Лиофилизированные препараты мелфалана флуфенамида

Лиофилизированные препараты мелфалана флуфенамида

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к лиофилизированным фармацевтическим препаратам, содержащим мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемые соли, к способам их получения, композициям, содержащим лиофилизированные фармацевтические препараты, и к их применению в лечении рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак представляет собой заболевание, которое сложно вылечить и которое может быть смертельным. В связи с этим в научном сообществе постоянно предпринимаются усилия по созданию новых методов лечения рака. Подавляющее большинство раковых заболеваний представлено в виде солидных опухолей, например, рак легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, тогда как остальная часть представляет собой гематологические и лимфоидные злокачественные опухоли, например лейкозы и лимфомы.

Химиотерапию часто используют в попытках вылечить или ослабить заболевание. Учитывая, что раковые клетки обычно быстро делятся, химиотерапия, как правило, действует, убивая быстро делящиеся клетки. В широком смысле большинство химиотерапевтических препаратов работают путем нарушения митоза (т.е. деления клеток), эффективно воздействуя на быстро делящиеся клетки. Поскольку указанные препараты вызывают повреждение клеток, они называются цитотоксическими. Некоторые препараты вызывают в клетках апоптоз (так называемую "запрограммированную клеточную гибель"). Часто используют комбинированную химиотерапию, при которой применяют вместе два или более препаратов, имеющих различные механизмы действия, для оптимизации противоопухолевого эффекта, минимизации побочных эффектов и предотвращения развития резистентности. Результаты, полученные при применении химиотерапии, варьируют в зависимости от типа опухоли. Некоторые опухоли очень чувствительны, и в таком случае лечение с высокой вероятностью приведет к выздоровлению.

Химиотерапевтические препараты, в целом можно разделить на алкилирующие агенты, антиметаболиты, антрациклины, растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомеразы и другие противоопухолевые агенты. Препараты влияют на деление клеток или синтез ДНК.

Алкилирующие агенты, такие как препараты, полученные из азотистого иприта, которые представляют собой производные бис(2-хлорэтил)амина, используют в качестве химиотерапевтических препаратов при лечении широкого спектра неопластических заболеваний. Алкилирующие агенты обладают способностью ковалентно присоединять алкильные группы к электроотрицательным участкам в клетках. Таким образом, указанные агенты действуют путем нарушения клеточной функции за счет образования ковалентных связей с гетероатомами в биологически важных молекулах, таких как РНК, ДНК и белки. Примерами алкилирующих агентов являются мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, ифосфамид и мелфалан, которые химически модифицируют ДНК клеток.

WO 01/96367 описывает алкилирующие ди- и трипептиды и одну или две дополнительные аминокислоты или производные аминокислот. Показано, что указанные производные обладают повышенной эффективностью в отношении различных типов опухолей.

Лиофилизация или сублимационная сушка представляет собой способ дегидратации образцов, используемый для сохранения или увеличения стабильности или для прекращения разрушения. Благодаря низкому содержанию воды в лиофилизированных продуктах, как правило, приблизительно 1-4%, ингибируется действие микроорганизмов и ферментов, и вследствие этого увеличивается срок хранения продукта. При лиофилизации образец, который нужно лиофилизировать, растворяют в водном растворе и затем замораживают, после чего снижают окружающее давление. Затем образец подвергают сублимации, в некоторых случаях с применением нагревания, для возгонки замороженной воды непосредственно из твердой фазы в газообразную фазу. Конечное содержание воды в продукте очень низкое, обычно приблизительно от 1% до 4%. Лиофилизацию обычно используют в фармацевтической области для увеличения срока хранения фармацевтических препаратов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лиофилизированным препаратам, содержащим этиловый эфир мелфаланила-L-п-фторфенилаланина, также известный как мелфалана флуфенамид, а также к его фармацевтически приемлемым солям, в частности к гидрохлориду этилового эфира мелфаланила-L-п-фторфенилаланина, также известному как гидрохлорид мелфалана флуфенамида или J1.

