Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида

Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) и к их применению в качестве фармацевтических препаратов. Изобретение также относится к родственным аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или большее количество соединений формулы (I), и к их применению в качестве модуляторов CXCL12 рецептора CXCR7.

Хемокиновые рецепторы представляют собой группу сопряженных с G-белком рецепторов (GPCRs), которые связывают пептидные хемокиновые лиганды с высоким сродством. Преимущественное назначение хемокиновых рецепторов состоит в том, чтобы направлять миграцию лейкоцитов к лимфоидным органам и тканям в состоянии покоя, а также во время воспаления, но также было признано влияние некоторых хемокиновых рецепторов на негемопоэтические клетки и их предшественники.

Сигнальные сети и метаболические профили раковых клеток различают в зависимости от микросреды. Именно это является главной причиной отсутствия терапевтического ответа опухолей в некоторых участках органов и метастазов опухоли по сравнению с первичными опухолями. CXCL12 (известный под названием стромальный клеточный фактор 1, SDF-1; известный под названием стимулирующий фактор роста пре-В-клеток, PBSF), стромальный хемоаттрактант, оказывает антиапоптозные эффекты, проявляет проангиогенные свойства и играет ключевую роль в диссеминации циркулирующих в крови опухолевых клеток к метастатическим участкам. CXCL12 связывает и активирует два рецептора, CXCR7 (известный под названием RDC1, известный под названием CMKOR1, известный под названием GPR159) и CXCR4 (известный под названием Fusin, известный под названием лейкоцитарный рецептор с семью трансмембранными доменами; LESTR, известный под названием D2S201E, известный под названием рецептор с семью трансмембранными сегментами, известный под названием НМ89, известный под названием липополисахарид-связывающий белок 3; lap3, известный под названием LPS-связывающий белок 3).

Экспрессия CXCR7 рецептора CXCL12 коррелирует с прогрессированием заболеваний при раке (в частности, при гормонорезистентном раке предстательной железы, при почечно-клеточной карциноме, раке шейки матки, папиллярной карциноме щитовидной железы, раке мочевого пузыря, саркоме Юинга, колоректальном раке, раке легких, менингиомах, MALT лимфоме и при опухолях головного мозга).

CXCR7 также экспрессируется при гепатоцеллюлярной карциноме, раке молочной железы, остеосаркоме, лейкемии, раке желчного пузыря, альвеолярной рабдомиосаркоме, миеломе, немелкоклеточном раке легкого, раке ротовой полости и раке поджелудочной железы (для обзора см. Sun et al.; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression; Cancer Metastasis Rev. 2010, 29(4), 709-722).

Подавление экспрессии и направленное воздействие CXCR7 были выявлены для того, чтобы снизить рост опухоли в экспериментальных моделях заболеваний [Wang et al.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer; Journal of Biochemical Chemist_Ry 2008, 293(7), 4283-4294; Ebsworth et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma; J Clin Oncol 2012, 30, (suppl; abstr el3580); Zheng et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, ангиогенез and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2010, 29: 31; Miao et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature; PNAS 2007, 104(40), 15735-15740; Burns et al.; A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, клеточную адгезию, and tumor development; Journal of Experimental Medicine 2006, 203(9), 2201-2213], включая в том числе гепатоцеллюлярную карциному, саркому Капоши, T-клеточную лейкемию, лимфому, карциномы легких, рак молочной железы, рабдомиосаркому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и глиобластому; чтобы изменить ассоциированные с опухолью кровеносные сосуды; чтобы снизить диссеминацию опухолевых клеток; чтобы снизить клинические показатели ревматоидного артрита; чтобы уменьшить клиническую тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита; чтобы ослабить легочную гипертензию, вызванную хронической гипоксией и чтобы улучшить благотворные эффекты от основывающегося на мезенхимальных стволовых клетках лечения почечной ишемии/реперфузионного повреждения, [Cruz-Orengo et al.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by cont_Rolling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; Journal of Experimental Medicine 2011, 208(2), 327-339; Sartina et al.; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension; Pediatric Research 2012, 71(6), 682-688; Watanabe et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis and Rheumatism 2010, 62(11), 3211-3220].

