, соответствующего общей формуле (I):

[Формула 10]

,

[где R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁵ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или атом галогена; R⁹ представляет собой атом водорода или защитную группу карбоксигруппы; и R¹⁰ представляет собой атом водорода или защитную группу аминогруппы при условии, что соединения, в которых оба R² и R⁵ представляют собой атомы водорода, исключены].

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из центрального несахарного диабета, ночного энуреза, никтурии, гиперактивности мочевого пузыря, гемофилии и болезни Виллебранда.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение по настоящему изобретению имеет превосходное действие агониста рецептора V2 и является пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства от заболевания, выбранного из группы, состоящей из центрального несахарного диабета, ночного энуреза, никтурии, гиперактивности мочевого пузыря, гемофилии и болезни Виллебранда. Следует отметить, что главное соединение по настоящему изобретению селективно действует на рецепторы V2 и имеет низкую активность ингибирования метаболизирующих лекарственные средства ферментов CYP3A4 и CYP2C9 по сравнению с общеизвестными соединениями, имеющими действие агониста рецепторов V2, и, более того, также ввиду физических свойств в качестве медицинского продукта, таких как растворимость и проницаемость через мембрану, и ввиду кинетики, такой как выведение из плазмы и объем распределения, имеет превосходные свойства и, таким образом, настоящее изобретение является безопасным и полезным медицинским лекарственным средством, которое является превосходным с точки зрения устранения различных побочных эффектов (цитотоксичность, действие на hERG и CYP) и медицинской пользы.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже пояснено соединение по настоящему изобретению.

[Формула 11]

Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ниже для соединения, выражаемого описанной выше общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.

R¹ представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 12]

,

[где A отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой]; среди них R¹ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 13]

,

[где A отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой при условии, что соединения, в которых A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, и оба R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода, и соединения, в которых A отсутствует, R⁶ представляет собой низшую алкильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода, исключены]; и среди них R¹ особенно предпочтительно имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 14]

,

[где A отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, группу оксадиазола, которая может быть замещена низшей алкильной группой, группу пирролидина, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами при условии, что соединения, в которых A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, и оба R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода, и соединения, в которых A отсутствует, R⁶ представляет собой низшую алкильную группу, и R⁷ представляет собой атом водорода, исключены]; и среди них A предпочтительно представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, R⁶ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R⁷ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, группу оксадиазола, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или карбамоильную группу.

R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу и предпочтительно представляет собой атом водорода. R³ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена, и, среди них, предпочтительно представляет собой метильную группу, трифторметильную группу или атом хлора.

R⁴ представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит по меньшей мере один атом азота и может быть замещена низшей алкильной группой). Среди них, R⁴ предпочтительно представляет собой группу, выбранную из следующей группы:

[Формула 15]

,

[где R⁸ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу]; и, среди них, R⁴ особенно предпочтительно представляет собой группу, выбранную из следующей группы:

[Формула 16]

[где R⁸ представляет собой нижнюю алкильную группу].

R⁵ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена и, среди них, R⁵ предпочтительно представляет собой метильную группу или атом фтора.

Особенно предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, в котором в общей формуле (I), R¹ имеет формулу, описанную ниже:

[Формула 17]

,

[где A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, R⁶ представляет собой атом водорода, R⁷ представляет собой гидроксильную группу, группу оксадиазола, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или карбамоильную группу], R² представляет собой атом водорода, R³ представляет собой метильную группу, трифторметильную группу или атом хлора, R⁴ представляет собой группу, выбранную из следующей группы:

[Формула 18]

,

[где R⁸ представляет собой низшую алкильную группу], и R⁵ представляет собой метильную группу или атом фтора.

Кроме того, в описании используются определения, как описано ниже.

"Низшая алкоксигруппа" означает -O-(C1-C3 алкильную группу), и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу.

"Низшая алкильная группа" означает линейную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу и н-пропильную группу.

"Низшая алкиленовая группа" означает линейную алкиленовую группу, имеющую 1-3 атомов углерода, и ее примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу и н-пропиленовую группу.

"Ароматическая гетероциклическая группа" означает от моноциклической до трициклической ароматическую кольцевую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород и сера, и ее примеры включают пиридильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, тиазолильную группу, пиримидинильную группу, пиразолильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, имидазолильную группу, хинолиновую группу, хиназолиновую группу, пуриновую группу и акридиновую группу.

"Неароматическая гетероциклическая группа" означает 3-10-членную неароматическую кольцевую группу, которая может частично иметь ненасыщенные связи и содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород и сера, и ее примеры включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, азепинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиперазинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперазинильную группу, индолильную группу, 1,2-дигидроизохинолильную группу и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинильную группу.

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

"5-членная ароматическая или неароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" означает моноциклическую группу, которая может иметь ненасыщенную связь и содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород и сера, и ее примеры включают пирролидинильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу и имидазолильную группу.