Мелфалана флуфенамид отличается плохой растворимостью в водных растворах. Поэтому применение органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), необходимо для растворения соединения. Однако органические растворители часто являются токсичными и также могут вызвать повреждение медицинских устройств, используемых для введения соединения субъектам, таким как онкологические пациенты. Следовательно, для преодоления проблем, связанных с растворением и получением соединения в органическом растворителе, необходимы альтернативные фармацевтические препараты мелфалана флуфенамида, имеющие достаточную растворимость и оптимальную скорость растворения в физиологически приемлемых растворах. Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемую соль; и сахарозу в качестве наполнителя. Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой лиофилизированный фармацевтический препарат, который растворим в водном растворе.

Еще один аспект изобретения представляет собой набор, включающий первый контейнер, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, указанный в данном описании, и второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой лиофилизированный фармацевтический препарат, описанный в настоящем документе, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства.

Еще один аспект изобретения представляет собой набор, который описан в настоящем документе, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой лиофилизированный фармацевтический препарат, который описан в настоящем документе, предназначенный для применения в лечении и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой солидный или гематологический рак.

Еще один аспект изобретения представляет собой набор, который описан в настоящем документе, предназначенный для применения в лечении и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой солидный или гематологический рак.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой солидный или гематологический рак, в котором лиофилизированный фармацевтический препарат, который описан в настоящем документе, вводят в терапевтически эффективной дозе субъекту, нуждающемуся в этом.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют значение, обычно понимаемое специалистом с обычной квалификацией в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем документе, могут использоваться при применении на практике или тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в описании, включены в качестве ссылки во всей их полноте. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, будет превалировать. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие особенности и преимущества изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания, примеров и из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемые соли имеет низкую растворимость в водных растворах, что делает необходимым применение органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), для растворения указанного соединения или его фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, если мелфалана флуфенамид вводят пациенту, вещество вначале необходимо растворить в органическом растворителе, таком как DMA, и затем развести в растворе для инфузии перед введением пациенту. В данном способе пациент подвергается действию органических растворителей, воздействие которых может быть опасно для пациента. Кроме того, органический растворитель может повреждать медицинские устройства, используемые для введения мелфалана флуфенамида субъектам, таким как онкологические больные.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что если мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемые соли лиофилизируют в присутствии сахарозы, то полученный лиофилизированный фармацевтический препарат обладает высокой растворимостью в физиологически приемлемом растворе и, кроме того, скорость растворения является высокой, что может быть полезным для предотвращения разрушения мелфалана флуфенамида во время растворения перед и во время введения пациенту.

В предшествующих способах получения мелфалана флуфенамид получали в результате синтеза в виде белого порошка в кристаллической форме. Указанную кристаллическую форму можно растворить только в сильнокислых водных растворах, что невозможно из практических производственных соображений. Наличие вспомогательных веществ само по себе не улучшает растворимость в достаточной степени. Таким образом, в качестве альтернативы мелфалана флуфенамид предварительно растворяли в DMA (диметилацетамид) в растворе глюкозы. Получение препарата возможно, но он не стабилен: 7% деградации/ч.

Кроме того, происходит димеризация, и раствор становится ярко желтым. Указанный препарат, однако, имел ненадежное действие, и скорость полимеризации изменялась неприемлемым способом.

Следовательно, существует потребность в альтернативных путях получения препарата, содержащего мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, который является растворимым, с достаточной скоростью растворения и с повышенной стабильностью. Кроме того, препарат должен быть водорастворимым, чтобы избежать негативных моментов, связанных с применением органического растворителя в продукте, который предоставляется пациенту (такой как DMA).

В одном аспекте изобретения предоставляется лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и сахарозу.

В одном варианте осуществления данного аспекта указанный мелфалана флуфенамид представляет собой гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1).

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:500.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы выбирают из приблизительно 1:2, приблизительно 1:10, приблизительно 1:25, приблизительно 1:50, приблизительно 1:75, приблизительно 1:100 или приблизительно 1:500.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:75.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:25 до приблизительно 1:75.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 25 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 1,25 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 50 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 2,5 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 15 мг гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 0,75 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта, указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 20 мг гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 1,0 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта, указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 40 мг гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 2,0 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 55 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 2,75 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 200 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) или более, например, приблизительно 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг или 800 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1). Такие препараты могут быть особенно полезны в виде высокой однократной дозы, например, перед трансплантацией.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат не содержит или по существу не содержит органических растворителей.

