Система доставки лекарственного вещества и способ ее изготовления

Система доставки лекарственного вещества и способ ее изготовления

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение, в общем, относится к системам доставки лекарственного вещества, таким как, например, медицинские устройства, имплантируемые млекопитающим (например, коронарные стенты, протезы и т.д.), в частности к системе и способу для регулирования поверхностных характеристик такой системы доставки лекарственного вещества, например скорости высвобождения лекарственного вещества, связывания лекарственного вещества с поверхностью медицинского устройства, а также биореактивности. Кроме того, оно относится к поверхностной обработке посредством использования нейтрального кластерного пучка газов и/или нейтрального пучка мономеров, каждый из которых может быть получен из пучка кластерных ионов газа (GCIB).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Коронарный стент представляет собой имплантируемое медицинское устройство, используемое в сочетании с баллонной ангиопластикой. Баллонная ангиопластика - процедура для лечения коронарного атеросклероза. Баллонная ангиопластика поджимает сформировавшуюся бляшку к стенкам закупоренной артерии путем раздувания баллона на кончике катетера, введенного в артерию в ходе процедуры ангиопластики. К сожалению, реакция организма на эту процедуру часто включает в себя тромбоз или образование сгустков крови, а также образование рубцовой ткани или другие тканевые реакции, индуцированные травмой на участке лечения. Статистика показывает, что рестеноз или повторное сужение артерии рубцовой тканью после баллонной ангиопластики наблюдается почти у 35 процентов пролеченных пациентов только в течение первых шести месяцев после операции, вызывая у многих пациентов серьезные осложнения.

В настоящее время для снижения рестеноза кардиологи в ходе проведения баллонной ангиопластики часто помещают на участок закупоривания малые по размерам трубчатые устройства различной формы, такие как проволочная сетка, расширяемый металл, а также неподдающиеся деградации и биодеградируемые полимеры, называемые коронарным стентом. Это делается для того, чтобы стент работал в качестве каркаса, поддерживающего коронарную артерию в открытом состоянии после удаления баллона.

Однако использование коронарных стентов также приводит к серьезным осложнениям. Осложнения в виде коронарного рестеноза, связанные со стентированием, наблюдаются в 16-22 процентах всех случаев в течение шести месяцев после введения стента, при этом считается, что они вызваны рядом факторов, действующих поодиночке или в сочетании друг с другом. Тяжесть таких осложнений можно уменьшить с помощью различного типа лекарственных веществ, вводимых локально на участок имплантации стента. По причине существенных финансовых затрат, связанных с лечением осложнений, вызванных рестенозом, например катетеризацией, повторным стентированием, интенсивной терапией и т.д., снижение частоты развития рестеноза сэкономит деньги и уменьшит страдания пациентов.

Многочисленные исследования говорят о том, что современные популярные конструкции коронарных стентов функционально эквивалентны. Хотя применение коронарных стентов растет, преимущества их использования остаются сомнительными в определенных клинических ситуациях или при показаниях к применению, что связано с возможными осложнениями. Широко распространено мнение о том, что в процессе расширения стента случаются повреждения эндотелиальной выстилки кровеносного сосуда, запускающие реакцию заживления, которая приводит к реокклюзии артерии. Для борьбы с этим явлением на рынке появились стенты с нанесенным лекарственным покрытием, чтобы контролировать аномальный рост клеток, связанный с реакцией заживления. Эти лекарственные вещества обычно смешивают с жидким полимером и наносят на поверхность стента. Полимерное покрытие может включать в себя несколько слоев, таких как вышеупомянутый слой, содержащий лекарственное вещество, а также инкапсулирующий слой, не имеющий лекарственного вещества, способный помочь уменьшить начальное количество высвобождаемого лекарственного вещества под начальным воздействием жидкостей, после того как устройство имплантировано. Известно также дополнительное базовое полимерное покрытие, расположенное под слоем, несущим лекарственное вещество. Пример такой схемы, использованной на стентах из нержавеющей стали, включает в себя базовый слой Paralene C, а также смесь лекарственное вещество/полимер, включающую полиэтилен винилацетат (PEVA) и поли-н-бутилметакрилат (PBMA) в соотношении два к одному, вместе с непропитанным лекарственным веществом верхним слоем той же смеси PEVA и PBMA. Одно из используемых лекарственных веществ - Сиролимус, относительно новый иммунодепрессант, известный также под названием Рапамицин. Существует также несколько других комбинаций лекарственное вещество/полимер от ряда производителей.

