Производные 1,5-нафтиридина и ингибиторы melk, содержащие их
Патент 2645339
Авторы
- АХМЕД Ферьян (US)
- МАЦУО Е (JP)
- НАКАМУРА Юсуке (JP)
- УОКЕР Джоэл Р. (US)
- ХАНТЛИ Рэймонд (US)
- ХИСАДА Содзи (JP)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P35 - Противоопухолевые средства
- A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин
- A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
- C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)
Производные 1,5-нафтиридина и ингибиторы melk, содержащие их
Иллюстрации
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 выбирают из прямой связи или -NН-; Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, пиперидил, (C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкил и (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним A1; X2 выбирают из -CO- и -SO2-; R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C6 циклоалкил, которые необязательно замещены одной гидроксильной группой; R5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями A3; R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; A1 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, -NR16R17, -OR18, 3-10-членный неароматический гетероциклил и (CD3)2N-C1-C6 алкил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одним A4 и где гетероциклил необязательно замещен одним C1-C6 алкилом; А3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C1-C6 алкил и -OR18; R16 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и -COR20; где алкил необязательно замещен одним A4; R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним A4; или R18 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одним или тремя А4; R20 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одной аминогруппой; A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, -NR24R25, гидрокси и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где гетероциклил необязательно замещен одним A5; R24 и R25 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одной гидроксигруппой; A5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкил и гидрокси; где 5-10-членный гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензоимидазолил и пирролопиридинил; 3-10-членный неароматический гетероциклил выбирают из группы, включающей пиперидил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики указанного заболевания, применению соединения формулы (I), способу получения соединения формулы (I), промежуточному соединению формулы (II). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении рака. 10 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 246 пр.
,
Реферат
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к производному 1,5-нафтиридина, обладающему ингибирующим действием против MELK, способу их получения и фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
MELK, материнская, эмбриональная лейциновая киназа, была идентифицирована как новый член snf1/AMPK семейства серин-треонин киназы, которое вовлечено в развитие эмбриона млекопитающих (Heyer BS et al., Dev Dyn. 1999 Aug 215(4): 344-51). Было показано, что ген играет важную роль в самоподдержании стволовых клеток (Nakano I et al., J Cell Biol. 2005 Aug 1, 170(3): 413-27), развитии клеточного цикла (Blot J et al., Dev Biol. 2002 Jan 15, 241(2): 327-38; Seong HA et al., Biochem J. 2002 Feb 1, 361(Pt 3): 597-604) и сплайсинге пре-мРНК (Vulsteke V et al., J Biol Chem. 2004 Mar 5, 279(10): 8642-7. Epub 2003 Dec 29). Кроме того, недавно было показано, что при анализе профиля экспрессии гена с применением полногеномной микропанели кДНК, содержащей 23040 генов, MELK активируется при раке молочной железы (Lin ML et al., Breast Cancer Res. 2007; 9 (1): R17, WO 2006/016525, WO 2008/023841). Фактически, MELK активируется в некоторых раковых клетках, например, раковых клетках при раке легких, мочевого пузыря, лимфоме и раке шейки матки (См. WO 2004/031413, WO 2007/013665 и WO 2006/085684, описание которых включено сюда в качестве ссылки). Нозерн-блоттинг множества человеческих тканей и колоний раковых клеток демонстрирует, что MELK чрезмерно экспрессируется на достаточно высоком уровне в подавляющем большинстве случаев рака молочной железы и колониях клеток, но не экспрессируется в нормальных жизненно важных органах (сердце, печень, легкие и почки) (WO 2006/016525). Более того, было показано, что подавление экспрессии MELK сиРНК значительно ингибирует рост раковых клеток при раке молочной железы у человека. Следовательно, MELK считается подходящей целью для терапии рака в лечении широкого спектра типов рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы данного изобретения попытались разработать эффективный ингибитор MELK и обнаружили, что соединение может селективно ингибировать активность MELK.
Данное изобретение относится к следующим пунктам (1)-(24).
