Композиции статинов и омега-3 жирных кислот

Композиции статинов и омега-3 жирных кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Согласно 35 USC §119(e), в данной заявке заявлен приоритет предварительной заявки US 61/643764, поданной 7 мая 2012 года, содержание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки во всей ее полноте.

2. ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Были разработаны фармацевтические композиции, богатые омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA), для лечения ряда клинических показаний, включающих различные расстройства липидного спектра крови, включая гипертриглицеридемию и смешанные дислипидемии. Монотерапия статинами широко используется для лечения гиперхолистеринемии и других расстройств липидного спектра крови.

В многочисленных исследованиях сообщалось об увеличенных преимуществах комбинированного лечения статинами и омега-3 PUFA различных сердечнососудистых расстройств (см. Nakamura et al., 1999, Int. J. Clin. Lab Res. 29:22-25 и Davidson et al., 1997, Am J Cardiol 80: 797-798). Для повышения удобства пациента и соблюдения пациентом режима и схемы лечения были описаны двойные композиции, содержащие статины и омега-3 PUFA в этерифицированной форме, но известно, что некоторые статины плохо растворимы в таких композициях (смотри, например, US 7642287), и в продаже такая двойная композиция отсутствует.

Следовательно, в данной области техники существует потребность в композициях, объединяющих статины и омега-3 PUFA в одной пероральной стандартной лекарственной форме и обеспечивающих улучшенную растворимость и биодоступность. Такие фармацевтические композиции могли бы повысить удобство пациента и могли бы обеспечить лечение с улучшенной эффективностью, меньшим количеством эксципиентов и лучшим соблюдением пациентом режима и схемы лечения, чем обеспечивается при введении двух активных веществ в отдельных стандартных лекарственных формах.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения обнаружили, что некоторые статины обладают неожиданно более высокой растворимостью в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот, композиции PUFA, в которой каждая разновидность PUFA присутствует по существу в форме свободной кислоты, по сравнению с их растворимостью в системе растворителей на основе этиловых эфиров PUFA, композиции PUFA, в которой каждая разновидность PUFA присутствует по существу в этерифицированной форме. Таким образом, в настоящем описании изобретения предлагаются фармацевтические композиции, пероральные стандартные лекарственные формы, дозированные наборы и способы лечения, включающие по меньшей мере один статин, растворенный в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В типичных воплощениях статин представляет собой розувастатин. В некоторых воплощениях статин представляет собой аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин или питавастатин.

В первом аспекте предлагаются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один статин, растворенный в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В различных воплощениях по меньшей мере 90% всех полиненасыщенных жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот присутствует в форме свободной кислоты. В некоторых воплощениях по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, даже по меньшей мере 99% всех полиненасыщенных жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот присутствует в форме свободной кислоты.

В типичных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит по меньшей мере один, обычно несколько разновидностей омега-3 PUFA, где каждая из разновидностей омега-3 PUFA присутствует по существу в форме свободной кислоты. В различных воплощениях композиция содержит ЕРА (эйкозапентаеновую кислоту), DHA (докозагексаеновую кислоту) и DPA (n-3) (докозапентаеновую кислоту), каждую по существу в форме свободной кислоты.

В некоторых воплощениях по меньшей мере 80% масс. статина растворено в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот (менее 20% масс. статина не растворяется в этой системе растворителей), в то время как в конкретных воплощениях по меньшей мере 90% масс. статина растворено в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот (менее 10% масс. статина не растворяется в этой системе растворителей).

В различных воплощениях один или более статинов растворены в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот в количестве, которое обеспечивает введение терапевтического количества статина в удобном количестве пероральных стандартных доз, где количество пероральных стандартных доз также является достаточным для доставки терапевтической дозы омега-3 PUFA.