В других областях применения лекарственные вещества наносят на изделия из чистого металла или на полимерные изделия, предназначенные для медицинских имплантатов (например, стентов), при этом адгезия лекарственного вещества к изделию улучшается путем GCIB-облучения. В еще одних областях применения лекарственные покрытия на изделиях, предназначенных для медицинских имплантатов (опять же, например, стентов), подвергаются GCIB-обработке для модификации поверхности лекарственного покрытия с целью образования барьерного слоя, создаваемого путем непосредственного преобразования тонкого поверхностного слоя самого лекарственного вещества, для задержки или иного благоприятного воздействия на характеристики элюирования лекарственного вещества при имплантации. В тех случаях, когда медицинское устройство, предназначенное для имплантации, состоит только из биосовместимых металлов и лекарственного покрытия, присоединенного или модифицированного GCIB-облучением, возможность полностью избежать использования полимера для соединения, закрепления или задержки элюирования лекарственного вещества имеет преимущества в плане улучшения результатов лечения. Это позволяет избежать случаев образования полимерных хлопьев, токсических явлений и других нежелательных побочных эффектов, связанных с использованием полимеров, создавая при этом эффективные препарат-элюирующие металлические имплантаты. Однако, как будет показано в настоящем описании, существуют некоторые недостатки использования GCIB-обработки поверхностей лекарственного вещества и/или полимера, которые данное изобретение позволяет избежать.

Ионам с давних времен отдается предпочтение в различных технологических операциях, поскольку их электрический заряд позволяет манипулировать ими с помощью электростатических и магнитных полей. Это делает технологию обработки весьма гибкой. Однако в некоторых областях применения заряд, от природы присущий любому иону (в том числе кластерным ионам газа в GCIB), может оказывать нежелательное воздействие на обрабатываемые поверхности. Пучок GCIB имеет важное преимущество над традиционными ионными пучками в том, что кластерный ион газа с единичным или малым множественным зарядом позволяет осуществлять перенос и контроль значительно большего массового потока (кластер может состоять из сотен или тысяч молекул) по сравнению с традиционным ионом (одиночным атомом, молекулой или фрагментом молекулы). В частности, в случае электроизоляционных материалов и материалов, обладающих высоким удельным электрическим сопротивлением, таких как поверхности многих лекарственных покрытий или многих полимеров, либо многих смесей лекарственное вещество-полимер, поверхности, обрабатываемые с использованием ионов, часто страдают от повреждений, индуцированных зарядом, вследствие резкой разрядки накопленных зарядов или создания в материале повреждающих напряжений, индуцированных электрическими полями (опять же вследствие накопленных зарядов). Во многих таких случаях пучки кластерных ионов газа имеют преимущество благодаря их относительно малому заряду на единицу массы, однако в отдельных случаях не могут устранить проблему зарядки мишени. Помимо этого, ионные пучки средней и высокой интенсивности тока могут страдать существенной дефокусировкой пучка, вызванной пространственным зарядом, что препятствует переносу хорошо сфокусированного пучка на большие расстояния. И снова, благодаря своему малому заряду на единицу массы по сравнению с традиционными ионными пучками GCIB-пучки имеют преимущество, но полностью не устраняют проблему переноса пространственного заряда.