"Фармакологически приемлемая соль" означает соль, которая обладает биологической эффективностью и характеристиками соединения, выражаемого общей формулой (I), и не является неблагоприятной также в биологических и других аспектах. Такая фармакологически приемлемая соль включена в объем настоящего изобретения. Примеры фармакологически приемлемой соли включают соли с аминокислотами (например, соли с лизином, аргинином и т.п.), аддитивные соли щелочных металлов (например, соли с натрием, калием и т.п.), аддитивные соли щелочноземельных металлов (например, соли с кальцием, магнием и т.п.), аддитивные соли органических аминов (например, соли с диэтиламином, диэтаноламином, пиперазином и т.п.), аддитивные соли неорганических кислот (например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и органические кислотно-аддитивные соли (например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой и т.п.). Реакцию образования этих аддитивных солей можно осуществлять в соответствии с общим способом.

В случае преобразования в описанную выше общую формулу (I) путем реакции с ферментом, желчной кислотой и т.п. в физиологических условиях в живом организме, эти соединения включены в объем настоящего изобретения. Их примеры включают случаи, когда R¹ в соединении, выражаемом общей формулой (I), образует карбоксигруппу с гидроксильной группой, соединения, в которых карбоксигруппа этерифицирована (например, этиловая этерификация, карбоксиметиловая этерификация и пивалоилоксиметилирование) или амидирована (например, метиламидирование). Кроме того, когда группа, выражаемая R¹, имеет гидроксильную группу, ее примеры включают соединения, в которых гидроксильная группа ацилирована (например, ацетилирование, пропионилирование и трет-бутилкарбонилирование), алкоксикарбонилирована (например, метоксикарбонилирование, этоксикарбонилирование и трет-бутоксикарбонилирование), или сукцинилирована.

Далее поясняется соединение, которое является промежуточным соединением для соединения по настоящему изобретению.

[Формула 19]

Промежуточное соединение для соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, выражаемое описанной выше общей формулой (II), где R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или атом галогена, R⁹ представляет собой атом водорода или защитную группу карбоксигруппы, и R¹⁰ представляет собой атом водорода или защитную группу аминогруппы (при условии, что соединение, в котором оба R² и R⁵ представляют собой атомы водорода, исключено).

В рамках настоящего изобретения, "защитная группа карбоксигруппы" означает группу, общеизвестную в органическом синтезе как защитная группа для карбоксигруппы, и ее примеры включают (1) линейную или разветвленную низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, этильная группа, изопропильная группа и трет-бутильная группа), (2) галоген-низшую алкильную группу (например, 2-этилиодидная группа и 2,2,2-трихлорэтиловая группа), (3) низшую алкоксиметильную группу (например, метоксиметильная группа, этоксиметильная группа и изобутоксиметильная группа), (4) низшую алифатическую ацилоксиметильную группу (например, бутирилоксиметильная группа и пивалоилоксиметильная группа), (5) 1-низшую алкоксикарбонилоксиэтильную группу (например, 1-метоксикарбонилоксиэтильная группа и 1-этоксикарбонилоксиэтильная группа), (6) аралкильную группу (например, бензил, п-метоксибензильная группа, ο-нитробензильная группа и п-нитробензильная группа), (7) бензгидрильную группу и (8) фталидильную группу.

Кроме того, "защитная группа аминогруппы" означает группу, общеизвестную в органическом синтезе как защитная группа для аминогруппы, и ее примеры включают (1) замещенную или незамещенную низшую алканоильную группу (например, формильная группа, ацетильная группа, хлорацетильная группа, дихлорацетильная группа, пропионильная группа, фенилацетильная группа, феноксиацетильная группа и тиенилацетильная группа), (2) замещенную или незамещенную низшую алкоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, п-нитробензилоксикарбонильная группа и 9-флуоренилметилоксикарбонильная группа), (3) замещенную или незамещенную низшую алкильную группу (например, метильная группа, трет-бутильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, тритильная группа, п-метоксибензильная группа, п-нитробензильная группа, дифенилметильная группа и пивалоилоксиметильная группа), (4) замещенную силильную группу (например, триметилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа), и (5) замещенную или незамещенную бензилиденовую группу (например, бензилиденовая группа, салициденовая группа, п-нитробензилиденовая группа, м-хлорбензилиденовая группа, 3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксибензилиденовая группа и 3,5-ди(трет-бутил)бензилиденовая группа).

Когда один или несколько асимметричных атомов углерода присутствуют в соединении по настоящему изобретению, изобретение включает любое соединение изомера на основе асимметричных атомов углерода и любую их комбинацию. Кроме того, когда в соединении по изобретению присутствует геометрическая изомерия или таутомерия, изобретение включает любое его геометрический изомер или таутомер. Более того, соединение по настоящему изобретению также включает сольват с растворителем, который является приемлемым в качестве медицинского продукта, таким как вода, этанол и изопропанол.

Соединение, соответствующее общей формуле (I), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, можно изготавливать способом, показанным на схеме стадий реакции I, представленной ниже, способом, описанным в примерах, или способом комбинирования известных способов:

[Схема стадий реакции I]

[Формула 20]

,

[где R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R³ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R⁴ представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит по меньшей мере один атом азота и может быть замещена низшей алкильной группой); R⁵ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена; A отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R⁶ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена оксогруппой или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; и R⁹ представляет собой защитную группу карбоксигруппы].