В некоторых воплощениях один или более статинов присутствуют в фармацевтической композиции в количестве по меньшей мере примерно 5 мг, по меньшей мере примерно 10 мг, по меньшей мере примерно 15 мг, по меньшей мере примерно 20 мг, по меньшей мере примерно 25 мг, по меньшей мере примерно 30 мг, по меньшей мере примерно 40 мг, по меньшей мере примерно 50 мг, по меньшей мере примерно 60 мг, по меньшей мере примерно 70 мг, по меньшей мере примерно 80 мг, по меньшей мере примерно 90 мг, по меньшей мере примерно даже 100 мг, по меньшей мере примерно 110 мг, и в конкретном воплощении по меньшей мере примерно 120 мг на миллилитр или на грамм системы растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В отдельных воплощениях один или более статинов присутствуют в фармацевтической композиции в количестве от примерно 2 мг до примерно 80 мг, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, или от примерно 10 мг до примерно 40 мг, или от примерно 20 мг до примерно 30 мг на миллилитр или на грамм системы растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В различных воплощениях по меньшей мере один статин выбран из группы, состоящей из розувастатина, правастатина, ловастатина, симвастатина, аторвастатина, флувастатина и питавастатина.

В другом аспекте предлагаются пероральные стандартные лекарственные формы, содержащие фармацевтические композиции по изобретению. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция инкапсулирована в мягкую желатиновую капсулу. В различных воплощениях пероральная стандартная лекарственная форма дополнительно содержит по меньшей мере одно покрытие на наружной стороне мягкой желатиновой капсулы. В некоторых воплощениях каждое из по меньшей мере одного покрытия выбрано из группы, состоящей из целлюлозы ацетата тримеллитата, целлюлозы ацетата фталата и поли(этилакрилат-метилакрилат)а.

В некоторых воплощениях в мягкой желатиновой капсуле инкапсулированы 1-100 мг статина, растворенного примерно в 250 мг, примерно 500 мг или примерно 1000 мг системы растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В некоторых воплощениях в мягкой желатиновой капсуле инкапсулированы 2-40 мг статина, растворенного примерно в 250 мг, примерно 500 мг или примерно в 1000 мг системы растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В других аспектах описания изобретения предлагаются способы лечения расстройств липидного спектра крови, включающие введение эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению. В некоторых воплощениях расстройства липидного спектра крови выбраны из группы, состоящей из гипертриглицеридемии, гиперхолистеринемии, ишемической болезни сердца (ИБС), гипертриглицеридемии, смешанных дислипидемий, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечных аритмий, ишемической деменции, гипертензии, нефропатии, ретинопатии, сердечнососудистого заболевания и атеросклеротического заболевания.

4. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На ФИГ. 1 представлены данные, показывающие растворимость аторвастатина кальция в буферах с различными pH; и

На ФИГ. 2 представлены данные, показывающие растворимость розувастатина кальция в буферах с различными pH.

5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

5.1. Обзор

Известно, что статины плохо растворимы в композициях омега-3 PUFA, в которых PUFA присутствуют по существу в этерифицированной форме ("системы растворителей на основе этиловых эфиров PUFA"). Смотри, например, US 7642287. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что некоторые статины неожиданно обладают значительно более высокой растворимостью в композициях на основе PUFA, где каждая разновидность PUFA присутствует по существу в форме свободной кислоты ("система растворителей на основе свободных PUFA-кислот"), по сравнению с их растворимостью в системе растворителей на основе этиловых эфиров PUFA. Соответственно, в данном описании изобретения предлагаются фармацевтические композиции, пероральные стандартные лекарственные формы и дозированные наборы, содержащие по меньшей мере один статин, растворенный в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот, и способы применения этих композиций и стандартных пероральных лекарственных форм для лечения расстройств липидного спектра крови. В типичных воплощениях статин представляет собой розувастатин. В некоторых воплощениях статин представляет собой аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин или питавастатин.