Перед применением лиофилизованный препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и сахарозу растворяют в физиологически приемлемом растворе для получения используемой композиции.

Таким образом, в другом варианте осуществления данного аспекта предоставляется композиция, содержащая фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида согласно изобретению.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанная композиция содержит физиологически приемлемый раствор. Предпочтительно, указанный физиологически приемлемый раствор представляет собой раствор глюкозы. Обычно количество глюкозы составляет приблизительно 4,5-5,5% масс. от массы лиофилизированного препарата.

Изобретение предоставляет лиофилизированный препарат, который стабилен в сухом виде и растворяется в водном растворе без наличия органического растворителя. Принимая во внимание, что ранее было возможно получить лиофилизированный препарат мелфалана флуфенамида в чистом виде, такой препарат слишком медленно растворялся в водных растворах по сравнению со временем деградации. Включение сахарозы в лиофилизированный препарат мелфалана флуфенамида (путем исходного растворения в органическом растворителе) значительно уменьшает время растворения, но не приводит к существенному изменению стабильности восстановленного мелфалана флуфенамида. В результате временной интервал применения восстановленного мелфалана флуфенамида расширяется, и данный факт позволяет улучшить средства лечения пациентов, например, благодаря возможности применения более низких скоростей введения, где необходимо. Препарат "без присутствия органического растворителя" может содержать следовые количества органического растворителя, как правило, менее 0,5% (масс./масс.).

Лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида, или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, представляет собой белый, рассыпчатый порошок в отличие от нелиофилизированного мелфалана флуфенамида, или его фармацевтически приемлемой соли, который может быть в форме плотного, слегка желтоватого порошка.

Обычно лиофилизация включает четыре стадии: предварительная обработка, замораживание, первичная сушка и вторичная сушка. На стадии предварительной обработки вещество, которое нужно лиофилизировать, подготавливают к лиофилизации, например, путем получения раствора желаемой концентрации или смешивания вещества с другими компонентами с целью получения приемлемого результата. Стадию замораживания можно осуществить в колбе для лиофилизации на бане, охлажденной, например, с помощью механического охлаждения, смеси сухого льда с метанолом или с помощью жидкого азота. Доступны сублимационные установки для осуществления лиофилизации в больших масштабах. Обычно значения температуры замораживания составляют от -50°C до -80°C.

На стадии первичной сушки давление снижают до диапазона нескольких миллибар, и может подаваться нагревание, чтобы провести возгонку воды из вещества. Количество необходимого тепла можно рассчитать с применением значения скрытой теплоты возгонки для возгоняемых молекул. Продолжительность данного периода рассчитывается, но может составлять несколько дней в целях сохранения структуры веществ.

Цель заключительной стадии вторичной сушки заключается в удалении любых размороженных молекул воды. На данной стадии температура может составлять выше 0°C, для разрушения любых физико-химических взаимодействий, которые сформировались между молекулами воды и замороженного вещества.

В контексте настоящего изобретения следует понимать, что мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль лиофилизируют. Таким образом, следует понимать, что термин "лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли" означает, что мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль лиофилизируют.

Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к лиофилизированному мелфалану флуфенамиду или его фармацевтически приемлемой соли, к набору, содержащему такой мелфалана флуфенамид, к способам получения указанного мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, композициям, содержащим указанный лиофилизированный мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, и к его применению.

"Лиофилизация", "лиофилизированный" и т.д. в настоящем контексте могут использоваться взаимозаменяемо с терминами "сублимационная сушка", "сублимированный" и т.д.

Мелфалана флуфенамид также может содержать атомные изотопы одного или более атомов в не встречающихся в природе соотношениях, такие как дейтерий (²H). Соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C).

Включение сахарозы позволяет создать лиофилизированный препарат, который стабилен сам по себе и растворяется в воде при отсутствии органического растворителя с достаточной скоростью, по сравнению со скоростью разрушения, и вследствие этого эффективен в лечении и менее токсичен. Фармацевтически приемлемые соли по всем аспектам настоящего изобретения могут представлять собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль, например, неорганической или органической кислоты, например, хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, метансульфоновой, серной, фосфорной, трифторуксусной, пара-толуолсульфоновой, 2-мезитиленсульфоновой, лимонной, уксусной, винной, фумаровой, молочной, янтарной, яблочной, малоновой, малеиновой, 1,2-этандисульфоновой, адипиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, этансульфоновой или никотиновой кислоты.

