Гетероарильные соединения и способы их применения

Гетероарильные соединения и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

I. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[1] Согласно настоящему изобретению предложены гетероарильные соединения, которые подходят для лечения различных расстройств или заболеваний, таких как расстройства или заболевания центральной нервной системы и метаболические расстройства. Также согласно настоящему изобретению предложены композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения.

II. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] Расстройствами центральной нервной системы (ЦНС) с различной степенью тяжести страдает широкий круг населения. Например, шизофрения представляет собой психопатологическое расстройство неизвестного происхождения, которое, как правило, впервые возникает в начале взрослой жизни и характеризуется, в частности, психотическими симптомами, фазовой прогрессией и развитием, а также ухудшением социального поведения и профессиональных способностей. Характерные психотические симптомы включают расстройства мышления по содержанию (например, множественное, отрывочное, бессвязное, неправдоподобное или просто бредовое содержание мышления или идеи преследования) и расстройства психики (например, утрата способности к образованию ассоциативных связей, яркое воображение, непоследовательность или невразумительность), также как расстройства восприятия (например, галлюцинации), эмоций (например, поверхностные или неадекватные эмоции), расстройства самовосприятия, намерений, побуждений и межличностных отношений и психомоторные расстройства (например, кататония). Другие симптомы также связаны с этим расстройством. См., например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

[3] Шизофрению можно разделить на различные подгруппы. Например, параноидальный тип характеризуется бредом и галлюцинациями и отсутствием расстройства мышления, неорганизованного поведения и аффективного уплощения. Дезорганизованный тип, который также называют гебефренической шизофренией, характеризуется наличием как нарушения мышления, так и аффективного уплощения. Кататонический тип характеризуется значительными психомоторными нарушениями, включая симптомы кататонического ступора и восковой гибкости. В случае недифференцированного типа присутствуют психотические симптомы, но критерии параноидального, дезорганизованного или кататонического типов не наблюдаются.

[4] Симптомы шизофрении обычно проявляются в трех основных категориях, то есть позитивные, негативные и когнитивные симптомы. Позитивными симптомами являются такие симптомы, которые представляют собой превышение нормальных переживаний, такие как галлюцинации, дезорганизованная речь и бред. Негативными симптомами являются такие, при которых пациент страдает от отсутствия нормальных переживаний, такого как ангедония, отсутствие мотивации, неспособность испытывать удовольствие и отсутствие социального взаимодействия. Когнитивные симптомы относятся к когнитивным нарушениям у больных шизофренией, таким как отсутствие устойчивого внимания, ухудшение памяти и сложность принятия решений. Современные антипсихотические средства в некоторой степени эффективны для лечения позитивных симптомов, но менее эффективны для лечения негативных или когнитивных симптомов. Например, современные типичные или атипичные антипсихотические средства не направлены на когнитивные и негативные симптомы шизофрении и лечат только позитивные симптомы примерно у 40% пациентов.

[5] Когнитивные нарушения включают ухудшение когнитивных функций или когнитивных доменов, например, рабочей памяти, внимания и бдительности, вербального обучения и памяти, зрительного обучения и памяти, рассуждения и решения проблем, например, исполнительных функций, скорости обработки информации и/или социального познания. В частности, когнитивные нарушения могут указывать на дефицит внимания, дезорганизованное мышление, замедленное мышление, затруднение понимания, плохую концентрацию, ухудшение способности решения проблем, плохую память, трудности в выражении мыслей, трудности в интеграции мыслей, чувств и поведения или трудности в избавлении от посторонних мыслей.