5.2. Фармацевтические композиции

В первом аспекте предлагаются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один статин, растворенный в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В типичных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит по меньшей мере один, обычно несколько разновидностей омега-3 PUFA, где каждая разновидность омега-3 PUFA присутствует по существу в форме свободной кислоты. В некоторых воплощениях статин представляет собой розувастатин. В различных воплощениях статин представляет собой аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин или питавастатин.

В некоторых воплощениях фармацевтической композиции статин растворен в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот с получением по существу однородной композиции.

В некоторых воплощениях статин полностью растворен в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В различных воплощениях статин по существу растворен (то есть по меньшей мере примерно 90% статина растворено в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот и примерно 10% статина или менее не растворено в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот). В некоторых воплощениях по меньшей мере примерно 70% статина растворено в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В некоторых воплощениях по меньшей мере примерно 80%, 85%, 90%, 95%, даже по меньшей мере примерно 96%, 97%, 98%, 99%, даже по меньшей мере примерно 99,5% статина растворено в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В некоторых воплощениях статин менее чем нам 30%, менее чем на 20%, менее чем на 15%, менее чем на 10% или менее чем на 5% не растворен в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В некоторых воплощениях в фармацевтической композиции не требуются значительные количества других соединений кроме полиненасыщенных жирных кислот - таких как поверхностно-активные соединения, гидрофильные или гидрофобные растворители, масла или их комбинации (отдельно и вместе, "не-PUFA солюбилизаторы") - для растворения статина в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

Предпочтительно, статин растворен в фармацевтической композиции без использования каких-либо не-PUFA солюбилизаторов.

Если они имеются, не-PUFA солюбилизаторы присутствуют в количествах 50% или менее (масс./масс.) в расчете на общую массу системы растворителей на основе свободных PUFA-кислот, 40% или менее, 30% или менее, 20% или менее, 10% или менее, или 5% или менее. В различных воплощениях массовое соотношение полиненасыщенных жирных кислот к не-PUFA солюбилизаторам составляет по меньшей мере примерно 1:1, по меньшей мере 5:1 или по меньшей мере 10:1. В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот не содержит не-PUFA солюбилизаторы.

В различных воплощениях фармацевтическая композиция содержит статин, растворенный в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот, где статин присутствует в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот в соотношении массы-к-объему (масс./об.) примерно 1:5000; примерно 1:4500; примерно 1:4000; примерно 1:3500; примерно 1:3000; примерно 1:2500; примерно 1:2000; примерно 1:1500; примерно 1:1000; примерно 1:800; примерно 1:700; примерно 1:500; примерно 1:400: примерно 1:300; примерно 1:250, примерно 1:125, примерно 1:100; примерно 1:80; примерно 1:50; или в соотношениях, промежуточных между вышеперечисленными значениями.

В ряде воплощений по меньшей мере один статин растворен в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот, где статин присутствует в соотношении массы-к-массе (масс./масс.) относительно системы растворителей на основе свободных PUFA-кислот примерно 1:5000; примерно 1:4500; примерно 1:4000; примерно 1:3500; примерно 1:3000; примерно 1:2500; примерно 1:2000; примерно 1:1500; примерно 1:1000; примерно 1:800; примерно 1:700; примерно 1:500; примерно 1:400: примерно 1:300; примерно 1:250, примерно 1:125, примерно 1:100; примерно 1:80; примерно 1:50, или в соотношениях, промежуточных между этими значениями.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит статин, растворенный в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот, где статин растворен в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот в концентрации по меньшей мере примерно 0,1 мг/мл системы растворителей, 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл, 7,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 75 мг/мл, 100 мг/мл, 120 мг/мл, 150 мг/мл или 200 мг/мл, или в концентрациях, промежуточных между этих значений. В различных воплощениях фармацевтическая композиция содержит статин, растворенный в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот, где статин растворен в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот в концентрации по меньшей мере примерно 0,1 мг/г системы растворителей, 0,2 мг/г системы растворителей, 0,5 мг/г системы растворителей, 1 мг/г системы растворителей, 2 мг/г системы растворителей, 5 мг/г системы растворителей, 7,5 мг/г системы растворителей, 10 мг/г системы растворителей, 15 мг/г системы растворителей, 20 мг/г системы растворителей, 30 мг/г системы растворителей, 40 мг/г системы растворителей, 50 мг/г системы растворителей, 75 мг/г системы растворителей, 100 мг/г системы растворителей, 120 мг/г системы растворителей, 150 мг/г системы растворителей или 200 мг/г системы растворителей, или в концентрациях, промежуточных между этих значений.

