Новые соединения

Новые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их получения, композициям, содержащим их, их применению в лечении различных расстройств, в частности аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например, аллергического ринита и астмы, инфекционных заболеваний и рака, и в качестве вакцинных адъювантов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Позвоночные постоянно находятся под угрозой инвазии микроорганизмов и развили механизмы иммунной защиты для уничтожения инфекционных патогенов. У млекопитающих такая иммунная система содержит две подсистемы; врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Первая линия иммунной защиты организма представляет собой систему врожденного иммунитета, которая опосредована микрофагами и дендритными клетками. Приобретенный иммунитет вовлечен в ликвидацию патогенов на поздних стадиях инфекции и также создает возможность формирования иммунологической памяти. Приобретенный иммунитет является высокоспецифичным из-за огромного разнообразия лимфоцитов с антигенспецифичными рецепторами, которые подвергаются генной перестройке.

Главными в формировании эффективного врожденного иммунного ответа в млекопитающих являются механизмы, которые вызывают индукцию интерферонов и других цитокинов, которые воздействуют на клетки, вызывая множество эффектов. У человека интерфероны I типа представляют собой семейство родственных белков, кодируемых генами на хромосоме 9, кодирующих по меньшей мере 13 изоформ интерферона-альфа (IFNα) и одну изоформу интерферона бета (IFNβ). Интерферон впервые был описан как вещество, которое может защитить клетки от вирусной инфекции (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). Рекомбинантный IFNα был первым одобренным биологическим терапевтическим средством и стал важным средством в терапии вирусных инфекций и рака. В дополнение к прямой противовирусной активности в клетках, интерфероны известны как сильные модуляторы иммунного ответа, воздействующие на клетки иммунной системы (Gonzalez-Navajas J.M. et al Nature Reviews Immunology, 2012; 2, 125-35).

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой семейство из десяти паттерн-распознающих рецепторов, описанное у человека (Gay, N.J. et al, Annu. Rev. Biochem., 2007: 46, 141-165). TLR экспрессируются преимущественно врожденными иммунными клетками, где их роль заключается в мониторинге окружающей среды на признаки инфекции и, при активации они мобилизуют защитные механизмы, направленные на ликвидацию проникших патогенов. Ранние врожденные иммунные ответы, инициируемые TLR, ограничивают распространение инфекции, в то время как противовоспалительные цитокины и хемокины, которых они индуцируют, приводят к рекрутменту и активации антигенпредставляющих клеток, В клеток и Т клеток. TLR могут изменять характер адаптивных иммунных ответов для обеспечения подходящей защиты посредством активации дендритных клеток и высвобождения цитокинов (Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680). Профиль ответа, наблюдаемый от разных агонистов TLR, зависит от типа активированной клетки.

TLR7 является членом подгруппы TLR (TLR 3, 7, 8 и 9), локализован в эндосомальном компартменте клеток, специализирующихся на обнаружении чужеродных нуклеиновых кислот.TLR7 играет ключевую роль в противовирусной защите посредством узнавания оцРНК (одноцепочечная РНК) (Diebold S.S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531; и Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603). TLR7 имеет профиль ограниченной экспрессии у человека и экспрессируется преимущественно В-клетками и плазмоцитоидными дендритными клетками (pDC), и, в меньшей степени, моноцитами. Плазмоцитоидные DC (дендритные клетки) представляют собой уникальную популяцию дендритных клеток лимфоидного происхождения (0,2-0,8% мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС)), которые являются основными клетками, продуцирующими интерферон I типа, секретирующими высокие уровни интерферона-альфа (IFNα) и интерферона-бета (IFNβ) в ответ на вирусные инфекции (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306).

Введение соединения, имеющего малую молекулу, которое может стимулировать врожденный иммунный ответ, включая активацию интерферонов I типа и других цитокинов через Toll-подобные рецепторы, может стать важной стратегией лечения или предупреждения заболеваний человека. Описаны агонисты TLR7, имеющие малую молекулу, которые могут индуцировать интерферон-альфа у животных и у человека (Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76). Агонисты TLR7 включают имидазохинолиновые соединения, такие как имиквимод и резиквимод, оксоадениновые аналоги, а также нуклеозидные аналоги, такие как локсорибин и 7-тиа-8-оксогуанозин, которые, как давно известно, индуцируют интерферон-альфа (Czarniecki. М., J. Med, Chem., 2008: 51, 6621-6626; Hedayat М. et al, Medicinal Research Reviews, 2012: 32, 294-325). Такой тип иммуномодулирующей стратегии перспективен в идентификации соединений, которые могут быть полезными в лечении аллергических заболеваний (Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995), вирусных инфекций (Horcroft N.J. et al, J. Antimicrob. Chemther, 2012: 67, 789-801), рака (Krieg A., Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95), других воспалительных состояний, таких как синдром раздраженного кишечника (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41), и в качестве вакцинных адъювантов (Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7).