Еще один пример нерешенных проблем или благоприятных возможностей связан с тем фактом, что хотя использование пучков нейтральных молекул или атомов приносит пользу в решении некоторых прикладных задач обработки поверхности и при переносе пучка, не имеющего пространственного заряда, в общем, нелегко и экономически нецелесообразно создавать интенсивные пучки нейтральных молекул или атомов, за исключением случая использования сопел, где величины энергии обычно составляют порядка нескольких миллиэлектронвольт на один атом или одну молекулу, что ограничивает возможности обработки. Во многих областях применения были бы полезны или необходимы нейтральные частицы, обладающие более высокой энергией, например, когда требуется разрушить поверхностные или подповерхностные связи на малой глубине, чтобы способствовать очистке, травлению, сглаживанию, осаждению, аморфизации или для получения эффектов из области химии поверхностных явлений. В таких случаях часто требуются величины энергии от около одного эВ до нескольких тысяч эВ на одну частицу. В настоящем описании раскрыты способы и устройство для образования таких Нейтральных пучков сначала путем формирования ускоренных заряженных GCIB, а затем нейтрализации или создания возможности нейтрализации, по меньшей мере, части пучка и разделения заряженной и незаряженной частей. Нейтральные пучки могут состоять из нейтральных кластеров газа, нейтральных мономеров или комбинации обоих. Хотя GCIB-обработка успешно применяется во многих областях практической деятельности, существует потребность ее применения в новых областях, особенно в отношении обработки лекарственных покрытий для образования препарат-эюлирующих медицинских устройств, которым GCIB или другие способы и устройства современного уровня техники удовлетворяют не полностью, и где ускоренные Нейтральные пучки могут давать более высокие результаты. Например, в ряде случаев, когда GCIB может создавать радикальное сглаживание на атомном уровне поверхности, изначально обладающей некоторой шероховатостью, окончательное сглаживание, которое может быть достигнуто, часто меньше необходимой степени гладкости, при этом в других случаях GCIB-обработка может приводить к огрублению относительно гладкой поверхности, вместо того чтобы ее дополнительно сгладить.

С учетом важности доставки лекарственного вещества in situ желательно иметь возможность контролировать скорость высвобождения лекарственного вещества из имплантируемого устройства, а также контролировать другие поверхностные характеристики среды для доставки лекарственного вещества, но при этом осуществлять такой контроль без ущерба для лекарственного вещества или любых изолирующих материалов либо материалов, обладающих высоким удельным электрическим сопротивлением, которые могут присутствовать в устройстве.

Таким образом, задача данного изобретения заключается в создании средства контроля поверхностных характеристик препарат-эюлирующего материала, используя технологию ускоренных Нейтральных пучков.

Дополнительная задача данного изобретения заключается в усовершенствовании функциональных характеристик известных механизмов высвобождения лекарственного вещества in situ, используя технологию ускоренных Нейтральных пучков.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Решение поставленных выше и других задач, а также преимущества настоящего изобретения достигаются с помощью изобретения, описанного ниже. Настоящее изобретение направлено на устройство доставки лекарственного вещества и способ его изготовления путем применения обработки нейтральным пучком лекарственных веществ, присоединенных к поверхности (в том числе поверхности медицинских устройств, предназначенных для хирургического имплантата), для изменения и замедления скорости, с которой лекарственные вещества высвобождаются из поверхности (например, путем элюирования, испарения или сублимации). В случае имплантируемых медицинских устройств с лекарственным покрытием механизм высвобождения обычно представляет собой механизм элюирования. Обработка нейтральным пучком обеспечивает лучшие результаты по сравнению с известными методами обработки.

Пучки обладающих высокой энергией обычных ионов, ускоренных электрически заряженных атомов или молекул широко применяются для образования переходов в полупроводниковых устройствах, для модификации поверхности путем напыления, а также для модификации свойств тонких пленок. В отличие от обычных ионов, кластерные ионы газа образуются из кластеров большого количества (обычно от сотен до тысяч при среднем значении в несколько тысяч) слабосвязанных атомов или молекул веществ, пребывающих в газообразном состоянии при нормальной температуре и нормальном давлении (обычно кислорода, азота или инертного газа, такого как, например, аргон, однако для генерирования кластерных ионов газа может использоваться любой конденсирующийся газ), при этом каждый кластер обладает общими одним или более электрическими зарядами, и которые совместно ускоряются посредством большой разности электрических потенциалов (порядка от около 3 кВ до около 70 кВ или более), чтобы обладать высокой совокупной энергией. После того как кластерные ионы газа образованы и получили ускорение, их зарядовые состояния могут изменяться или могут быть изменены (даже нейтрализованы) соударениями с другими кластерными ионами, другими нейтральными кластерами или остаточными частицами фонового газа, а значит, они могут разделяться или подвергаться фрагментации на более мелкие кластерные ионы или мономерные ионы и/или на нейтрализованные более мелкие кластеры и нейтрализованные мономеры, однако полученные в результате кластерные ионы, нейтральные кластеры, а также мономерные ионы и нейтральные мономеры стремятся сохранить относительно высокие скорости и энергии, являющиеся следствием разгона посредством высокой разности электрических потенциалов, при этом энергия получивших ускорение кластерных ионов газа распределена по фрагментам.