5.2.1. Система растворителей на основе свободных PUFA-кислот

Система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит по меньшей мере один, обычно несколько разновидностей омега-3 PUFA, каждый из которых присутствует по существу в форме свободной кислоты.

В типичных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит эйкозапентаеновую кислоту (С20:5 n-3) ("ЕРА", известную также как тимнодоновая кислота) по существу в форме свободной кислоты. В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит докозагексаеновую кислоту (С22:6 n-3) ("DHA", известную также как цервоновая кислота) по существу в форме свободной кислоты. В отдельных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит докозапентаеновую кислоту (С22:5 n-3) ("DPA," известную также как клупанодовая кислота по существу в форме свободной кислоты.

В типичных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА по существу в форме свободной кислоты в количестве по меньшей мере примерно 40% ("40% (площадь/площадь)"), рассчитанном как процент от площади на ГХ (газовая хроматография) - хроматограмме всех жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА в количестве по меньшей мере примерно 41% (площадь/площадь), 42% (площадь/площадь), 43% (площадь/площадь), 44% (площадь/площадь), 45% (площадь/площадь), 46% (площадь/площадь), 47% (площадь/площадь), 48% (площадь/площадь), 49% (площадь/площадь) или по меньшей мере примерно 50% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА по существу в форме свободной кислоты в количестве по меньшей мере примерно 51% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 52% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 53% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 54% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 55% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 56% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 57% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 58% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 59% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 60% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 61% (площадь/площадь), 62% (площадь/площадь), 63% (площадь/площадь), 64% (площадь/площадь), или 65% (площадь/площадь).

В ряде воплощений система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА по существу в форме свободной кислоты в количестве по меньшей мере примерно 70% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 75% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 80% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 85% (площадь/площадь), 90% (площадь/площадь), 91% (площадь/площадь), 92% (площадь/площадь), 93% (площадь/площадь), 94% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 95% (площадь/площадь), 96% (площадь/площадь), 97% (площадь/площадь), 98% (площадь/площадь) или 99% (площадь/площадь).

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА по существу в форме свободной кислоты в количестве от примерно 45 до примерно 65% (площадь/площадь). В конкретных воплощениях ЕРА присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 50 до примерно 60% (площадь/площадь). В различных воплощениях ЕРА присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 52 до примерно 58,0% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях ЕРА присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 55% (площадь/площадь) до примерно 56% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях ЕРА присутствует в количестве примерно 55% (площадь/площадь).

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 50% (масс./масс.) до примерно 60% (масс./масс.), рассчитанном как процент от массы всех жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот ("% (масс./масс.)"). В некоторых воплощениях ЕРА присутствует по существу в форме свободной кислоты в количестве примерно 55% (масс./масс.).

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DHA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве по меньшей мере примерно 13% (площадь/площадь). В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DHA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве по меньшей мере примерно 14% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 15% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 16% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 17% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 18% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 19% (площадь/площадь) или по меньшей мере примерно 20% (площадь/площадь). В отдельных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DHA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве по меньшей мере примерно 21% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 22% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 23% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 24% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 25% (площадь/площадь).

В ряде воплощений система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DHA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве по меньшей мере примерно 30% (площадь/площадь), 35% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 40% (площадь/площадь).

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DHA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 13% (площадь/площадь) до примерно 25% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях DHA присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 15% (площадь/площадь) до примерно 25% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях DHA присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 17% (площадь/площадь) до примерно 23% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях DHA присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 19% (площадь/площадь) до примерно 20% (площадь/площадь).