К тому же, истощение CXCL12 делает чувствительными раковые клетки к химиотерапии in vivo и обработка CXCL12 блокирует метастазирование карциномы в толстую кишку. CXCR7 также является рецептором для CXCL11 (известный под названием малое индуцируемое цитокинами подсемейство b, член 11; scyb11, известный под названием интерфероном-гамма индуцируемый белок 9; ip9, известный под названием малое индуцируемое цитокинами подсемейство b, член 9b; scyb9b) и вследствие этого модуляторы активности CXCR7 также могут применяться в показаниях с CXCL11-ассоциированной патологии. CXCR7 также был установлен как действующий в качестве фагоцитарного рецептора для CXCL12. Таким образом, направленное воздействие CXCR7 было установлено для того, чтобы изменить локальную концентрацию CXCL12, приводящую к дерегуляции концентрационного градиента CXCL12. Таким образом, биологические свойства модуляторов CXCR7 включают, но не ограничиваются ними, любую физиологическую функцию и/или клеточную функцию, контролируемо связанную посредством CXCL12 (Duda et al.; CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074-2080; Naumann et al.; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 и CXCL11; Plos One 2010, 5(2)e9175).

Модуляция CXCR7 (с применением малых молекул, вызывающих антагонизм CXCL12 связывания CXCR7, или анти-CXCR7 антитела, или методики РНК-интерференции, чтобы подавить экспрессию CXCR7), модуляция CXCL12 активности/экспрессии, или экспрессия CXCR7, таким образом, ассоциируется с заболеваниями и нарушениями, включая рак, в особенности карциномы, лейкемии, аденокарциномы, глиомы, глиобластома, метастазы в головной мозг, множественные миеломы, светлоклеточный рак почки, рак предстательной железы, панкреатическую аденокарциному, меланому, метастатическую меланому, рабдомиосаркому, гепатоцеллюлярную карциному, опухоли толстой кишки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, опухоли ротовой полости, T-клеточную лейкемию взрослых, рак желчного пузыря, опухоли головного мозга, саркому Юинга, рак мочевого пузыря, менингиомы, лимфому, олухоли, вызванные вирусами, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, MALT лимфому, папиллярную карциному щитовидной железы, рак шейки матки, остеосаркому, лимфопролиферативное заболевание, и саркому Капоши; первичную внутриглазную B-клеточную лимфому; воспаление; множественный склероз; отторжение почечного аллотрансплантата; ревматоидный артрит; аутоиммунный энцефаломиелит; демиелинизирующие заболевания; легочные сосудистые заболевания; остеоартрит; острую почечную недостаточность; ишемию; воспалительное заболевание кишечника; повреждения центральной нервной системы; трансплантации ГСК; ишемию головного мозга; легочную гипертензию; гемолитический уремический синдром, вызванный токсином Шига; преэклампсию; хориокарциному; хронический риносинусит; HIV; атеросклероз; острое повреждение легких; астму; системную красную волчанку; заболевания, связанные с CXCR7 и/или CXCL12 и/или CXCL11 опосредованные метастазированием, хемотаксисом, клеточной адгезией, трансэндотелиальной миграцией, клеточной пролиферацией и/или выживанием. Другие расстройства, связанные с модуляцией CXCR7, включают пролиферативную диабетическую ретинопатию, вирусный энцефалит Западного Нила, сосудистое повреждение и легочный фиброз.

В WO 2009/076404 раскрыты некоторые соединения карбоксамида, содержащие бициклическое кольцо; и в WO 2008/045564 раскрыты некоторые соединения карбоксамида, которые являются антагонистами хемокинового рецептора CCR2.

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида, которые являются модуляторами рецептора CXCR7, т.е. они действуют как агонисты рецептора CXCR7 и/или в качестве функциональных антагонистов и являются пригодными для предотвращения или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию рецепторов CXCL12 и/или рецепторов CXCL11; включая аутоиммунные расстройства (например, ревматоидный артрит, множественный склероз, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, интерстициальный цистит, глютеновая болезнь), воспалительные заболевания (например, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, атеросклероз, миокардит, саркоидоз), отторжение трансплантата, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, фиброз (например, цирроз печени) и в особенности рак.

1) Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)

в которой

Ar¹ представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, при этом группа -CHR⁴- и группа -NH-CO-X-R³ присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar¹; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, причем заместитель выбран из группы, которая включает (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси, галоген, (C_1-3)фторалкил, и (С_1-3)фторалкокси; (в особенности (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкокси, и галоген);

X представляет собой

- прямую связь (т.е. R³ присоединен непосредственно к карбонильной группе);

- -(С_1-4)алкилен-, который по выбору является монозамещенным, при этом заместитель представляет собой гидрокси;

- -(C_3-6)циклоалкилен-;

- -CH₂-O-, при этом кислород связан с R³ группой; или

- -CH=CH-;

R³ представляет собой

- арил или от 5- до 10-членный гетероарил; причем указанный арил или от 5- до 10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил; (C_1-4)алкокси; (C_1-3)фторалкил; (C_1-3)фторалкокси; галоген; циано; (C_3-6)циклоалкил; -СО-(С_1-4)алкокси; -SO₂-(C_1-4)алкил; и -NR⁶R⁷, при этом R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или (C_1-3)алкил, или R⁶ и R⁷ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенного в свободном атоме азота (C_1-4)алкилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида;

- или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R³ кроме того, может представлять собой

- частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с от 4- до 6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, по выбору содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система по выбору является моно- или дизамещенной (C_1-4)алкилом или галогеном;

- (C_3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил по выбору может содержать кольцевой атом кислорода, и при этом указанный циклоалкил по выбору замещен посредством до четырех групп метила;

- или, в случае если X означает прямую связь, то R³ кроме того, может представлять собой (C_2-6)алкил;

- или, в случае если X означает -CH=CH-, то R³ кроме того может представлять собой водород, (C_1-4)алкил, или (диметиламино)метил;

R¹ представляет собой

- (С_1-6)алкил, который по выбору является монозамещенным посредством (C_1-4)алкокси или гидрокси;

- (C_2-3)фторалкил;

- (C_3-8)циклоалкил или (C_3-8)циклоалкил-(C_1-3)алкил; при этом соответствующие (C_3-8)циклоалкильные группы по выбору могут содержать кольцевой атом кислорода; при этом (C_3-8)циклоалкил или (C_3-8)циклоалкил-(C_1-3)алкил независимо является незамещенным, или замещенным, как изложено ниже:

- (C_3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С_1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси, и циано; или

- (C_1-3)алкильная группа является монозамещенной посредством гидрокси;

- арил-(С_1-4)алкил-, или 5- или 6-членный гетероарил-(С_1-4)алкил-, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси, галоген, циано, (C_1-3)фторалкил, и (C_1-3)фторалкокси (в особенности (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкокси, галоген, и (C_1-3)фторалкил); или

- 1,2,3,4-тетрагидронафталинильную или инданильную группу, при этом группы присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;

и R² представляет собой водород, или (C_1-3)алкил; или

R¹ и R² совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил;

R⁴ представляет собой водород, или (C_1-3)алкил; и

- R^5a представляет собой водород, метил, или фтор; R^5b представляет собой водород; и p представляет собой целое число 0, 1 или 2; или

- R^5a представляет собой водород; R^5b представляет собой метил; и p представляет собой целое число 1;

за исключением следующих соединений:

1-[1-[3-(бензоиламино)фенил]этил]-N-[(4-фторфенил)метил]-4-пиперидинекарбоксамид (регистрационный № CAS 1297116-69-8); и

N-[3-[1-[4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]этил]фенил]-бензамид (регистрационный № CAS 1279551-37-9).

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметрических центров, таких как один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть представлены в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники.

Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые, в особенности ²H (дейтерием) меченые соединения формулы (I), в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26), причем соединения являются идентичными соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов, каждый был замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса отличается от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопно-меченые, в особенности меченые ²H (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли включены в объем притязаний настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²H (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному in-vivo периоду полувыведения или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются изотопно-мечеными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с применением подходящей изотопной вариации пригодных реагентов или исходных веществ. Конкретной группой, пригодной для мечения дейтерия является группа -CHR⁴- представляющая, в меченой форме, -CD₂-.

В настоящей патентной заявке, связь, изображенная в виде пунктирной линии, показывает точку присоединения изображенного радикала. Например, изображенный ниже радикал

представляет собой 1-метил-1H-бензоимидазол-2-ильную группу.