Более конкретно, аллергические заболевания ассоциированы с иммунным ответом на аллергены, смещенным к Th2. Th2-ответы ассоциированы с повышенными уровнями IgE, который, путем его воздействий на тучные клетки, вызывает гиперчувствительность к аллергенам, что приводит к симптомам, наблюдаемым, например, при астме и аллергическом рините. У здоровых субъектов иммунный ответ на аллергены более сбалансирован со смешанным Th2/Th1-ответом и регуляторным Т-клеточным ответом. Было показано, что лиганды TLR7 снижают высвобождение Th2-цитокина и усиливают высвобождение ТМ-цитокина in vitro и ослабляют симптомы воспалительных ответов Тh2-типа в моделях аллергического заболевания легкого in vivo (Duechs M.J., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24, 203-214; Fili L. et al, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648; Van L.P. Eur. J. Immunol., 2011: 41, 1992-1999). Таким образом, лиганды TLR7 могут восстанавливать равновесие иммунного ответа, наблюдаемого у страдающих аллергией субъектов, и приводить к модификации заболевания. Недавние клинические исследования с агонистами TLR7 показали, что повторяющиеся интраназальные стимуляции TLR7 вызывают устойчивое снижение восприимчивости к аллергену у пациентов как с аллергическим ринитом, так и с аллергической астмой (Greiff L Respiratory Research, 2012: 13, 53; Leaker B.R. etal, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012: 185, A4184).

В процессе поиска новых имеющих малые молекулы индукторов человеческого интерферона IFNα была разработана стратегия анализа для характеристики малой молекулы (независимо от механизма), которая раскрыта в данном описании изобретения и основана на стимулировании первичных донорских клеток человека или цельной крови соединениями.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям:

где:

R₁ представляет собой н-С_3-6алкил;

R₂ представляет собой водород или метил;

R₃ представляет собой водород или С_1-6алкил;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3.

Было показано, что некоторые соединения по изобретению являются индукторами человеческого интерферона и могут иметь нужный профиль проявляемости по сравнению с известными индукторами человеческого интерферона. Кроме того, некоторые соединения по изобретению также могут демонстрировать селективность к IFNα относительно TNFα. Соединения, которые индуцируют человеческий интерферон, могут быть полезными в лечении различных расстройств, например, в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например, аллергического ринита и астмы, в лечении инфекционных заболеваний и рака. Соответственно, данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, ассоциированных с ними, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения по изобретению также могут быть использованы в качестве вакцинных адъювантов. Соответственно, настоящее изобретение также относится к вакцинной композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и антиген или антигенную композицию.

Некоторые соединения по изобретению являются сильными иммуномодуляторами и, следовательно, следует проявлять осторожность при обращении с ними.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям:

где:

R₁ представляет собой н-С_3-6алкил;

R₂ представляет собой водород или метил;

R₃ представляет собой водород или С_1-6алкил;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3.

В еще одном аспекте R₁ представляет собой н-бутил.

В еще одном аспекте R₂ представляет собой водород.

В еще одном аспекте m представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1.

В еще одном аспекте R3 представляет собой изопропил.

Примеры соединений формулы (I) представлены в следующей группе и образуют еще один аспект изобретения:

2-бутил-7-(3-(пиперидин-4-ил)пропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин;

2-бутил-7-(3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин; и

2-бутил-7-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин; и их соли.

В настоящем описании изобретения термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное количество атомов в цепи. Если не указано иное, термин «алкил» включает прямые и разветвленные алкильные группы. Например, C_1-6алкил относится к насыщенной, прямой или разветвленной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как этил и изопропил, и н-С_3-6алкил относится к насыщенной, прямой углеводородной цепи, имеющей от 3 до 6 атомов углерода, такой как н-пропил и н-бутил.

Следует понимать, что ссылки в данном описании изобретения на соединения по изобретению означают соединение формулы (I) в виде свободного основания или в виде соли, например фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) находится в форме свободного основания.

Соли соединений формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли и соли, которые могут не являться фармацевтически приемлемыми, но могут быть полезными в получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Соли могут быть получены от некоторых неорганических или органических кислот.

Примерами солей являются фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты. Обзор подходящих солей смотри в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977).

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединения формулы (I) включают соли неорганических кислот, таких как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, ортофосфорная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; или органических кислот, таких как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота, винная, бензойная, глутаминовая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая, таких как 2-нафталинсульфоновая, капроновая кислота или ацетилсалициловая кислота.