В различных воплощениях системы растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержат DHA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 15% (масс./масс.) до примерно 25% (масс./масс.). В некоторых воплощениях DHA присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 17% (масс./масс.) до примерно 23% (масс./масс.). В некоторых воплощениях DHA присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве примерно 20% (масс./масс.).

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве по меньшей мере примерно 1% (площадь/площадь). В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве по меньшей мере примерно 1,5% (площадь/площадь), 2% (площадь/площадь), 2,5% (площадь/площадь), 3% (площадь/площадь), 3,5% (площадь/площадь), 4% (площадь/площадь), 4,5% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 5% (площадь/площадь). В отдельных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве по меньшей мере примерно 6% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 7% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 8% (площадь/площадь), или по меньшей мере примерно 9% (площадь/площадь).

В ряде воплощений система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 1% (площадь/площадь) до примерно 8% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 2% (площадь/площадь) до примерно 7% (площадь/площадь). В отдельных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 3% (площадь/площадь) до примерно 6% (площадь/площадь). В конкретных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 4% (площадь/площадь) до примерно 5% (площадь/площадь).

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве не менее чем примерно 1% (масс./масс.). В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве от примерно 1% (масс./масс.) до примерно 8% (масс./масс.). В конкретных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит DPA, по существу в форме свободной кислоты, в количестве не более чем примерно 10% (масс./масс.).

В ряде воплощений система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты.

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в общем количестве по меньшей мере примерно 60% (площадь/площадь). В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в суммарном количестве по меньшей мере примерно 61% (площадь/площадь), 62% (площадь/площадь), 63% (площадь/площадь), 64% (площадь/площадь), 65% (площадь/площадь), 66% (площадь/площадь), 67% (площадь/площадь), 68% (площадь/площадь), 69% (площадь/площадь) или по меньшей мере примерно 70% (площадь/площадь). В конкретных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в суммарном количестве по меньшей мере примерно 71% (площадь/площадь), 72% (площадь/площадь), 73% (площадь/площадь), 74% (площадь/площадь), 75% (площадь/площадь), 76% (площадь/площадь), 77% (площадь/площадь), 78% (площадь/площадь), 79% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 80% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в суммарном количестве по меньшей мере примерно 81% (площадь/площадь), 82% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 83% (площадь/площадь), 84% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 85% (площадь/площадь).

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в суммарном количестве от примерно 70% (масс./масс.) до примерно 80% (масс./масс.). В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит примерно 75% (масс./масс.) ЕРА плюс DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты.

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в массовых соотношениях по меньшей мере примерно 2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,8:1, 2,9:1, даже по меньшей мере примерно 3:1. В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА и DHA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в массовом соотношении примерно 2,75:1.

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA и DPA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в суммарном количестве по меньшей мере примерно 61% (площадь/площадь). В типичных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA и DPA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в суммарном количестве по меньшей мере примерно 62% (площадь/площадь), 63% (площадь/площадь), 64% (площадь/площадь), 65% (площадь/площадь), 66% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 67% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 68% (площадь/площадь), по меньшей мере примерно 69% (площадь/площадь) или по меньшей мере примерно 70% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA и DPA, каждая из которых находится по существу в свободной форме кислоты, в суммарном количестве по меньшей мере примерно 71% (площадь/площадь), 72% (площадь/площадь), 73% (площадь/площадь), 74% (площадь/площадь), 75% (площадь/площадь), 76% (площадь/площадь), 77% (площадь/площадь), 78% (площадь/площадь), 79% (площадь/площадь), 80% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 81% (площадь/площадь), 82% (площадь/площадь), 83% (площадь/площадь), 84% (площадь/площадь), 85% (площадь/площадь), 86% (площадь/площадь), 87% (площадь/площадь), даже по меньшей мере примерно 88% (площадь/площадь).