[Стадия I-1]

Соединение, выражаемое общей формулой (III), преобразуют в хлорангидрид кислоты в подходящем растворителе (например, толуол и метиленхлорид) с использованием хлорирующего агента (например, тионилхлорид и оксалилхлорид) в присутствии или в отсутствие дополнительного компонента (например, N,N-диметилформамид), а затем подвергают реакции с соединением, выражаемым общей формулой (IIa), в подходящем растворителе (например, толуол, метиленхлорид, тетрагидрофуран и ацетонитрил) с использованием основания (например, триэтиламин, N,N-диэтиланилин и пиридин), с получением, таким образом, соединения, выражаемого общей формулой (IV). Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 30 минут до 48 часов. Кроме того, соединения, выражаемые общей формулой (III) и общей формулой (IIa), являются продуктами, доступными в качестве коммерческих продуктов, но также их можно получать способом согласно схемам стадий реакции II-IV, описанным ниже.

[Стадия I-2]

Ссылаясь на способ, описанный в "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)", защитную группу R⁹ в соединении, выражаемом общей формулой (IV), удаляют с получением, таким образом, соединения, выражаемого общей формулой (V).

[Стадия I-3]

Соединение, выражаемое общей формулой (V), и соединение, выражаемое общей формулой (VI), подвергают реакции в подходящем растворителе (например, N,N-диметилформамид, метиленхлорид и тетрагидрофуран), с использованием конденсирующего агента (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и дициклогексилкарбодиимид) в присутствии и в отсутствие дополнительного компонента (например, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин и 1-гидроксибензотриазол) с получением, таким образом, соединения, выражаемого общей формулой (I). Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 30 минут до 48 часов. Кроме того, соединение, выражаемое общей формулой (VI), представляет собой продукт, доступный в качестве коммерческого продукта, но также его можно получать известным способом.

Соединение, выражаемое общей формулой (III), которое используют в качестве исходного материала на схеме стадий реакции I, можно изготавливать способами, представленными на схемах стадий реакции II и III, описанных ниже, способами, описанными в справочных примерах или известными способами:

[Схема стадий реакции II]

[Формула 21]

,

[где R³ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомом галогена; R⁸ представляет собой низшую алкильную группу; R¹¹ представляет собой защитную группу карбоксигруппы; и X представляет собой атом галогена или уходящую группу, такую как трифлат и мезилат].

[Стадия II-1]

Соединение, выражаемое общей формулой (VII), и соединение, выражаемое общей формулой (VIII), подвергают реакции в подходящем растворителе (например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метил-2-пирролидон) с использованием основания (например, карбонат калия и карбонат натрия) с получением, таким образом, соединения, выражаемого общей формулой (IX). Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 30 минут до 48 часов. Кроме того, соединения, выражаемые общими формулами (VII) и (VIII), представляют собой продукты, доступные в качестве коммерческих продуктов, но также их можно получать известным способом.

[Стадия II-2]

Ссылаясь на способ, описанный в "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)", защитную группу R¹¹ в соединении, выражаемом общей формулой (IX), удаляют с получением, таким образом, соединения, выражаемого общей формулой (IIIa).

[Схема стадий реакции III]

[Формула 22]

[В формуле R³ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R⁸ представляет собой низшую алкильную группу; R¹¹ представляет собой защитную группу карбоксигруппы; R¹² представляет собой защитную группу карбоксигруппы, которую можно отличить от R¹¹ при удалении защитной группы; и X представляет собой атом галогена или уходящую группу, такую как трифлат и мезилат.]

[Стадия III-1]

Соединение, выражаемое общей формулой (X), преобразуют в хлорангидрид кислоты в подходящем растворителе (например, толуол и метиленхлорид) с использованием хлорирующего агента (например, тионилхлорид и оксалилхлорид) в присутствии или в отсутствие дополнительного компонента (например, N,N-диметилформамид), а затем подвергают реакции со спиртами (например, метанол, этанол, изопропанол и бензиловый спирт) в подходящем растворителе (например, толуол, метиленхлорид, тетрагидрофуран и ацетонитрил), с использованием основания (например, триэтиламин, N,N-диэтиланилин и пиридин) с получением, таким образом, соединения, выражаемого общей формулой (XI). Температура реакции составляет от 0°С до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 30 минут до 48 часов. Кроме того, соединение, выражаемое общей формулой (X), представляет собой продукт, доступный в качестве коммерческого продукта, но его также можно изготавливать известным способом.

[Стадия III-2]

Соединение, выражаемое общей формулой (XI), подвергают реакции в подходящем растворителе (например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, метанол и этанол) с использованием основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат цезия), палладиевого катализатора (например, ацетат палладия, хлорид палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид и тетракис(трифенилфосфин)палладий) в атмосфере монооксида углерода в присутствии или в отсутствие дополнительного компонента (например, 1,3-бис(трифенилфосфино)пропан и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) с получением, таким образом, соединения, выражаемого общей формулой (XII). Температу