[6] Состояние перевозбуждения является хорошо узнаваемым поведенческим расстройством с рядом симптомов, в том числе враждебностью, крайним возбуждением, несдержанностью, напряженностью и неконтактностью. Состояние перевозбуждения обычно встречается у пожилых людей и часто связано с деменцией, такой как вызванная болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и болезнью Хантингтона, и заболеваниями, которые влияют на кровеносные сосуды, такими как инсульт или мультиинфарктная деменция, которая вызвана множественными инсультами головного мозга. По оценкам, пять процентов людей в возрасте 65 лет и старше и до 20 процентов людей в возрасте 80 лет и старше страдают деменцией. Из этих больных почти у половины обнаруживают поведенческие расстройства, такие как состояние перевозбуждения, блуждания и вспышки агрессии. Возбужденное поведение также может проявляться у когнитивно интактных пожилых людей и лиц с психическими расстройствами, отличными от деменции.

[7] Деменция характеризуется несколькими когнитивными нарушениями, включая значительный дефицит памяти, и может наблюдаться отдельно или быть основным характерным признаком различных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и рассеянный склероз.

[8] Таким образом, остается большая потребность в эффективных способах лечения различных расстройств ЦНС.

[9] Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (ФДЭ) представляют собой суперсемейство ферментов, кодируемых посредством двадцати одного гена, и разделены на одиннадцать известных семейств на основании структуры и функций. ФДЭ представляют собой модульные ферменты, имеющие каталитический домен в С-концевой части белка и регуляторные элементы в N-концевой части. ФДЭ гидролизуют фосфодиэфирные связи циклических нуклеотидов, например, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), превращая их в соответствующие монофосфаты. цАМФ и цГМФ действуют в качестве внутриклеточных вторичных мессенджеров, регулирующих широкий спектр внутриклеточных процессов. Например, в нейронах цАМФ и цГМФ активируют циклонуклеотид-зависимые киназы и последующее фосфорилирование белков, участвующих в неотложной регуляции синаптической передачи и в дифференцировке и выживаемости нейронов. Таким образом, ФДЭ являются важными регуляторами широкого спектра физиологических процессов. ФДЭ дифференцированно экспрессируются в организме, и сигнальные пути циклических нуклеотидов четко разделены внутри отдельных клеток. Таким образом, различные изоферменты ФДЭ могут осуществлять различные физиологические функции. Соединения, которые могут избирательно ингибировать различные семейства или изоферменты ФДЭ, могут иметь дополнительные терапевтические преимущества, меньше побочных эффектов или и то, и другое.

[10] ФДЭ-10 впервые была описана в 1999 (Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 96, 7071-76; Loughney et al., Gene, 1999, 234, 109-17; Fujishige et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45). С помощью скрининга гомологов выявили ФДЭ-10А мышей в качестве первого члена семейства ферментов ФДЭ-10. Последовательность ФДЭ-10 человека является высоко гомологичной к ферментам ФДЭ-10 как крыс, так и мышей. Семейство ферментов ФДЭ-10 имеет более низкую степень гомологии последовательности по сравнению с ранее идентифицированными семействами ФДЭ. ФДЭ-10 может гидролизовать как цАМФ (K_m=0,26 мкМ), так и цГМФ (K_m=7,2 мкМ), и для цГМФ имеет в пять раз большее значение V_max, чем для цАМФ.

[11] ФДЭ-10А главным образом экспрессируется в головном мозге, а также встречается в семенниках. мРНК и белок ФДЭ-10А в значительных количествах находятся в тканях головного мозга, и в большом количестве обнаружены в основном в срединных шипиковых нейронах (СШН) стриатума, при этом распределение сохраняется среди видов млекопитающих. Стриарные СШН оказывают содействие цепи базальных ганглиев, оказывая влияние на выбор и выполнение действий, а также подавление нежелательных ответов на сенсорные стимулы. ФДЭ-10А стала новой мишенью для разработки новых антипсихотических средств. Ингибиторы ФДЭ-10А показали повышение количества цАМФ и цГМФ в стриарной ткани и продемонстрировали эффективность не только против позитивных, но и против негативных и когнитивных симптомов на моделях животных с шизофренией. ФДЭ-10А также подходит для лечения метаболических расстройств, таких как диабет, ожирение и метаболический синдром.