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA и DPA, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты, в суммарном количестве от примерно 70% (площадь/площадь) до примерно 90% (площадь/площадь).

В конкретном ряде воплощений, ЕРА, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве от примерно 55% (площадь/площадь) до примерно 56%) (площадь/площадь); DHA, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве от примерно 19% (площадь/площадь) до примерно 20% (площадь/площадь); и DPA, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве от примерно 4% (площадь/площадь) до примерно 5% (площадь/площадь). В некоторых воплощениях ЕРА, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве от примерно 55% (масс./масс.) до примерно 56% (масс./масс.); DHA, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве от примерно 19% (масс./масс.) до примерно 20% (масс./масс.); и DPA, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве от примерно 4% (масс./масс.) до примерно 5% (масс./масс.).

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот представляет собой сложную смесь, содержащую несколько разновидностей омега-3 PUFA и несколько разновидностей омега-6 PUFA, каждая из которых присутствует по существу в форме свободной кислоты.

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA, DPA и дополнительно содержит одну или более разновидностей омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из а-линоленовой кислоты (С18:3 n-3), мороктиновой кислоты (С18:4 n-3, также известной как стеаридоновая кислота), эйкозатриеновой кислоты (С20:3 n-3), эйкозатетраеновой кислоты (С20:4 n-3) и генэйкозапентаеновой кислоты (С21:5 n-3), каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты.

В конкретных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA, DPA и мороктиновую кислоту, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты. В ряде воплощений система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA, DPA, мороктиновую кислоту и генэйкозапентаеновую кислоту, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты. В конкретных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA, DPA, мороктиновую кислоту, генэйкозапентаеновую кислоту и эйкозатетраеновую кислоту, каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты. В отдельных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит ЕРА, DHA, DPA, α-линоленовую кислоту (С18:3 n-3), мороктиновую кислоту (С18:4 n-3), эйкозатриеновую кислоту (С20:3 n-3), эйкозатетраеновую кислоту (С20:4 n-3) и генэйкозапентаеновую кислоту (С21:5 n-3), каждая из которых находится по существу в форме свободной кислоты.

В различных воплощениях сумма омега-3 жирных кислот - определенная как сумма альфа-линоленовой кислоты (С18:3 n-3), мороктиновой кислоты (С18:4 n-3), эйкозатриеновой кислоты (С20:3 n-3), эйкозатетраеновой кислоты (С20:4 n-3), эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) (С20:5 n-3), генэйкозапентаеновой кислоты (С21:5 n-3), докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-3) и докозагексаеновой кислоты (DHA) (С22:6 n-3), каждая из которых присутствует по существу в форме свободной кислоты - составляет от примерно 80% (площадь/площадь) до примерно 95% (площадь/площадь) всех жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В ряде воплощений сумма омега-3 жирных кислот составляет от примерно 80 до примерно 95% (масс./масс.) всех жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В различных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот дополнительно содержит одну или более разновидностей омега-6 PUFA, каждая из которых присутствует по существу в форме свободной кислоты.

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит одну или более разновидностей омега-6 PUFA, выбранных из группы, состоящей из линолевой кислоты (С18:2 n-6), гамма-линоленовой кислоты (С18:3 n-6), эйкозадиеновой кислоты (С20:2 n-6), дигомо-гамма-линоленовой кислоты (С20:3 n-6) ("ДГЛК"), арахидоновой кислоты (С20:4 n-6) ("АА") и докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6, также известной как кислота Осбонда).

В конкретных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот содержит линолевую кислоту (С18:2 n-6), гамма-линоленовую кислоту (С18:3 n-6), эйкозадиеновую кислоту (С20:2 n-6), дигомо-гамма-линоленовую кислоту (С20:3 n-6) ("ДГЛК"), арахидоновую кислоту (С20:4 n-6) ("АА") и докозапентаеновую кислоту (С22:5 n-6), каждая из которых присутствует по существу в форме свободной кислоты.