Если в настоящем документе используется термин "мелфалана флуфенамид", термин также включает его фармацевтически приемлемую(ые) соль(и), даже если это не указано прямо.

Как упоминалось выше, при лиофилизации мелфалана флуфенамида, или его фармацевтически приемлемой соли, в присутствии сахарозы, можно добиться неожиданно высокого увеличения растворимости лиофилизованного фармацевтического препарата, что обеспечивает возможность прямого растворения лиофилизованного мелфалана флуфенамида в водном растворе, таком как физиологически приемлемый раствор. В этом заключается отличие от нелиофилизированного мелфалана флуфенамида, который нельзя растворить непосредственно в водном растворе, но который сначала должен быть растворен в органическом растворителе перед разведением в водном растворе. Таким образом, в настоящем документе предлагается лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, где мелфалана флуфенамид лиофилизируют в присутствии сахарозы.

Вследствие низкой растворимости нелиофилизированного мелфалана флуфенамида в водных физиологически приемлемых растворах, используемых для введения лекарственного средства пациенту, необходимо сначала растворить нелиофилизированный мелфалана флуфенамид в органическом растворителе, таком как DMA. Поэтому мелфалана флуфенамид часто хранят растворенным в DMA. Ранее было невозможно растворить мелфалана флуфенамид непосредственно в водном растворе и приходилось использовать органические растворители. После растворения в органическом растворителе, указанный раствор мелфалана флуфенамида и органического растворителя можно растворить в физиологически приемлемых растворах для введения субъекту.

Поскольку мелфалана флуфенамид очень токсичен, для минимизации воздействия таких токсичных лекарственных средств на медицинский персонал используют специальные устройства для переноса лекарственных средств после растворения в органических растворителях в раствор для введения. Указанные устройства для переноса часто представляют собой пластиковые трубки, содержащие поликарбонат. Однако такие трубки чувствительны к действию органических растворителей и могут разрушаться органическими растворителями, такими как DMA. Поэтому, в тех случаях, когда лекарственное средство, которое нужно ввести, растворяют в таком органическом растворителе, невозможно использовать устройство для переноса, и вместо этого растворенное лекарственное средство приходится добавлять в физиологически приемлемый раствор, используемый для введения непосредственно перед моментом введения пациенту. Указанная процедура может представлять опасность для медицинского персонала, который подвергается риску воздействия токсического лекарственного средства.

Как упоминалось выше, лиофилизация мелфалана флуфенамида увеличивает его растворимость в физиологически приемлемых растворах. Указанное увеличение может быть еще более выраженным, если мелфалана флуфенамид лиофилизируют в присутствии сахарозы. Как описано в настоящем документе, когда мелфалана флуфенамид лиофилизируют в присутствии сахарозы, растворимость мелфалана флуфенамида может увеличиваться, по сравнению с нелиофилизированным мелфалана флуфенамидом. Можно избежать применения органического растворителя, такого как DMA, для начального растворения мелфалана флуфенамида.

Мелфалана флуфенамид, который был лиофилизирован в присутствии сахарозы, можно растворить непосредственно в физиологически приемлемом растворе, таком как приблизительно 4,5-5,5% масс., например, приблизительно 5% раствор глюкозы или водный раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс. NaCI). Таким образом, можно использовать устройства, содержащие поликарбонат и используемые для введения мелфалана флуфенамида, что минимизирует риск воздействия лекарственного средства на медицинский персонал. Кроме того, в этом случае можно избежать введения пациенту токсического DMA. Обеспечивается возможность непосредственного получения раствора, содержащего мелфалана флуфенамид в концентрации, подходящей для введения пациенту. Альтернативно сначала можно получить концентрированный раствор, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида в физиологически приемлемом растворе, и затем перенести его в инфузионный мешок с помощью устройств, обычно используемых для переноса.