Если для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и тому подобного используют форму множественного числа, то это также означает одно соединение, соль или тому подобное.

Любую ссылку на соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26) следует рассматривать как относящуюся также к солям (и в особенности к фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, в зависимости от конкретного случая и целесообразности.

Понятие "фармацевтически приемлем соли" относится к нетоксическим, неорганическим или органическим солям присоединения кислоты и/или присоединения основания. Можно сделать ссылку на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Нижеследующие определения могут быть применены к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), к соединениям формулы (I_P) в соответствии с вариантом осуществления 25), и к соединениям формулы (III) в соответствии с вариантом осуществления 26), и, с учетом соответствующих изменений, по всему описанию (в особенности варианты осуществления от 2) до 26) ниже) и формулой изобретения. Также ясно, что определение или предпочтительное определение понятия определяет и может заменить соответствующее понятие независимо от (и в сочетании с) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других понятий, определенных в настоящем документе.

Понятие "галоген" означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Понятие "алкил", применяемое отдельно или в комбинации, относится к насыщенной с прямой или разветвленной цепью алкильной группе, содержащей от одного до шести (в особенности от одного до четырех) атомов углерода. Понятие "(C_x-y)алкил" (x и y каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C_1-4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил. Конкретными примерами (С_2-6)алкильных групп, применяемых для R³, являются изопропил, и 2,2-диметилпропил. Конкретными примерами (С_1-6)алкильных групп, применяемых для R¹ являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, трет.-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1-этилпропил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, и 3,3-диметилбутил (предпочтительными являются трет.-бутил, н-бутил, 1-метилпропил, и 1,1-диметилпропил; в особенности трет.-бутил, и 1,1-диметилпропил).

Понятие "-(C_1-4)алкилен-", применяемое отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно связанной алкильной группе, как определено выше содержащей от одного до четырех атомов углерода. Предпочтительно, точки присоединения любой двухвалентно связанной алкильной группы находятся в 1,1-диил или в 1,2-диил расположении. Для линкера X, примерами "-(C_1-4)алкилен- групп являются метилен, этилен, этан-1,1-диил, пропан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,1-диил. Примером такой группы, монозамещенной посредством гидрокси является -CH(OH)-.

Примерами (C_1-6)алкильных групп, монозамещенных посредством (C_1-4)алкокси, применяемых для R¹ являются 2-метокси-этил, 2-метокси-пропил, и 2-метокси-1-метил-этил.

Примерами (C_1-6)алкильных групп, монозамещенных посредством гидрокси, применяемых для R¹ являются 1-гидроксиметил-пропил, 2-гидрокси-1,1-диметил-этил, 1-гидроксиметил-2-метил-пропил, и 1-гидроксиметил-2,2-диметил-пропил.

Понятие "алкокси", применяемое отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-O-, при этом алкильная группа является такой, как определено выше. Понятие "(C_x-y)алкокси" (x и y каждый представляет собой целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C_1-4)алкоксигруппа означает группу формулы (C_1-4)алкил-O-, в которой понятие "(C_1-4)алкил" имеет приведенное ранее значение. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси и трет.-бутокси. Предпочтительными являются этокси и в особенности метокси.

Понятие "фторалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или большее количество (и возможно все) атомы водорода были заменены фтором. Понятие "(C_x-y)фторалкил" (x и y каждый представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C_1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода были заменены фтором. Показательные примеры фторалкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются (C₁)фторалкильные группы, такие как трифторметил. Примером (C_2-3)фторалкильной группы, применяемой для R¹, является 2,2,2-трифторэтил.

Понятие "фторалкокси" относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которых один или большее количество (и возможно все) атомы водорода были заменены фтором. Понятие "(C_x-y)фторалкокси" (x и y каждый представляет собой целое число) относится к фторалкоксигруппе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C_1-3)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, в которых от одного до семи атомов водорода были заменены фтором. Показательные примеры фторалкоксигрупп включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются (C₁)фторалкоксигруппы, такие как трифторметокси и дифторметокси.

Понятие "циано" относится к группе -CN.