[12] Цитирование любых ссылок в данном разделе заявки не следует принимать как уровень техники для настоящей заявки.

III. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[13] Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:

где X, Y, Z, R, B, m, и n определены где-либо в настоящем документе. Указанные соединения подходят для лечения различных заболеваний или расстройств, таких как расстройства ЦНС и метаболические расстройства.

[14] Также в настоящем изобретении предложены композиции и лекарственные формы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Композиции и лекарственные формы, предложенные согласно настоящему изобретению, могут дополнительно содержать один или более дополнительных активных ингредиентов.

[15] Также согласно настоящему изобретению предложены способы лечения, предотвращения и/или контроля различных расстройств, таких как расстройство ЦНС или метаболическое расстройство, например, лечения, предотвращения и/или снижения интенсивности одного или более симптомов расстройства с применением соединений и композиций согласно настоящему изобретению. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства согласно настоящему документу включают, но не ограничиваются ими, шизофрению, психоз, когнитивные расстройства, расстройства настроения, расстройства дефицита внимания и нейродегенеративные заболевания. В одном варианте реализации настоящего изобретения, расстройства включают, но не ограничиваются ими, неврологическое расстройство, шизофрению, расстройство, связанное с шизофренией, расстройство шизофренического спектра, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, парафрению, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипическое расстройство личности, бредовое расстройство, психоз, заболевание с психотическим компонентом, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психоз Альцгеймера, психоз Паркинсона, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство, связанное с употреблением наркотических веществ (например, кокаина, алкоголя, амфетамина), психотическое расстройство, связанное с общим медицинским состоянием, психо-эмоциональное расстройство, агрессию, бред, психоз возбужденного состояния, синдром Туретта, маниакальное расстройство, органический психоз, неуточненный психоз, конвульсии, пароксизм, состояние перевозбуждения, посттравматическое стрессовое расстройство, поведенческое расстройство, нейродегенеративное заболевание, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, деменцию, расстройство настроения, биполярное расстройство, тревогу, депрессию, большое депрессивное расстройство, униполярную депрессию, депрессию, устойчивую к лечению, дистимию, аффективное расстройство, сезонное аффективное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром дефицита внимания (СДВ), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), головокружение, боль, нейропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую нейропатическую боль, воспалительную боль, фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, когнитивное нарушение, связанное с шизофренией, когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера, когнитивный дефицит при болезни Паркинсона, двигательное расстройство, синдром беспокойных ног (СБН), рассеянный склероз, расстройство сна, злоупотребление наркотическими веществами или зависимость от них (например, никотина, кокаина), привыкание, расстройство питания, аутизм, ожирение, нежелательное сохранение веса или набор веса, метаболический синдром, диабет, инсулиннезависимый диабет, нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемию.

[16] В одном варианте реализации настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля шизофрении или связанных расстройств, включая, но не ограничиваясь ими, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, парафрению, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности и шизотипическое расстройство личности; заболевание с психотическим компонентом, включая, но не ограничиваясь ими, психоз Альцгеймера, психоз Паркинсона, индуцированное психотическое расстройство и психотическое расстройство, связанное с употреблением наркотических веществ; когнитивное нарушение, включая, но не ограничиваясь ими, когнитивное нарушение, связанное с шизофренией, когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера и когнитивный дефицит при болезни Паркинсона; расстройство настроения, включая, но не ограничиваясь ими, биполярное расстройство; синдром дефицита внимания, включая, но не ограничиваясь им, синдром дефицита внимания с гиперактивностью; нейродегенеративное заболевание, включая, но не ограничиваясь им, болезнь Хантингтона; или депрессию, включая, но не ограничиваясь ими, большое депрессивное расстройство, униполярную депрессию и депрессию, устойчивую к лечению. В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или контроля расстройства, перечисленного где-либо в настоящем документе (например, расстройства ЦНС или метаболического расстройства), у субъекта, такого как млекопитающее, например, человек, грызун (например, мыши и крысы), кошка, собака и примат, не относящийся к человеку, среди прочих. В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ лечения, предотвращения и/или снижения интенсивности одного или более симптомов, связанных с расстройством, перечисленным где-либо в настоящем документе (например, расстройство ЦНС или метаболическое расстройство), у субъекта, такого как млекопитающее, например, человек, грызун (например, мыши и крысы), кошка, собака и примат, не относящийся к человеку, среди прочих. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение соединения согласно настоящему изобретению в контакт с ферментом ФДЭ. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение соединения согласно настоящему изобретению в контакт с ферментом ФДЭ, экспрессированным в центральной нервной системе. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение соединения согласно настоящему изобретению в контакт с ФДЭ-10A. В одном варианте реализации настоящего изобретения, способ включает приведение клетки в контакт с соединением согласно настоящему изобретению. Согласно примерному варианту реализации настоящего изобретения, клетка представляет собой клетку головного мозга, такую как, например, клетка типа СШН, нейронная клетка или глиальная клетка.