В настоящем описании термины "GCIB", "пучок кластерных ионов газа" и "кластерный ион газа" охватывают не только ионизированные пучки и ионы, но также ускоренные пучки и ионы, зарядовые состояния которых полностью или частично изменены (в том числе нейтрализованы) вслед за их ускорением. Термины "GCIB" и "пучок кластерных ионов газа" охватывают все пучки, содержащие ускоренные кластерные ионы газа, даже если они также могут содержать частицы, не объединенные в кластеры. В настоящем описании термин "Нейтральный пучок" следует понимать как пучок нейтральных кластеров газа и/или нейтральных мономеров, полученный из ускоренного пучка кластерных ионов газа, при этом ускорение является результатом ускорения пучка кластерных ионов газа. В настоящем описании термин "мономер" в равной степени относится как к одиночному атому, так и к одиночной молекуле. Термины "атом", "молекула" и "мономер" могут использоваться равноправно, при этом каждый из них относится к соответствующему мономеру, характерному для рассматриваемого газа (либо компоненту кластера, компоненту кластерного иона, либо атому или молекуле). Например, одноатомный газ, такой как аргон, может рассматриваться в терминах атомов, молекул или мономеров, при этом каждый из этих терминов означает одиночный атом. Аналогичным образом в случае двухатомного газа, такого как азот, он может рассматриваться в терминах атомов, молекул или мономеров, при этом каждый из этих терминов означает двухатомную молекулу. Помимо этого, молекулярный газ, такой как CO₂, может рассматриваться в терминах атомов, молекул или мономеров, при этом каждый из этих терминов означает трехатомную молекулу, и т.д. Такие условные обозначения используются для упрощения общего рассмотрения газов и газовых кластеров или кластерных ионов газа, вне зависимости от того, являются ли они одноатомными, двухатомными или молекулярными в их газообразной форме.

В настоящем описании термин "лекарственное вещество" следует понимать как лекарственный препарат или вещество, проявляющее активность в полезной форме, которое может высвобождаться или элюировать локально в окрестности имплантируемого медицинского устройства, чтобы способствовать имплантации (например, но не только, путем обеспечения смазки) устройства либо чтобы обеспечить (например, но не только, посредством биологической или биохимической активности) положительный медицинский или физиологический результат имплантации устройства. "Лекарственное вещество" не следует понимать как смесь лекарственного вещества с полимером, применяемым в целях связывания или обеспечения сцепления с лекарственным веществом, закрепляя лекарственное вещество на медицинском устройстве, или с целью образования барьерного слоя для контроля высвобождения или элюирования лекарственного вещества. Лекарственное вещество, модифицированное излучением пучка для повышения плотности, карбонизации или частичной карбонизации молекул лекарственного вещества, включено в понятие "лекарственное вещество".