В объем данного изобретения входят все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединения формулы (I). Например, дималеатная или гемисукцинатная соль соединения формулы (I).

Соли могут быть образованы с использованием методик, хорошо известных в данной области техники, например путем осаждения из раствора с последующей фильтрацией, или путем выпаривания растворителя.

Обычно фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей кислотой (такой как бромистоводородная, соляная, серная, малеиновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая или янтарная кислоты), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, посредством кристаллизации и фильтрации.

Следует понимать, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Такие комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Растворители с высокими точками кипения и/или растворители с повышенной склонностью к образованию водородных связей, такие как вода, этанол, изопропиловый спирт и N-метилпирролидон, можно использовать для образования сольватов. Способы идентификации сольватов включают ЯМР и микроанализ, но не ограничиваются ими. Сольваты соединения формулы (I) входят в объем изобретения. При использовании в данном описании изобретения термин «сольват» охватывает сольваты как соединение в форме свободного основания, так и любой его соли.

Некоторые соединения по изобретению могут содержать хиральные атомы и/или многократные связи и, следовательно, могут существовать в форме одного или более чем одного стереоизомера. Настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры соединений по изобретению, включая оптические изомеры, или в виде отдельных стереоизомеров, или в виде их смесей, включая рацемические модификации. Любой стереоизомер может содержать менее 10% масс., например, менее 5% масс., или менее 0,5% масс., любого другого стереоизомера. Например, любой оптический изомер может содержать менее 10% масс., например менее 5% масс., или менее 0,5% масс., своего антипода.

Некоторые соединения по изобретению могут существовать в таутомерных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений по изобретению, либо в виде отдельных таутомеров, либо в виде их смесей.

Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений по изобретению могут существовать в виде полиморфов, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Особый интерес представляют наиболее термодинамически устойчивая(ые) полиморфная(ые) форма или формы соединений по изобретению.

Полиморфные формы соединений по изобретению можно охарактеризовать и различить с использованием ряда традиционных аналитических методик, включая дифракцию рентгеновских лучей на порошке (XRPD), инфракрасную спектроскопию (IR), Рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрический анализ (TGA) и твердотельный ядерно-магнитный резонанс (ттЯМР), но не ограничиваясь ими.

Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изотопный вариант соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль определен как соединение, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты соединения формулы (I) или его соли или сольвата, например те, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как ³Н или ¹⁴С, являются полезными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, повышенного периода полураспада in vivo или сниженных требований к дозированию, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в общем случае могут быть получены посредством общепринятых методик, например с помощью проиллюстрированных способов получения, описанных в Примерах ниже, с использованием подходящих изотопных вариантов подходящих реагентов.

Из вышеизложенного ясно, что в объем изобретения включены сольваты, гидраты, изомеры и полиморфные формы соединений формулы (I) и их солей и сольватов.

Получение соединений

Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены посредством способа, описанного ниже, что составляет дополнительные аспекты данного изобретения.

Таким образом, предложен способ получения соединения формулы (I), который включает снятие защиты с соединения формулы (II):

где R₁, R₂, и m такие, как определено выше для соединения формулы (I), R₄ такой, как определено выше для соединения формулы (I), или представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил (ВОС), и R₅ представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензилоксиметил (ВОМ), 2-(триметилсилил)этоксиметил или пара-толуолсульфонил и после этого, если требуется, получение соли соединения образованного таким образом.

Например, когда R5 представляет собой ВОМ, соединение формулы (II) растворяют в подходящем растворителе, например метаноле или этаноле, и пропускают через подходящий катализатор, например 10% палладий на угле, в присутствии водорода при подходящей температуре, например 20-60°С, в аппарате, таком как Thales H-cube™. Продукт (I) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Например, когда R₄ представляет собой ВОС, соединение формулы (II) растворяют в подходящем растворителе, например метаноле, и обрабатывают раствором хлористого водорода в подходящем растворителе, например 1,4-диоксане, при температуре окружающей среды в течение подходящего периода времени, например 21 часов, с получением соединения формулы (II), где R₄ представляет собой Н, что после удаления R₅, как показано выше, будет давать соединение формулы (I), где R₄ представляет собой Н.

Соединение формулы (II) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (III):

где R₁ R₂, R₄, R₅ и m такие, как определено выше, с водородом в присутствии катализатора.