IV. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[17] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понятны обычному специалисту в данной области техники. Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.

А. Определения

[18] В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, термины в неопределенной и определенной форме включают как единственное, так и множественное число, если контекст явно не обозначает иное.

[19] В настоящем документе и если не обозначено иное, термин «алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, причем алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от 1 до 20 (C_1-20), от 1 до 15 (C_1-15), от 1 до 12 (C_1-12), от 1 до 10 (C_1-10) или от 1 до 6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. В настоящем документе, линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкильные группы также обозначены как «низший алкил». Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы, например, н-пропил, изопропил), бутил (включая все изомерные формы, например, н-бутил, изобутил, m-бутил), пентил (включая все изомерные формы), и гексил (включая все изомерные формы). Например, C_1-6 алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, или к разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкил необязательно замещен одним или более галогенами.

[20] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до пяти, двойных связей углерод-углерод. Алкенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями. Термин «алкенил» также охватывает радикалы, имеющие «цис» и «транс» конфигурации, или, кроме того, «E» и «Z» конфигурации, как определено специалистами в данной области техники. В настоящем документе, термин «алкенил» охватывает как линейный, так и разветвленный алкенил, если не обозначено иное. Например, C_2-6 алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородной радикал, содержащий от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 12 (C_2-12), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкенил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкенил необязательно замещен одним или более галогенами.

[21] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одной до пяти тройных связей углерод-углерод. Алкинил может быть необязательно замещен одним или более заместителями. Термин «алкинил» также охватывает как линейный, так и разветвленный алкинил, если не обозначено иное. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкинил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 12 (C_2-12), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленной одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH). Например, C_2-6 алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, алкинил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкинил необязательно замещен одним или более галогенами.

[22] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «циклоалкил» относится к циклическому полностью или частично насыщенному соединенному и/или не соединенному мостиковой связью углеводородному радикалу или кольцевой системе, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, циклоалкил имеет от 3 до 20 (С_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, циклоалкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, циклоалкил необязательно замещен одним или более галогенами.

[23] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероалкил» относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, состоящей из определенного количества атомов углерода и от одного или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и причем атомы азота и серы необязательно окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. В одном варианте реализации настоящего изобретения, гетероатом(ы) O и N могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. В одном варианте реализации настоящего изобретения, гетероатом(ы) S и Si могут находиться в любом положении гетероалкильной группы (например, внутреннем или терминальном положении), включая положение, при котором алкильная группа присоединена к остатку молекулы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Не более двух гетероатомов могут быть последовательными, такие как, например, -CH₂-NH-O-CH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероалкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, гетероалкил необязательно замещен одним или более галогенами.