В различных воплощениях АА, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве не более чем примерно 5% (площадь/площадь) от жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В некоторых воплощениях АА, по существу в форме свободной кислоты, составляет не более чем примерно 4,5% (площадь/площадь) жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В конкретных воплощениях АА, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве не более чем примерно 4% (площадь/площадь) от жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В некоторых воплощениях АА, по существу в форме свободной кислоты, присутствует в количестве не более чем примерно 5% (масс./масс.) жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В некоторых воплощениях АА, по существу в форме свободной кислоты, составляет не более примерно 4,5% (масс./масс.) жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В конкретных воплощениях АА присутствует, по существу в форме свободной кислоты, в количестве не более чем примерно 4% (масс./масс.) жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В некоторых воплощениях сумма омега-6 полиненасыщенных жирных кислот - определенная как сумма линолевой кислоты (С18:2 n-6), гамма-линоленовой кислоты (С18:3 n-6), эйкозадиеновой кислоты (С20:2 n-6), дигомо-гамма-линоленовой кислоты (С20:3 n-6), арахидоновой кислоты (С20:4 n-6) и докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6), каждая из которых присутствует по существу в форме свободной кислоты - составляет не более чем примерно 10% (площадь/площадь) жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот. В некоторых воплощениях сумма омега-6 полиненасыщенных жирных кислот составляет не более чем примерно 10% (масс./масс.) от жирных кислот в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот.

В конкретных воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот приведена в Таблице 1, где каждая разновидность PUFA, указанный в ней, присутствует по существу в форме свободной кислоты и в диапазоне от примерно -3SD (стандартное отклонение) до примерно +3SD от соответствующего указанного среднего значения. В некоторых воплощениях каждая из разновидностей PUFA, указанных в ней, присутствует по существу в форме свободной кислоты и в диапазоне от примерно -2SD до примерно +2SD от соответствующего указанного среднего значения. В некоторых воплощениях каждая из разновидностей PUFA, указанных в ней, присутствует по существу в форме свободной кислоты и в диапазоне от примерно -1SD до примерно +1SD от соответствующего указанного среднего значения. В отдельных воплощениях каждая из разновидностей PUFA, указанных в ней, присутствует по существу в форме свободной кислоты и в количестве, приближенном к среднему количеству, соответственно указанному в Таблице 1.

В некоторых воплощениях система растворителей на основе свободных PUFA-кислот приведена в Таблице 2, где каждая разновидность PUFA, указанный в ней, присутствует по существу в форме свободной кислоты и в диапазоне от примерно -3SD до примерно +3SD от соответствующего указанного среднего значения. В некоторых воплощениях каждая из разновидностей присутствует по существу в форме свободной кислоты и в диапазоне от примерно -2SD до примерно +2SD от соответствующего среднего значения, указанного в Таблице 2. В некоторых воплощениях каждая из разновидностей PUFA присутствует по существу в форме свободной кислоты и в диапазоне от примерно -1SD до примерно +1SD от соответствующего указанного среднего значения. В отдельных воплощениях каждая разновидность PUFA, указанный в ней, присутствует по существу в форме свободной кислоты и в количестве, приблизительно равном среднему количеству, соответственно указанному в Таблице 2.

В некоторых воплощениях полиненасыщенные жирные кислоты, не являющиеся омега-3 и омега-6 полиненасыщенными жирными кислотами, присутствуют в количестве не более чем примерно 5% (площадь/площадь). В различных воплощениях полиненасыщенные жирные кислоты, не являющиеся омега-3 и омега-6 полиненасыщенными жирными кислотами, присутствуют в количестве не более чем примерно 5% (масс/масс).

В ряде воплощений по меньшей мере примерно 90% каждой разновидности омега-3 PUFA, присутствующих в системе растворителей на основе свободных PUFA-кислот, присутствует в форме