В настоящем описании термин "элюирование" следует понимать как высвобождение, по меньшей мере, до некоторой степени растворимого лекарственного вещества из источника лекарственного вещества на медицинском устройстве или в отверстии в медицинском устройстве путем постепенного растворения лекарственного вещества в растворителе, обычно растворителе, представляющем собой текучую среду организма, встречающемся после имплантации медицинского устройства в организме субъекта. Во многих случаях растворимость лекарственного вещества достаточно высока, так что высвобождение лекарственного вещества в раствор происходит быстрее, чем требуется, что приводит к нежелательному сокращению времени действия лекарственного вещества после имплантации медицинского устройства. Скорость элюирования или скорость высвобождения лекарственного вещества может зависеть от многих факторов, например растворимости лекарственного вещества, или открытой площади поверхности между лекарственным веществом и растворителем, или смешивания лекарственного вещества с другими веществами для снижения растворимости. Однако барьерные или инкапсулирующие слои между лекарственным веществом и растворителем также могут изменять скорость элюирования или высвобождения лекарственного вещества. Часто требуется уменьшить скорость высвобождения путем элюирования, чтобы продлить терапевтическое воздействие на участке имплантации. Желательные скорости элюирования сами по себе известны специалистам в области техники медицинских устройств. Настоящее изобретение позволит им лучше управлять этими скоростями в данных устройствах. См., например, http://www.news-medical.net/health/Drug-Eluting-Stent-Design.aspx (duration of elution, продолжительность элюирования). В патенте США 3641237 представлены некоторые конкретные скорости элюирования лекарственного вещества. В работе Haery и др. "Drug-Eluting Stents: The beginning of the end of restenosis?", Cleveland Clinic Journal of Medicine, V71(10), (2004), содержатся некоторые подробности в отношении скоростей высвобождения лекарственных веществ для стентов на стр. 818, Col. 2, параграф 5.

Когда ускоренные кластерные ионы газа полностью диссоциировали и стали нейтральными, полученные нейтральные мономеры имеют энергию, приблизительно равную общей энергии первичного ускоренного кластерного иона газа, поделенную на число N_I мономеров, содержавших первичный кластерный ион газа в момент его ускорения. Такие диссоциированные нейтральные мономеры имеют энергию порядка от около 1 эВ до десятков или даже нескольких тысяч эВ, в зависимости от начальной энергии ускоренного кластерного иона газа, а также размера газового кластера в момент ускорения.

Пучки кластерных ионов газа генерируются и переносятся с целью облучения изделия согласно известным технологиям. В данной области техники известны различные виды держателей для удерживания объекта на пути GCIB для облучения и для манипулирования объектом, чтобы позволить облучить множество участков объекта. Нейтральные пучки могут генерироваться и переноситься с целью облучения изделия согласно технологиям, изложенным в настоящем описании.

В настоящем изобретении могут применяться способ и система для создания пучков высокой чистоты с целью получения из ускоренного пучка кластерных ионов газа ускоренного нейтрального газового кластера и/или предпочтительно пучка мономеров, который может использоваться для различного вида обработки поверхности и тонкого подповерхностного слоя материала и который может во многих областях применения показать более высокие результаты по сравнению с традиционной GCIB-обработкой. Это позволяет создавать хорошо сфокусированный, ускоренный, интенсивный пучок нейтральных мономеров, частицы которого обладают энергией в диапазоне от около 1 эВ до нескольких тысяч эВ. Это диапазон энергий, в котором до сих пор было нецелесообразно образовывать интенсивные нейтральные пучки, используя простые, относительно недорогостоящие устройства.

Данные ускоренные Нейтральные пучки генерируются сначала путем образования традиционного ускоренного GCIB, затем частичного или по существу полного его разложения с использованием способов и рабочих условий, не вносящих в пучок примесей, далее отделения оставшихся заряженных частей пучка от нейтральной части, после чего полученный ускоренный Нейтральный пучок используется для обработки изделия. В зависимости от степени диссоциации кластерных ионов газа созданный Нейтральный пучок может представлять собой смесь нейтральных газовых мономеров и газовых кластеров или может по существу состоять из полностью или почти полностью нейтральных газовых мономеров. Предпочтительно ускоренный Нейтральный пучок представляет собой полностью диссоциированный пучок нейтральных мономеров.