[24] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «алкоксил» или «алкокси» относится к стабильной линейной или разветвленной цепи или к циклическому углеводородному радикалу или к их комбинациям, состоящим из определенного количества атомов углерода и от одного или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до трех атомов O, причем по меньшей мере один атом O находится в положении, где алкоксил или алкокси группа присоединены к остатку молекулы. Примеры алкоксила включают, но не ограничиваются ими, -O-CH₃, -O-CF₃, -O-CH₂-CH₃, -O-CH₂-CH₂-CH₃, -O-CH-(CH₃)₂ и -O-CH₂-CH₂-O-CH₃. В одном варианте реализации настоящего изобретения, алкоксил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, алкоксил необязательно замещен одним или более галогенами.

[25] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «аминоалкил» или «алкиламино» относится к стабильной линейной или разветвленной цепи или к циклическому углеводородному радикалу или их комбинациям, состоящим из определенного количества атомов углерода и от одного или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, от одного до трех атомов N, где по меньшей мере один атом N находится в положении, где аминоалкильная или алкиламиногруппа присоединена к остатку молекулы. Примеры аминоалкила включают, но не ограничиваются ими, -NH-CH₃, -N(CH₃)₂, -NH-CH₂-CH₃, -N(CH₃)-CH₂-CH₃, -NH-CH-(CH₃)₂ и -NH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂. В одном варианте реализации настоящего изобретения, аминоалкил необязательно замещен, как описано где-либо в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, аминоалкил необязательно замещен одним или более галогенами.

[26] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «арил» относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил имеет от 6 до 20, от 6 до 15 или от 6 до 10 атомов в кольце. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим и другое(ие) из колец может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил может быть бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и одно или более колец является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, арил необязательно замещен одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.

[27] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «арилалкил» или «аралкил» относится к одновалентной алкильной группе, замещенной арилом. Пример аралкила включает, но не ограничивается им, бензил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, как алкил, так и арил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.

[28] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» относится к одновалентной алкильной группе, замещенной гетероарилом. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, как алкил, так и гетероарил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.

[29] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероарил» относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждое кольцо в гетероарильной группе может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов в кольце. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероарил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим кольцам, где одно из колец является ароматическим, имеющим один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, и другое(ие) из колец может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и может быть карбоциклическим или содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.

[30] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклил» относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которые содержат по меньшей мере одно неароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклильная или гетероциклоалкильная группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов в кольце. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклил или гетероциклоалкил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированную или связанную мостиковой связью систему колец, и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, атомы азота могут быть необязательно кватернизованы, атомы углерода в кольце могут быть необязательно замещены оксо, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклоалкил или гетероциклил могут быть присоединены к основной структуре в гетероатоме или в атоме углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Примеры включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, в которых гетероциклильное или гетероциклоалкильное кольцо содержит один или более атомов O, гетероциклил или гетероциклоалкил может также быть обозначен как «циклоалкоксил». В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, гетероциклил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, как описано где-либо в настоящем документе.

[31] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «галоген», «галид» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

[32] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «водород» охватывает протон (¹H), дейтерий (²H), тритий (³H) и/или их смеси. В соединении, описанном в настоящем документе, одно или более положений, занятых водородом, могут быть обогащены дейтерием и/или тритием. Такие обогащенные изотопами аналоги могут быть получены из подходящего меченого исходного материала, полученного из коммерческого источника, или получены с применением способов, известных в литературе.

[33] В настоящем документе, и если не обозначено иное, термин «необязательно замещенный» предназначен обозначать, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, алкоксил, аминоалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из, например, (a) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, при этом каждая необязательно замещена одним или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q¹; и (b) галогена, циано (-CN), нитро (-NO₂), оксо (=O), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, при этом каждый необязательно замещен одним или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q¹; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте реализации настоящего изобретения, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q¹. В настоящем документе, все группы, которые могут быть замещены, являются «необязательно замещенными», если не обозначено иное.

[34] В одном варианте реализации настоящего изобретения, каждая Q¹ представляет собой независимо выбранную из группы, состоящей из (а) циано, галогена, оксо и нитро; и (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила, и гетероциклила; и (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O