Также при растворении мелфалана флуфенамида в DMA, обычно образуется аддукт мелфалана флуфенамида и DMA. При применении лиофилизированного фармацевтического препарата, полученного в соответствии с изобретением, можно растворить лиофилизированный мелфалана флуфенамид непосредственно в физиологически приемлемом растворе, избегая первичного растворения мелфалана флуфенамида в DMA. Таким образом, можно избежать образования аддуктов DMA-мелфалана флуфенамида, и ни аддукт, ни DMA не вводится пациенту.

Также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемую соль, как указано в настоящем описании, необязательно полученная по способу изготовления такого лиофилизированного препарата, описанному в настоящем документе. Такая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать физиологически приемлемый раствор, такой как водный раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс.) или раствор глюкозы (например, приблизительно 4,5-5,5% масс., как например приблизительно 5% масс. глюкозы). Указанная фармацевтическая композиция может представлять собой концентрированный раствор, предназначенный для разведения перед введением субъекту или раствор, предназначенный для непосредственного введения пациенту.

Благодаря повышенной растворимости мелфалана флуфенамида после лиофилизации в присутствии сахарозы, как описано в настоящем документе, можно получить раствор с растворенным мелфалана флуфенамидом, в виде фармацевтической композиции, содержащей мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, которая по существу не содержит органические растворители, такие как DMA, дихлорметан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диоксан, диэтиловый эфир, уксусная кислота, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол, вторичный бутировый спирт, метанол, этанол и уксусная кислота.

"По существу не содержит" в настоящем документе означает, что фармацевтическая композиция содержит только следовые количества органического растворителя, например, меньше, чем приблизительно в общей сложности 1% масс. органического растворителя, предпочтительно меньше, чем приблизительно в общей сложности 0,5% масс. органического растворителя, более предпочтительно меньше, чем приблизительно в общей сложности 0,1% масс. органического растворителя. В одном аспекте лиофилизированный препарат или фармацевтическая композиция не содержит каких-либо измеряемых количеств органического растворителя. Указанные препараты были бы менее токсичны и, следовательно, лучше переносились бы пациентом, т.е. вызывали бы меньше побочных эффектов, таких как тошнота, рвота или другие общие симптомы, которые возникают при инфузии.

В одном аспекте изобретения предлагается лиофилизированный фармацевтический препарат, как описано в настоящем документе, который не содержит или по существу не содержит органических растворителей.

Фармацевтическая композиция может состоять из лиофилизированного фармацевтического препарата, содержащего мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, и физиологически приемлемый раствор, такой как раствор глюкозы.

Термин "физиологически приемлемый раствор" представляет собой водный раствор, такой как раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс. NaCI) или раствор глюкозы, например, приблизительно 4,5-5,5% масс. глюкозы, например, 5% масс. или другой физиологически приемлемый раствор. Любой такой раствор необязательно может быть забуферен.

Фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный мелфалана флуфенамид и физиологически приемлемый раствор, для непосредственного введения субъекту, обычно содержит мелфалана флуфенамид в концентрации приблизительно 1 мг/мл или меньше, например, приблизительно 0,2 мг/мл. Однако фармацевтическая композиция может содержать мелфалана флуфенамид в концентрации приблизительно до 4 мг/мл для разведения в физиологически приемлемом растворе перед введением пациенту.

Другой аспект изобретения предоставляет способ получения лиофилизированного фармацевтического препарата, в соответствии с которым:

a. мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе для получения раствора мелфалана флуфенамида;

b. раствор мелфалана флуфенамида добавляют к сахарозе для получения водного раствора мелфалана флуфенамида/сахарозы; и

c. водный раствор мелфалана флуфенамида/сахарозы подвергают лиофилизации.

В одном варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:2, приблизительно 1:10, приблизительно 1:25, приблизительно 1:50, приблизительно 1:75, приблизительно 1:100 или приблизительно 1:500.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта предоставляется способ, в котором массовое соотношение (масс./масс.) мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:25 до приблизительно 1:75. Предпочтительно массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:50. Органический растворитель может быть выбран из любого из указанных растворителей: этанол, этанол, содержащий кислоту, глицерин, пропиленгликоль, бензиловый спирт, диметилацетамид (DMA), N-метил-2-пирролидон, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, метил-трет-бутиловый эфир, пропиленгликоль, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил, диоксан, уксусная кислота, молочная кислота, пропионовая кислота, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол, смесь трет-бутанола и воды, вторичный бутиловый спирт, метанол и смесь этанола и воды. Предпочтительно указанный органический растворитель представляет собой трет-бутанол или смесь трет-бутанола и воды, более предпочтительно смесь трет-бутанола и воды в объемном соотношении приблизительно 1:1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем документе, в соответствии с которым

a) мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе;

b) добавляют воду к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, в концентрации приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;

c) добавляют сахарозу к раствору, полученному на стадии b); и

d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.