Преимущество Нейтральных пучков, создаваемых с использованием способов и устройства по данному изобретению, заключается в том, что их можно применять для обработки электроизолирующих материалов, не создавая повреждений в материале вследствие заряжения поверхности таких материалов зарядом, перенесенным пучком, как это обычно случается при использовании всех ионизированных пучков, в том числе GCIB. Например, в полупроводниках или других областях электроники ионы часто вносят свой вклад в повреждение или деструктивную зарядку тонких диэлектрических пленок, таких как оксидные, нитридные т.д. Использование Нейтральных пучков может позволить успешно провести обработку ионным пучком полимерных, диэлектрических и/или других электроизолирующих материалов либо материалов, обладающих высоким удельным электрическим сопротивлением, покрытий и пленок в других областях применения, где ионные пучки могут создавать нежелательные побочные эффекты, вызванные поверхностным зарядом или другими эффектами накопления заряда. В число примеров входят (но не ограничиваясь перечисленным) обработка антикоррозионных покрытий и радиационное сшивание и/или полимеризация органических пленок. В других примерах индуцированная Нейтральным пучком модификация полимерных или других диэлектрических материалов (например, стерилизация, сглаживание, улучшение биосовместимости поверхности, а также улучшение присоединения и/или управления скоростью элюирования лекарственных веществ) может позволить использовать такие материалы в медицинских устройствах для имплантации и/или других областях медицины/хирургии. В число других примеров входит обработка Нейтральным пучком стеклянного, полимерного и керамического лабораторного оборудования биологического назначения и/или поверхностей для взятия проб из окружающей среды, где такие пучки могут использоваться для улучшения поверхностных характеристик, таких как, например, шероховатость, гладкость, гидрофильность и биосовместимость.

Поскольку исходный GCIB, из которого с использованием способов и устройства по изобретению могут быть образованы ускоренные Нейтральные пучки, содержит ионы, его легко ускорить до требуемого уровня энергии, а также легко сфокусировать, используя традиционные технологии ионных пучков. После дальнейшей диссоциации и отделения заряженных ионов от нейтральных частиц частицы нейтрального пучка стремятся сохранить свои сфокусированные траектории и могут успешно переноситься на большие расстояния.

Когда нейтральные кластеры газа в струе ионизируются путем электронной бомбардировки, они нагреваются и/или возбуждаются. Это может приводить к последующему испарению мономеров из ионизированного газового кластера после ускорения, по мере того как он перемещается по траектории пучка. Кроме того, столкновения кластерных ионов газа с фоновыми молекулами газа в ионизаторе, ускорителе и на участках траектории пучка также нагревают и возбуждают кластерные ионы газа, что может приводить к дополнительному последующему выходу мономеров из кластерных ионов газа вслед за приданием ускорения. Когда эти механизмы выделения мономеров порождаются электронной бомбардировкой и/или столкновением с фоновыми газовыми молекулами (и/или другими газовыми кластерами) того же газа, из которого образован GCIB, пучку не передаются никакие примеси вследствие процессов диссоциации, приводящих к выделению мономеров.

Существуют другие механизмы, которые могут использоваться для диссоциации кластерных ионов газа (или порождения выделения мономеров из них) в GCIB без внесения примесей в пучок. Некоторые из таких механизмов могут также использоваться для диссоциации нейтральных газовых кластеров в нейтральном газовом кластерном пучке. Один из механизмов - лазерное облучение ионно-кластерного пучка с использованием лазерной энергии в инфракрасной или иной области спектра. Индуцированный лазером нагрев кластерных ионов в GCIB, находящемся под действием лазерного облучения, приводит к возбуждению и/или нагреву кластерных ионов газа и вызывает последующее выделение мономеров из пучка. Следующий механизм - прохождение пучка через термически нагреваемую трубку, при котором излучаемые фотоны соударяются с кластерными ионами газа в пучке. Индуцированный нагрев кластерных ионов газа с помощью излучаемой термической энергии в трубке приводит к возбуждению и/или нагреву кластерных ионов газа и вызывает последующее выделение мономеров из пучка. При использовании другого механизма пересечение пучка кластерных ионов газа струей того же газа или смеси, что и исходный газ, используемый при образовании GCIB (или другой газ, не вносящий примесей), приводит к столкновениям мономеров газа в струе газа с газовыми кластерами в ионном пучке, создавая возбуждение и/или нагрев кластерных ионов газа в пучке и последующее выделение мономеров из кластерных ионов газа. По причине зависимости исключительно от электронной бомбардировки в процессе начальной ионизации и/или столкновений (с другими кластерными ионами или фоновыми молекулами того же газа, что использован для образования GCIB) в пучке, и/или лазерного либо теплового излучения, и/или столкновений с поперечной струей газа, не вносящего примесей, предназначенных для порождения диссоциации и/или фрагментации, «загрязнения» пучка при столкновении с другими веществами не происходит.