Например, соединение формулы (III) растворяют в подходящем растворителе, например метиловом спирте или этиловом спирте, и пропускают через подходящий катализатор, например 10% палладий на угле, в присутствии водорода при подходящей температуре, например 20-60°С, в подходящем аппарате для гидрирования в потоке, таком как Thales H-Cube™. Продукт (II) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Когда защитная группа R₅ представляет собой ВОМ-группу, взаимодействие до восстановления алкина может приводить к одновременному удалению защитной группы с получением соединений формулы (I).

Соединение формулы (III) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IV):

где R₁, R₂, и m такие, как определено выше для соединения формулы (I), с подходящим алкилгалогенидом R₄-X, где X представляет собой галоген, например, хлор, бром или йод.

Например, соединение формулы (IV) растворяют в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде, и обрабатывают подходящим основанием, например, триэтиламином и алкилгалогенидом R₄-X. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, 20°С, в течение подходящего периода времени, например, 95 часов. Продукт (III) выделяют после удаления растворителя и очистки.

Соединение формулы (IV) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (V):

где R₁, R₂, и m такие, как определено выше для соединения формулы (I), с хлористым водородом.

Например, соединение формулы (V) растворяют в подходящем растворителя, например, метаноле, и обрабатывают раствором хлористого водорода в подходящем растворителе, например, 1,4-диоксане, при температуре окружающей среды в течение подходящего периода времени, например, 15 часов. Продукт (IV) выделяют после удаления растворителя и очистки.

Соединение формулы (V) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (VI):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), и Y представляет собой уходящую группу, например, галоген, такой как йод или бром, или алкилсульфонат, такой как трифторметансульфонат, с соединением формулы (VII).

где m такой, как определено выше для соединения формулы (I).

Например соединение формулы (VI), соединение формулы (VII) растворяют в подходящем растворителе, например DMF (N,N-диметилформамид), в присутствии йодида меди (I), подходящего катализатора, например, дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и подходящего основания, например, триэтиламина, и нагревают при подходящей температуре, например, 20-55°С, в течение подходящего периода времени, например, 0,5-17 часов. Продукт выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (VII) либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, описанными в литературе.

Соединения формулы (VI) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (VIII):

где R₁, R₂ и R₅ такие, как определено выше, и Y определен для соединения формулы (VI), с раствором аммиака.

Например, водный раствор аммиака (0,88) добавляют к раствору соединения формулы (VIII) в подходящем растворителе, например, изопропиловом спирте. Затем полученную смесь нагревают в микроволновой печи при подходящей температуре, например, 120-150°С, в течение подходящего периода времени, например, 1-2 часов. Продукт выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (VIII) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IX):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с соединением формулы (X):

где соединение формулы (X) представляет собой подходящий предшественник для защитной группы R₅, такой как бензилхлорметиловый эфир или (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан.

Например, соединение формулы (IX) в подходящем растворителе, например, N.N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, обрабатывают подходящим основанием, например, суспензией гидрида натрия в масле. Добавляют соединение формулы (X), например, бензилхлорметиловый эфир или (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан, и реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например, 1-4 часа. Продукт (IX) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (IX) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (XI):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с галогенирующим реагентом, например, N-йодсукцинимидом.

Соединение формулы (XI) растворяют в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, приводят во взаимодействие с N-йодсукцинимидом при подходящей температуре, например, 20°С, в течение подходящего периода времени, например, 1-2 часов. Продукт (X) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (XI) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (XII):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с хлорирующим реагентом, например, хлорокисью фосфора.

Соединение формулы (XII) суспендируют в хлорокиси фосфора и нагревают при подходящей температуре, например, 120°С, в течение подходящего периода времени, например, 3-4 часов. Избыток хлорокиси фосфора, возможно, удаляют в вакууме, затем остаток выливают на лед и рН смеси подводят до 7-9. Затем продукт экстрагируют в подходящем органическом растворителе, например, этилацетате. Продукт (XI) выделяют путем удаления растворителя и очистки, если требуется.

Соединения формулы (XII) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (XIII):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I), с подходящим основанием, например, гидроксидом натрия.

Раствор соединений формулы (XIII) в подходящем растворителе, например, этиловом спирте, обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, 80-100°С, в течение подходящего периода времени, например, 4-18 часов. Продукт (XII) выделяют после водной обработки и очистки.

Соединения формулы (XIII) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (XIV):

с соединениями формулы (XV):

где R₁ и R₂ такие, как определено выше для соединения формулы (I).

Например, суспензию соединения формулы (XIV) в соединении формулы

(XV) обрабатывают раствором хлористого водорода в подходящем растворителе, например, растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане, и нагревают при подходящей температуре 50-70°С в течение подходящего периода времени, например, 16-18 часов. Продукт (XIV) выделяют после фильтрации после добавления подходящего растворителя, например, трет-бутилметилового эфира.