Предпочтительно указанный органический растворитель представляет собой трет-бутанол.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем документе, в соответствии с которым

a) гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) растворяют в смеси 1:1 (об/об) трет-бутанола и воды с получением раствора;

b) раствор, полученный на стадии a), добавляют к лиофилизированной сахарозе для получения раствора гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1), трет-бутанола, воды и сахарозы; и

c) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.

Примерами органических растворителей, используемых для растворения мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли на стадии a), могут являться любые из растворителей, выбранных из этанола, этанола, содержащий кислоту, глицерина, пропиленгликоля, бензилового спирта, диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метил-трет-бутилового эфира, пропиленгликоля, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диоксана, уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, трет-бутанола, смеси трет-бутанола и воды, вторичного бутилового спирта, метанола и смеси этанола и воды.

Если мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в трет-бутаноле и воде, концентрация трет-бутанола может составлять приблизительно 10-100% об., например, 10-90% об., 30-70% об. или приблизительно 50% об. Вода, используемая для растворения и/или разведения образцов лиофилизированного фармацевтического препарата согласно настоящему изобретению, представляет собой стерильную или очищенную воду или воду для инъекций (WFI).

Информацию по осуществлению лиофилизации можно найти, например, у Rey, L. and May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4. На стадии замораживания образец замораживают, например, в бане, заполненной смесью сухого льда с ацетоном при температуре приблизительно от -70°C до -90°C, например, -70°C, -75°C, -78°C, -80°C, -82°C, -85°C, -88°C или -90°C, например, в течение от 10 до 120 минут.

Альтернативно образец можно заморозить в морозильной камере при температуре приблизительно от -14°C до -25°C, например, -14°C, -16°C, -18°C, -20°C, -22°C или -25°C, например, в течение от 10 минут до 24 часов. Кроме того, образец можно заморозить в жидком азоте.

На первой стадии сублимационной сушки давление может быть снижено приблизительно до значений от 0,1 мбар до 50 мбар, например, от 1 мбар до 10 мбар. Температура, как правило, составляет ниже 0°C, например, от -50 до 0°C, или от -20 до -1°C, например, -50, -40, -30, -20, -10, или -5°C. Указанная фаза может продолжаться, например, в течение от 4 до 48 часов, например, от 12 до 24 часов.

На стадии заключительной сушки, когда большая часть воды испарилась, температура может быть такой же, как на стадии первичной сушки или выше 0°C.

Сахарозу можно добавить до или после разведения раствора, полученного на стадии a), и перед проведением лиофилизации. Сахароза, как правило, представлена в виде порошка, но может быть добавлена в виде водного раствора.

Настоящее изобретение также относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, указанному в данном документе, получаемому по описанному выше способу.

В описании также предлагается набор, включающий:

(i) первый контейнер, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, как описано в настоящем документе; и

(ii) второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор, такой как раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс. NaCI) или раствор глюкозы, такой как приблизительно 4,5-5,5% масс. раствор глюкозы, например, приблизительно 5% масс. раствор глюкозы, или другой физиологически приемлемый раствор.

Такой набор может также включать в себя устройство для смешивания содержимого двух контейнеров друг с другом и/или для передачи полученной смеси в устройство, такое как мешок, содержащий раствор глюкозы, для введения пациенту.

Такой набор может состоять из первого контейнера, содержащего лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, как описано в настоящем документе, и второго контейнера, содержащего физиологически приемлемый раствор. Мелфалана флуфенамид в наборе также может находиться в смеси с фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом. Одним из примеров является 5% раствор глюкозы, например, с 1% раствором альбумина или другого белка или со