Понятие "циклоалкил", применяемое отдельно или в комбинации, относится к насыщенному моно- или бициклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода. Понятие "(C_x-y)циклоалкил" (x и y каждый представляет собой целое число), относится к циклоалкильной группе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C_3-8)циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и циклогептил. Предпочтительными являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Понятие "(C_3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил по выбору может содержать кольцевой атом кислорода", относится к моно- или бициклической циклоалкильной группе, как определено выше. К тому же, один кольцевой атом углерода указанного циклоалкила может быть заменен атомом кислорода. Для заместителя R³, такие группы являются незамещенными или могут быть замещены до четырьмя метальными группами. Примерами являются незамещенные циклоалкильные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, и бицикло[2,2,1]гептан-2-ил; замещенные циклоалкильные группы 2,2-диметилциклопропил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил; также как и тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Для заместителя R¹, (C_3-8)циклоалкильные группы являются незамещенными или могут быть моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси, или циано. Примерами являются незамещенные циклоалкильные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и бицикло[2,2,1]гептан-2-ил; замещенные циклоалкильные группы 1-циано-циклопропил, 1-гидроксиметил-циклопентил, 4-гидрокси-циклогексил, 4-метил-циклогексил, 4-трет.бутил-циклогексил, 4,4-дифтор-циклогексил; также как и тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.

Понятие "-(C_3-6)циклоалкилен-" относится к двухвалентной циклоалкильной группе, как определено выше. Предпочтительно, точки присоединения такой двухвалентно связанной циклоалкильной группы находятся в 1,1-диил, или в 1,2-диил расположении. Примерами групп -(C_3-6)циклоалкилена-, применяемых для X, являются циклопропан-1,1-диил, и циклопропан-1,2-диил.

Понятие "(C_3-8)циклоалкил-(C_1-3)алкил", применяемое для заместителя R¹ относится к (C_3-8)циклоалкильной группе, как определено выше, которая связана с остатком молекулы через группу (C_1-3)алкилена, как определено выше. Для заместителя R¹, (C_3-8)циклоалкильная группа, являющаяся частью (C_3-8)циклоалкил-(C_1-3)алкила, незамещена или замещена, как четко определено. В случае если (C_3-8)циклоалкил является незамещенным, то (C_1-3)алкильная группа является незамещенной, или может быть монозамещенной посредством гидрокси. Примером такой незамещенной (C_1-3)алкильной группы является метилен. Примером такой (C_1-3)алкильной группы, монозамещенной посредством гидрокси является 2-гидрокси-этан-1,1-диил.

Понятие "арил", применяемое отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил. Указанные выше арильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено.

Для заместителя R³, представляющего собой арил, понятие означает фенил или нафтил, в особенности фенил. Арильная группа, применяемая для заместителя R³ является незамещенной, или моно-, ди-, или тризамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил; (С_1-4)алкокси; (C_1-3)фторалкил; (C_1-3)фторалкокси; галоген; циано, (C_3-6)циклоалкил; -CO-(C_1-4)алкокси; -SO₂-(C_1-4)алкил; -NR⁶R⁷, при этом R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или (C_1-3)алкил, или, R⁶ и R⁷ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота (C_1-4)алкилом. В подварианте осуществления оно является незамещенным, или моно-, ди-, или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил; (C_1-4)алкокси; (C_1-3)фторалкил; (C_1-3)фторалкокси; галоген; циано, (C_3-6)циклоалкил; -NR⁶R⁷, при этом R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или (C_1-3)алкил, или, R⁶ и R⁷ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота (C_1-4)алкилом. В другом подварианте оно является незамещенным, или моно-, ди-, или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил; (С_1-4)алкокси; (C_1-3)фторалкил; (C_1-3)фторалкокси; галоген; и циано.

Примерами R³, представляющего собой арил (в особенности для X, являющегося прямой связью) являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 2-метилфенил, 4-этилфенил, 3-хлор-2-метил-фенил, 4-хлор-2-метил-фенил, 3-фтор-5-метил-фенил, 3-фтор-2-метил-фенил, 2-фтор-4-метил-фенил, 2-фтор-5-метил-фенил, 4-фтор-2-метил-фенил, 4-фтор-3-метил-фенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 4-(2-фторэтил)-фенил, 4-изопропилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 4-диметиламино-фенил, 3-диметиламино-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трет.бутил-фенил, 4-изобутил-фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-фтор-5-трифторметил-фенил, 2-фтор-6-трифторметил-фенил, 2-фтор-4-трифторметил-фенил, 2-трифторметокси-фенил,4-пентафторэтил-фенил, и 3,5-бис-трифторметил-фенил. В дополнение к вышеперечисленным другими примерами R³, представляющего собой арил (в особенности для X, являющегося по выбору замещенным -(C_1-4)алкиленом-) являются фенил, 2-нафтил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,3-дихлор-6-фторфенил, 2,4-дихлор-5-фторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил, 2,3-дихлор-6-трифторметилфенил, и 2,6-дихлор-3-трифторметилфенил.

Конкретными примерами групп фенилена, применяемых для группы Ar¹ являются 4-фтор-1,3-фенилен, 1,3-фенилен, 2-хлор-1,3-фенилен, 4-хлор-1,3-фенилен, 6-хлор-1,3-фенилен, 2-метил-1,3-фенилен, 4-метил-1,3-фенилен, 5-метил-1,3-фенилен, 6-метил-1,3-фенилен, 2-метокси-1,3-фенилен, 4-метокси-1,3-фенилен, 5-метокси-1,3-фенилен, и 6-метокси-1,3-фенилен; и в дополнение к вышеперечисленным: 4-этил-1,3-фенилен, 5-этил-1,3-фенилен, 6-этил-1,3-фенилен; при этом в указанных выше группах -NH-CO- группа присоединена в положении 1.

Понятие "арил-(C_1-4)алкил-" относится к арильной группе как определено выше, которая связана с остатком молекулы через группу (C_1-4)алкилена, как определено выше (в особенности через группу метилена или этилена). Часть арильной группы арил-(C_1-4)алкила- является незамещенной или замещенной, как четко определено. Для заместителя R¹, такая арильная группа является незамещенной, моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси, галоген, циано, (C_1-3)фторалкил, и (C_1-3)фторалкокси (в особенности (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкокси, галоген, и (C_1-3)фторалкил). Примерами являются фенил, 1-нафтил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, и 4-метоксифенил.

Понятие "гетероарил", применяемое отдельно или в комбинации, означает от 5- до 10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый независимо выбран из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил и имидазотиазолил. Указанные выше гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено.

В случае если R³ представляет собой "гетероарил", то понятие означает указанные выше группы. В одном варианте осуществления понятие в особенности относится к тиофенилу, тиазолилу, имидазолилу, пиразолилу, пирролилу, изоксазолилу, пиридинилу, 1-окси-пиридинилу, пиримидинилу, пиридазинилу, пиразинилу, бензофуранилу, индазолилу, индолилу, пирролопиридинилу (в особенности пирроло[3,2-b]пиридинилу, пирроло[2,3-b]пиридинилу), хиноксалинилу, нафтиридинилу, хинолинилу, изохинолинилу и пиразоло[3,4-b]пиридинилу. Указанные выше гетероарильные группы, применяемые для заместителя R³, являются незамещенными или замещенными, как четко определено. В частности, указанные выше гетероарильные группы являются незамещенными, или моно-, ди-, или тризамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил; (C_1-4)алкокси; (C_1-3)фторалкил; (C_1-3)фторалкокси; галоген; циано, (C_3-6)циклоалкил; -CO-(C_1-4)алкокси; и -NR⁶R⁷, при этом R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или (С_1-3)алкил, или, R⁶ и R⁷ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота (С_1-4)алкилом. В подварианте, оно является незамещенным, или моно-, ди-, или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С_1-4)алкил; (С_1-4)алкокси; (C_1-3)фторалкил; (C_1-3)фторалкокси; галоген; и циано. В другом подварианте заместители выбраны из группы, которая включает (С_1-4)алкил; (С_1-4)алкокси; (C_1-3)фторалкил; галоген; и циано. В другом подварианте заместители выбраны из группы, которая включает (С_1-4)алкил и галоген. Пиридиновые группы, являющиеся частью гетероарила, как используют для заместителя R³, к тому же могут находиться в форме соответствующих N-оксидов. Конкретными примерами R³, представляющего собой гетероарил (в особенности для X, являющегося прямой связью), являются тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 5-метил-тиофен-2-ил, 5-хлор-тиофен-2-ил, 5-трет.бутил-тиофен-2-ил, 4-изобутил-5-метил-тиофен-2-ил, 2-(пирролидин-1-ил)-тиазол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, 1-метил-1Н-имидазол-4-ил, пиразол-4-ил, 5-изобутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил, пиррол-2-ил, изоксазол-5-ил, 5-метил-изоксазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 5-фтор-пиридин-2-ил, 5-фтор-пиридин-3-ил, 5-хлор-пиридин-2-ил, 5-хлор-пиридин-3-ил, 6-хлор-пиридин-2-ил, 6-хлор-пиридин-3-ил, 2-хлор-пиридин-3-ил, 4-хлор-пиридин-2-ил, 3-бром-пиридин-2-ил, 5-метил-пиридин-3-ил, 4-метил-пиридин-3-ил, 2-метил-пиридин-3-ил, 3-метил-пиридин-2-ил, 4-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил, 2-метил-пиридин-4-ил, 6-метил-пиридин-3-ил, 4,6-диметил-пиридин-2-ил, 5-этил-пиридин-3-ил, 2-хлор-6-метил-пиридин-3-ил, 2,6-дихлор-пиридин-3-ил, 5,6-дихлор-пиридин-3-ил, 5-метокси-пиридин-3-ил, 2-метокси-пиридин-3-ил, 6-метокси-пиридин-3-ил, 5-циклопропил-пиридин-3-ил, 2,6-дихлор-5-фтор-пиридин-3-ил, 2-хлор-6-метокси-пиридин-3-ил, 4-трифторметил-пиридин-2-ил, 2-трифторметил-пиридин-3-ил, 6-трифторметил-пиридин-3-ил, 6-трифторметил-пиридин-2-ил, 5-трифторметил-пиридин-3-ил, 5-трифторметил-пиридин-2-ил, 5-(пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил, 2-(морфолин-4-ил)-пиридин-3-ил, 6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил, 6-диэтиламино-пиридин-3-ил, 2-циклопентил-6-метил-пиридин-4-ил, 1-окси-пиридин-2-ил, 5-фтор-1-окси-пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 4-метил-пиримидин-5-ил, 6-метил-пиримидин-4-ил, 2-метил-пиримидин-4-ил, 2,6-диметокси-пиримидин-4-ил, 2-диметиламино-6-метил-пиримидин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-2-ил, 5-метил-пиразин-2-ил, 3-хлор-6-метил-пиразин-4-ил, бензофуран-3-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, хиноксалин-2-ил, [1,6]-нафтиридин-2-ил, хинолин-2-ил, хинолин-6-ил, хинолин-3-ил, 7-хлор-хинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-8-ил, 1-изопропил-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил. В дополнение к вышеперечисленным, другими примерами являются 3-(метоксикарбонил)-пиридин-5-ил, 1-окси-6-трифторметил-пиридин-2-ил, 1-окси-5-трифторметил-пиридин-2-ил, 5-хлор-1-окси-пиридин-2-ил, 5-метил-1-окси-пиридин-3-ил, 5-метил-пиридин-3-ил, 5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил, 6-бром-пиридин-2-ил, 5-амино-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридазин-4-ил, бензо[1,2,3]тиадиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, и 2-метил-бензотиазол-5-ил. В дополнение к вышеперечисленным, другими примерами R³, представляющего собой гетероарил (в особенности для X, являющегося по выбору замещенным -(C_1-4)алкиленом-) являются 2,4-диметил-тиазол-5-ил, 2,5-диметил-тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, и бензимидазоле-2-ил.

Понятие "5- или 6-членный гетероарил-(C_1-4)алкил-" относится к 5- или 6-членной гетероарильной группе, как определено выше, которая связана с остатком молекулы через группу (C_1-4)алкилена, как определено выше (в особенности через группу метилена или этилена). 5- или 6-членная гетероарильная группа, являющаяся частью 5- или 6-членного гетероарил-(C_1-4)алкила- незамещена или замещена, как четко определено. Для заместителя R¹, такого как 5- или 6-членная гетероарильная группа является незамещенной, моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкокси, галоген, циано, (C₁