Когда кластерная струя нейтрального газа из сопла проходит через область ионизации, где электроны направляются на ионизацию кластеров, кластер может оставаться в неионизированном состоянии или может приобрести зарядовое состояние, q, с одним или более зарядами (путем выноса электронов из кластера налетающим электроном). Режим работы ионизатора влияет на вероятность того, что газовый кластер приобретет определенное зарядовое состояние, при этом более интенсивный режим работы ионизатора приводит к увеличению вероятности достижения более высокого зарядового состояния. Более интенсивный режим работы ионизатора, приводящий к повышению эффективности ионизации, может быть следствием более плотного потока электронов и/или более высокой энергии (в определенных пределах) электронов. После того как газовый кластер ионизирован, он обычно выводится из ионизатора, будучи сфокусированным в пучок и ускоренным посредством прохождения через электрическое поле. Величина ускорения кластерного иона газа легко контролируется путем регулировки мощности ускоряющего электрического поля. Типовые инструменты коммерческого назначения для GCIB-обработки обычно обеспечивают кластерные ионы газа, ускоряемые электрическим полем, имеющим регулируемый ускоряющий потенциал, V_Acc, составляющий, например, от около 1 кВ до 70 кВ (но не ограничиваясь этим диапазоном - V_Acc до 200 кВ или даже более также возможен). Таким образом, однозарядный кластерный ион газа достигает уровня энергии в диапазоне от 1 до 70 кэВ (или более, если используется больший V_Acc), а многозарядный кластерный ион газа (например, но не ограничиваясь указанным, имеющий зарядовое состояние q=3) достигает уровня энергии в диапазоне от 3 до 210 кэВ (или более для более высокого V_Acc). Для других зарядовых состояний кластерного иона газа и потенциалов ускорения энергия ускоренного потока на один кластер составляет qV_AcceV. Для заданного ионизатора с заданной эффективностью ионизации распределение зарядовых состояний кластерных ионов газа составит от нуля (неионизированное состояние) до более высоких значений, например 6 (и даже более, если эффективность ионизатора выше), при этом наиболее вероятные и средние значения распределения зарядовых состояний также увеличатся с повышением эффективности ионизатора (более плотный поток электронов и/или более высокая энергия). Повышение эффективности ионизатора также приводит к увеличению количества кластерных ионов газа, образуемых в ионизаторе. Во многих случаях производительность GCIB-обработки возрастает, когда работа ионизатора с более высокой эффективностью приводит к увеличению тока GCIB. Недостатком такой технологии является то, что многозарядные состояния, которые могут присутствовать в кластерных ионах газа средних размеров, могут усиливать формирование воронок и/или шероховатых границ раздела этими ионами, при этом часто такие эффекты противоречат целям обработки. Таким образом, для многих предписаний GCIB-поверхностной обработки выбор рабочих параметров ионизатора должен учитывать не только достижение максимального увеличения тока пучка. При проведении некоторых технологических операций может применяться "модуль давления" (см. патент США 7060989, Swenson и др.), чтобы позволить ионизатору работать с высокой эффективностью ионизации, получая при этом приемлемые результаты обработки пучком благодаря уменьшению энергии пучка путем столкновений в "модуле давления", работающем под повышенным давлением.

В настоящем изобретении работа ионизатора с высокой эффективностью не приводит к недостаткам - в действительности такая работа в ряде случаев предпочтительна. Когда ионизатор работает с высокой эффективностью, может существовать широкий диапазон зарядовых состояний в кластерных ионах газа, продуцируемых ионизатором. Это приводит к образованию широкого диапазона скоростей в кластерных ионах газа в области выделения между ионизатором и ускоряющим электродам, а также дальше по ходу пучка. Это может приводить к увеличению частоты столкновений между кластерными ионами газа и среди них в пучке, что, в общем, приводит к более высокой степени фрагментации наибольших по размеру кластерных ионов газа. Такая фрагментация может приводить к перераспределению размеров кластеров в пучке, сдвигая их в сторону меньших размеров кластеров. Эти фрагменты кластеров сохраняют энергию пропорционально их новому размеру (N), снижая, таким образом, свой энергетический уровень, но по существу сохраняя при этом увеличенную скорость первоначального нефрагментированного кластерного иона газа. Изменение энергии при сохранении скорости после столкновений экспериментально подтверждено (см., например, Toyoda N. и др. "Cluster size dependence on energy and velocity distribution of gas cluster ions after collisions with residual gas, «Nucl. Instr. & Meth. in Phys. Research» B 257 (2007), стр. 662-665).Фрагментация может также приводить к перераспределению зарядов во фрагментах кластеров. Возможно появление некоторых незаряженных фрагментов, при этом многозарядные кластерные ионы газа могут распадаться на несколько заряженных кластерных ионов газа и, возможно, некоторые незаряженные фрагменты. Авторами изобретения установлено, что построение фокусирующих полей в ионизаторе и области выделения может увеличить фокусировку более мелких кластерных ионов газа и мономерных ионов для повышения вероятности столкновения с более крупными кластерными ионами газа в области выделения пучка и дальше по ходу пучка, тем самым внося свой вклад в диссоциацию и/или фрагментацию кластерных ионов газа.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения давление фонового газа в ионизаторе, области ускорения и на траектории пучка при необходимости может быть приспособлено для принятия более высокого значения, чем то, что обычно используется для качественной передачи GCIB. Это может приводить к дополнительному выделению мономеров из кластерных ионов газа (сверх того, что получают в результате нагрева и/или возбуждения после начального события ионизации газового кластера). Давление может быть отрегулировано так, что кластерные ионы газа будут иметь достаточно короткий средний свободный пробег и достаточно длинную траекторию пролета между ионизатором и изделием, чтобы совершить множество столкновений с молекулами фонового газа.

Для однородного кластерного иона газа, содержащего N мономеров и имеющего зарядовое состояние, равное q, который получил ускорение при разности потенциалов электрического поля V_Acc вольт, энергия кластера составит приблизительно qV_Acc/N_I эВ на один мономер, где N_I - число мономеров в кластерном ионе в момент ускорения. За исключением мельчайших кластерных ионов газа столкновение такого иона с мономером фонового газа, того же, что и исходный газ кластера, приведет к дополнительному внесению приблизительно qV_Acc/N_I эВ в кластерный ион газа. Эта энергия относительно мала по сравнению с общей энергией кластерного иона газа (qV_Acc) и обычно приводит к возбуждению или нагреву кластера и последующему выделению мономеров из кластера. Можно думать, что такие столкновения более крупных кластеров с фоновым газом редко приводят к фрагментации кластера, а скорее его нагревают и/или возбуждают, чтобы вызвать выделение мономеров путем испарение или благодаря схожим механизмам. Вне зависимости от источника возбуждения, приводящего к выделению мономера или мономеров из кластерного иона газа, выделенные мономеры имеют приблизительно одинаковую энергию на одну частицу, составляющую qV_Acc/N_I эВ, и сохраняют приблизительно ту же скорость и траекторию, что и кластерный ион газа, из которого они выделились. Когда происходят такие выделения мономеров из кластерного иона газа, будь то в результате возбуждения или нагрева вследствие начального события ионизации, столкновения или радиационного нагрева, заряд с высокой степенью вероятности сохраняется у большего остаточного кластерного иона газа. Таким образом, в результате последовательности выделений мономеров большой кластерный ион газа может быть уменьшен до облака совместно перемещающихся мономеров, возможно вместе с меньшим по размеру остаточным кластерным ионом газа (или, вероятно, несколькими, если также имела место фрагментация). Все совместно перемещающиеся мономеры, следующие по исходной траектории пучка, имеют приблизительно ту же скорость, что и первичный клас