Композиции и способы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с дегенерацией нейритов

Композиции и способы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с дегенерацией нейритов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Информация о родственной заявке

В настоящей заявке испрашивается преимущество заявки на патент США рег. № 61/591324, поданной 27 января 2012 г., и содержание этой заявки во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.

Список последовательностей

Настоящая заявка содержит список последовательностей, который представлен в ASCII-формате на EFS-Web-сайте и во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки. Указанная ASCII-копия была создана 25 января 2013 г. под названием 11423USO.txt и имеет размер 100936 байт.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к антителам и к способам их применения для лечения и диагностики заболеваний, ассоциированных с дегенерацией нейритов, таких как рассеянный склероз.

Предшествующий уровень техники

Многие нейродегенеративные заболевания на ранней стадии характеризуются повреждением нейритов и нарушением синаптической функции. Дегенерация нейритов часто приводит к гибели нервных клеток и может препятствовать передаче сигналов в поврежденной нервной ткани, что приводит к нарушению чувствительности, двигательных функций, познавательных функций или каких-либо других функций в зависимости от типа нервных клеток, ответственных за эти функции. Дегенерация нейритов также является патологическим признаком рассеянного склероза («РС»). РС представляет собой аутоиммунное нейродегенеративное заболевание, которым страдает приблизительно 350000 человек в Соединенных штатах, и является главной причиной расстройств нервной системы или смерти у взрослых молодых людей. Самым распространенным расстройством у людей, страдающих РС, является дегенеративное поражение нервной ткани в результате обширной деградации миелинового слоя, окружающего аксоны нейронов, и фактической деградации самих аксонов. Демиелинизация, происходящая при РС, очевидно, инициируется атакой протеазных ферментов на три основных белка нервных клеток, таких как миелиновый основный белок (MBP), протеолипидный белок (PLP) и миелиновый гликопротеин олигодендроцитов (MOG). С механистической точки зрения, РС представляет собой воспалительное демиелинизирующее заболевание, которое, по меньшей мере частично, вызывается аутоиммунным ответом на продукты разложения миелина. Недавно проведенные исследования показали, что повреждение нейритов и аксонов, помимо уже хорошо известных механизмов, также вносит свой вклад в демиелинизацию и воспаление нервных клеток.

Обычно диагноз «воспалительное заболевание нейритов» основывается на анамнезе и обследовании нервной системы пациента, включая, магнитную резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга, электродиагностическое обследование (например, тесты на вызванные потенциалы, такие как зрительные вызванные потенциалы, слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга или соматосенсорные вызванные потенциалы) и люмбальную пункцию для подтверждения синтеза иммуноглобулина в цереброспинальной жидкости.

В настоящее время не существует методов лечения заболеваний, ассоциированных с дегенерацией нейритов, и поэтому современные способы лечения обычно включает лишь ослабление симптомов и снижение частоты и тяжести рецидивов.

Описание сущности изобретения

В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к выделенному антителу или к его фрагменту, которые связываются с молекулой отталкивающего направляющего сигнала («RGMa»). Указанное антитело содержит домен или область, выбранные из (a) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (b) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, (c) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, (d) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, (e) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, (f) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (g) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, (h) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, (i) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33, (j) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37; (k) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41; (l) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45; (m) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49; (n) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53, (o) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57, (p) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61, (q) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 152, (r) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95, (s) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 99, (t) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103, (u) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 107, (v) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111, (w) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 115, (x) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119, (y) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 123, (z) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127, (aa) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131, (bb) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135, (cc) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67, (dd) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68, (ee) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69, (ff) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, (gg) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, (hh) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, (ii) вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, (jj) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, (kk) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, (ll) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (mm) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, (nn) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, (oo) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45, (pp) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53, (qq) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61, (rr) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 152, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95, (ss) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 99, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103, (tt) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 107, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111, (uu) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 115, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119, (vv) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 123, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127, (ww) вариабельного домена или вариабельной области тяжелой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131, и вариабельного домена или вариабельной области легкой цепи, включающих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135, (xx) вариабельной тяжелой цепи, включающей гипервариабельную область (CDR)1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, (yy) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, (zz) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, (aaa) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (bbb) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, (ccc) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (ddd) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, (eee) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, (fff) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, (ggg) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40, (hhh) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44; (iii) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48; (jjj) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, (kkk) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60, (lll) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, (mmm) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92 или 153, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93 или 154, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94 или 155, (nnn) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96 или 156, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97 или 157, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98 или 158, (ooo) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102, (ppp) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 105, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 106, (qqq) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 108, a CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 109, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110, (rrr) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114, (sss) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 116, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 117, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118, (ttt) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 121, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 122, (uuu) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126, (vvv) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130, (www) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134, (xxx) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138, (yyy) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67, (zzz) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68, (aaaa) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69, (bbbb) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, (cccc) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, (dddd) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, (eeee) вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, (ffff) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, (gggg) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67, (hhhh) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92 или 153, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93 или 154, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94 или 155, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96 или 156, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97 или 157, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98 или 158, (iiii) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 105, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 106, (jjjj) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 108, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 109, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114, (kkkk) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 116, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 117, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 121, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 122, (llll) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130, (mmmm) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138, (nnnn) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68, (oooo) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69, (pppp) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, (qqqq) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, (rrrr) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, (ssss) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, (tttt) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (uuuu) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (vvvv) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, (wwww) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40, (xxxx) вариабельного домена тяжелой цепи, включающего CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43, и CDR, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, и вариабельного домена легкой цепи, включающего CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48; (yyyy) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, (zzzz) вариабельной тяжелой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60, и вариабельной легкой цепи, включающей CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, CDR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64.