Альтернативно, соединение формулы (XII) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (XIV) с соединениями формулы (XVI):

где R₁ такой, как определено выше для соединения формулы (I).

Например, смесь соединений формулы (XIV) и соединений формулы (XVI) нагревают в подходящем растворителе, например, орто-ксилоле, при подходящей температуре, например, температуре дефлегмации, в течение подходящего периода времени, например, 3 суток. После охлаждения до температуры окружающей среды продукт выделяют после фильтрации.

Соединения формулы (X), формулы (XIV), формулы (XV) и формулы (XVI) либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством способов, описанных в литературе.

Способы применения

Примеры болезненных состояний, при которых соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые их соли обладают потенциально полезными эффектами, включают аллергические заболевания и другие воспалительные состояния, например, аллергический ринит и астму, инфекционные заболевания и рак. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также имеют потенциальное применение в качестве вакцинных адъювантов.

В качестве модуляторов иммунного ответа соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении и/или предупреждении иммунно-опосредованных расстройств, включая воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит и риноконъюнктивит, пищевая аллергия, состояния гиперчувствительности легких, эозинофильный пневмонит, состояния гиперчувствительности замедленного типа, атеросклероз, панкреатит, гастрит, колит, остеоартрит, псориаз, саркоидоз, фиброз легких, респираторный дистресс-синдром, бронхиолит, хроническое обструктивное заболевание легких, синусит, муковисцидоз, актинический кератоз, диплазия кожи, хроническая крапивница, экзема и все типы дерматита, но не ограничиваясь ими.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении и/или предупреждении реакций против инфекций дыхательных путей, включая обострения вирусных инфекций дыхательных путей и тонзилит, но не ограничиваясь ими. Эти соединения также могут быть полезными в лечении и/или предупреждении аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, болезнь Шегрена, анкилозирующий спондилит, склеродермию, дерматомиозит, диабет, отторжение трансплантата, включая реакцию «трансплантат против хозяина», воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, но не ограничиваясь ими.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении инфекционных заболеваний, включая заболевания, вызываемые вирусами гепатита (например, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С), вирусом иммунодефицита человека, папилломавирусами, вирусами герпеса, респираторными вирусами (например, вирусами гриппа, респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом, метапневмовирусом, вирусом парагриппа, SARS (тяжелый острый респираторный синдром)) и вирусом Западного Нила, но не ограничиваясь ими. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении микробных инфекций, вызванных, например, бактериями, грибами или простейшими. Они включают туберкулез, бактериальную пневмонию, аспергиллез, гистоплазмоз, кандидоз, пневмоцистоз, проказу, хламидийные, криптококковые заболевания, криптоспоридиоз, токсоплазмоз, лейшманию, малярию и трипаносомоз, но не ограничиваются ими.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезными в лечении различных раковых заболеваний, в частности в лечении раковых заболеваний, которые восприимчивы к иммунотерапии и включают почечно-клеточный рак, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, меланому, лейкемию, лимфомы и рак яичника, но не ограничиваются ими.

Специалисту в данной области техники понятно, что ссылки в данном описании изобретения на лечение или терапию могут, в зависимости от состояния, распространяться как на профилактику, так и на лечение этих состояний.

Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

Следует понимать, что, когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в терапии, его применяют в качестве активного терапевтического агента.

Следовательно, также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, инфекционных заболеваний и рака.

Следовательно, также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аллергического ринита.

Следовательно, также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении астмы.

Кроме того, предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, инфекционных заболеваний и рака.

Кроме того, предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергического ринита.

Кроме того, предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения астмы.

Кроме того, предложен способ лечения аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, инфекционных заболеваний и рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, предложен способ лечения аллергического ринита, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, предложен способ лечения астмы, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также имеют возможное применение в качестве вакцинных адъювантов.

Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предложена вакцинная композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и антиген или антигенную композиция, для применения в терапии.

Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и антигена или антигенной композиции в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.

Кроме того предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение человеку, страдающему от этого заболевания или подверженного ему, вакцинной композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и антиген или антигенную композицию.

Композиции

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обычно, но не обязательно, готовят в виде фармацевтических композиций перед введением пациенту. Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде препарата для введения любым удобным способом. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно, например, приготовить в виде препарата для перорального, местного, ингаляционного, интраназального, буккального, парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутрикожного или внутримышечного) или ректального введения. В одном аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли готовят в виде препарата для перорального введения. В еще одном аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли готовят в виде препарата для местного введения, например, интраназального или ингаляционного введения.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты, например, сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клейстер, целлюлозу или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия или натрия крахмал гликолят; или увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники.

Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением