Способ синтеза α-хлорацетофенона (варианты)

Способ синтеза α-хлорацетофенона (варианты)

Реферат

Изобретение относится к области получения α-хлорацетофенона, который является сырьем для получения ряда медицинских и сельскохозяйственных препаратов.

Известен способ получения 2-хлор-1-фенилэтанона галогенированием ацетофенона N-хлорсукцинимидом в присутствии n-толуолсульфоновой кислоты [Pravst I., Zupan М., Stavber S. Tetrahedron. 2008. 64. 5191]. Недостатком способа является сложность приготовления реакционной смеси и длительность процесса.

Известен способ получения α-хлорацетофенона окислением стирола диоксидом хлора в растворе вода-трет-бутиловый спирт с добавлением фосфатного буферного раствора, рН которого 2, или 4, или 6, и проведением реакции при 30°С [Kolar J.J., Lindgren, В.О. Acta Chem. Scand. Sect. В. 1982, 36, 599]. Данный способ позволяет получать смесь продуктов с содержанием α-хлорацетофенона до 0.8%. Недостатками прототипа являются необходимость использования буферного раствора с определенным рН и небольшой выход α-хлорацетофенона.

В качестве прототипа выбран способ получения α-хлорацетофенона окислением 2-хлоро-1-фенил-1-этанола пиридинийхлорохроматом в присутствии ацетата натрия в среде хлористого метилена при комнатной температуре [RU 1416484]. Согласно этому способу к суспензии из пиридинийхлорохромата, ацетата натрия и сухого хлористого метилена при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор 2-хлоро-1-фенил-1-этанола в хлористом метилене. Реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 часов, добавляют 150 мл сухого диэтилового эфира и фильтруют через окись алюминия. Из фильтрата отгоняют растворители и после перекристаллизации осадка получают α-хлорацетофенон с выходом 86%. Недостатком способа является использование дорогостоящего окислителя и образующаяся нерегенерируемая смесь растворителей.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала способов получения α-хлорацетофенона.

Технический результат состоит в упрощении и удешевлении способа получения α-хлорацетофенона с выходом, сопоставимым с прототипом.

α-Хлорацетофенон используется для получения 2-фенил-3-хлор-4(2-хлорфенил)-5-циан-6-амин-1,4-пирана, применяемого в тонком органическом синтезе, синтезе физиологически активных веществ и лекарственных препаратов [RU 2359724]; 2,2-бис(2-оксо-2-фенилэтокси)индандиона-1,3, который используется для борьбы с грызунами [RU 2386612], α-гидроксифенилуксусной кислоты, являющейся товарным продуктом органического синтеза [RU 2178718], производных халкона, используемых в синтезе биологически активных веществ [RU 2266895].

Технический результат по варианту 1 достигается тем, что способ синтеза α-хлорацетофенона, включающий окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре путем добавления по каплям окислителя при постоянном перемешивании реакционной смеси, последующее разделение и удаление растворителя, выделение целевого продукта, отличается тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или диметилформамид, а в качестве окислителя - водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, экстракция реакционной смеси - хлороформом, сушка - Na₂SO₄, удаление растворителя осуществляют при пониженном давлении после хроматографического разделения.

Технический результат по варианту 2 достигается тем, что способ синтеза α-хлорацетофенона, включающий окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре при постоянном перемешивании, разделение, выделение целевого продукта, отличается тем, что в качестве окислителя используют диоксид хлора, окисление осуществляют путем барбатирования окислителя с воздухом в стирол или в раствор стирола при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, выделение целевого продукта осуществляют путем хроматографического разделения.

Способ осуществляется следующим образом.

Окисление проводят путем

- добавления водного раствора диоксида хлора к стиролу или к раствору стирола в органическом растворителе (вариант 1);

- барботирования окислителя в стирол или в раствор стирола в органическом растворителе диоксида хлора с воздухом (вариант 2).

Нами был использован промышленный диоксид хлора в виде водного раствора (концентрацией 7-8 г/л). Диоксид хлора используется для отбелки сульфатной целлюлозы.

Описываемый способ демонстрируется следующими примерами.

Пример 1. К (3.01 г, 28.9 ммоль) стиролу по каплям (280 мл) добавляли водный раствор диоксида хлора (1.95 г, 28.9 ммоль). Мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:1. Реакцию проводили в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, при постоянном перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию проводили до обесцвечивания раствора диоксида хлора. Контроль над ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции реакционную смесь экстрагировали хлороформом, сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и после хроматографического разделения на колонке с SiO₂ (элюент - хлороформ) получили 3.08 г α-хлорацетофенона (70% от теоретического).

Пример 2. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:2. Выход α-хлорацетофенона (81% от теоретического).

Пример 3. Диоксид хлора (1.90 г, 28.1 ммоль) из водного раствора (265 мл) потоком воздуха барботировали через стирол (2.92 г, 28.1 ммоль). Мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:1. Реакцию проводили в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, при постоянном перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию проводили до обесцвечивания раствора диоксида хлора. Контроль над ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции реакционную смесь разделяли на колонке с SiO₂ (элюент - хлороформ, бензол-петролейный эфир). Получили 0.77 г α-хлорацетофенона (18% от теоретического).

Пример 4. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 3 за исключением того, что смесь воздуха с диоксидом хлора барботировали через раствор стирола в дихлорметане. Выход α-хлорацетофенона (31% от теоретического).

Пример 5. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 3 за исключением того, что смесь воздуха с диоксидом хлора барботировали через раствор стирола в диметилформамиде. Выход α-хлорацетофенона (47% от теоретического).

Пример 6. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 5 за исключением того, что мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:2. Выход α-хлорацетофенона (75% от теоретического).

Как было указано выше, полученный α-хлорацетофенон применяется для получения 2-фенил-3-хлор-4(2-хлорфенил)-5-циан-6-амин-1,4-пирана, применяемого в тонком органическом синтезе, синтезе физиологически активных веществ и лекарственных препаратов [RU 2359724]; 2,2-бис(2-оксо-2-фенилэтокси)индандиона-1,3, который используется для борьбы с грызунами [RU 2386612], α-гидроксифенилуксусной кислоты, являющейся товарным продуктом органического синтеза [RU 2178718], производных халкона, используемых в синтезе биологически активных веществ [RU 2266895].

1. Способ синтеза α-хлорацетофенона, включающий окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре путем добавления по каплям окислителя при постоянном перемешивании реакционной смеси, последующее разделение и удаление растворителя, выделение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или диметилформамид, а в качестве окислителя - водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, экстракцию реакционной смеси осуществляют хлороформом, сушку - Na₂SO₄, удаление растворителя проводят при пониженном давлении после хроматографического разделения.

2. Способ синтеза α-хлорацетофенона, включающий окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре при постоянном перемешивании, разделение, выделение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют путем барботирования окислителя с воздухом в стирол или в раствор стирола при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, выделение целевого продукта осуществляют путем хроматографического разделения.