Выделенным антителом или его фрагментом могут быть человеческое антитело, молекула иммуноглобулина, связанный с дисульфидом Fv, моноклональное антитело, аффинно зрелое антитело, scFv, химерное антитело, однодоменное антитело, CDR-привитое антитело, диантитело, гуманизованное антитело, мультиспецифическое антитело, Fab, антитело с двойной специфичностью, DVD, Fab', биспецифическое антитело, F(ab')₂ или Fv. Антитело или его фрагмент могут быть человеческими. Антитело или его фрагмент могут содержать константный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, выбранный из группы, состоящей из константного домена человеческого IgM, константного домена человеческого IgG4, константного домена человеческого IgG1, константного домена человеческого IgE, константного домена человеческого IgG2, константного домена человеческого IgG3 или константного домена человеческого IgA. Константный домен человеческого IgG1 может содержать последовательность SEQ ID NO: 140 или состоять из этой последовательности.

Антитело или его фрагмент могут включать вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 123 и SEQ ID NO: 131.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: l1l, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 127 и SEQ ID NO: 135.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 68 или SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 69 или SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 70 или SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 71 или SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 72 или SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 73 или SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 и SEQ ID NO: 24 или SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 32 или SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 40 или SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56 или SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63 и SEQ ID NO: 64 или SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47 и SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97 и SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO:113 и SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121 и SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129 и SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 156 и SEQ ID NO: 157 и SEQ ID NO: 158.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 и SEQ ID NO: 28 или SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 36 или SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51 и SEQ ID NO: 52 или SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59 и SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 и SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101 и SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109 и SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117 и SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125 и SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154 и SEQ ID NO: 155.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 4, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 20, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 и SEQ ID NO: 24.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 и SEQ ID NO: 28, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 32.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 36, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 40.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51 и SEQ ID NO: 52, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59 и SEQ ID NO: 60, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63 и SEQ ID NO: 64.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 и SEQ ID NO: 44, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47 и SEQ ID NO: 48.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 92 или 153, SEQ ID NO: 93 или 154 и SEQ ID NO: 94 или 155, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 96 или 156, SEQ ID NO: 97 или 157 и SEQ ID NO: 98 или 158.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101 и SEQ ID NO: 102, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109 и SEQ ID NO: 110, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей (CDR) SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113 и SEQ ID NO: 114.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117 и SEQ ID NO: 118, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121 и SEQ ID NO: 122.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125 и SEQ ID NO: 126, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129 и SEQ ID NO: 130.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133 и SEQ ID NO: 134, и вариабельный домен егкой цепи, содержащий остатки гипервариабельной области (CDR) последовательностей SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137 и SEQ ID NO: 138.

Выделенное антитело или его фрагмент могут включать агент, выбранные из группы, состоящей из иммуноадгезивной молекулы, визуализирующего агента и терапевтического агента. Визуализирующим агентом может быть радиоактивная метка, фермент, флуоресцентная метка, люминесцентная метка, биолюминесцентная метка, магнитная метка или биотин. Радиоактивной меткой может быть ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶⁶Ho или ¹⁵³Sm.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к антителу или к его фрагменту, которые связываются с эпитопом RGMa PCKILKCNSEFWSATSGSHAPAS (hRGMa 47-69) (SEQ I