(1) Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
X1 выбирают из группы, включающей прямую связь, -NR12-, -O- и -S-;
R12 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и C3-C10 циклоалкил;
Q1 выбирают из группы, включающей C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил, (C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкил, (C6-C10 арил)-C1-C6 алкил, (5-10-членный гетероарил)-C1-C6 алкил и (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1;
X2 выбирают из группы, включающей -CO-, -S-, -SO- и -SO2-;
R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где R11 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A2;
R5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A3;
R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, атом галогена и C1-C6 алкил;
A1 и A3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, -COOR13, -CONR14R15, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR16R17, -OR18, -S(O)nR19, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;
A2 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C3-C10 циклоалкил, карбокси, формилокси, (C1-C6 алкил)карбонилокси, гидрокси, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино и ди(C1-C6 алкил)амино;
R13, R14 и R15 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4; или R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;
R16 и R18 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR20; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4; R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A4; или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;
R19 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;
R20 выбирают из группы, включающей атом водорода, -NR14R15, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;
n равно целому числу, независимо выбранному из 0-2;
A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, -COOR21, -CONR22R23, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR24R25, -OR26, -S(O)nR27, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;
R21, R22 и R23 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5; или R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;
R24 и R26 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR28; где алкил, алкенил, алкинил циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5; R25 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A5; или R24 и R25 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;
R27 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;
R28 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, -NR22R23, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;
A5 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, -COOR31, -CONR32R33, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR34R35, -OR36, -S(O)nR37, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;
R31, R32 и R33 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6; или R32 и R33 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;
R34 и R36 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR38; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6; R35 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A6; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;
R37 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;
R38 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, -NR32R33, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;
A6 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, карбокси, -COOR41, -CONR42R43, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR44R45, -OR46, S(O)nR47, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино и ди(C1-C6 алкил)амино;
R41, R42 и R43 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино и ди(C1-C6 алкил)амино;
R44 и R46 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR48;
R45 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил;
R47 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; и
R48 независимо выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1), где Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил и пиперидил; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1) или (2), где X2 выбирают из группы, включающей -CO- и -SO2-; и R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C7 циклоалкил, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси и атом галогена.
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(3), где R5 является фенилом, замещенным от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидрокси, атом галогена, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси, где алкил и алкокси необязательно замещены одним или более атомами галогена.
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(4), где R2 является атомом водорода.
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(5), где R3 является атомом водорода.
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(6), где R4 является атомом водорода.
(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(7), где X1 является -NH-.
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(8), где необязательный заместитель Q1 выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, амино-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкокси, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, гидрокси-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкокси)-C1-C6 алкил, карбокси-C1-C6 алкил, [(C1-C6 алкокси)карбонил]-C1-C6 алкил, карбамоил-C1-C6 алкил, [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)карбониламино, N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(C1-C6 алкил)амино, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;
где алкильная часть группы, определенной как необязательный заместитель Q1, необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил; и
где пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, определенные как необязательный заместитель Q1, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил.
(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (9), где необязательный заместитель Q1 выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино, [(амино-C1-C6 алкил)карбонил]амино, N-(C1-C6 алкил)пиперидил, ди(C1-C6 алкил)аминопирролидин-1-ил, амино-пирролидин-1-ил, (пирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)аминопиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, гидрокси-C1-C6 алкил, [ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил]амино, [4-(C1-C6 алкил)пиперазин-1-ил]-C1-C6 алкил, (пиперазин-1-ил)-C1-C6 алкил, пирролидинилкарбониламино, (гидрокси-пирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, морфолинил-C1-C6 алкил, [N-(гидрокси-C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)амино]-C1-C6 алкил и (CD3)2N-C1-C6 алкил.
(11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:
1-(6-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;
(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
2,6-дихлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;
2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;
2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;
2,6-дихлор-4-(8-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;
2,6-дихлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;
2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;
2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
2,6-дихлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;
2-хлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;
2-хлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино-d6)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
2-хлор-4-(8-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;
1-(4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(гидроксиметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-{6-[3,5-дихлор-4-гидроксифенил]-4-[4-(морфолинометил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-((4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
5-(7-ацетил-8-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил;
1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-(4-аминоциклогексиламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-[4-(4-аминоциклогексиламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
N-(4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пиперазин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
N-(4-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)циклогексил)-2-аминопропанамид;
N-(4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-аминопропанамид;
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид;
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид;
1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(пирролидин-1-ил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
N-(4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид;
[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил](циклопропил)метанон;
циклопропил[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил]метанон;
1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;
1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;
1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
5-(7-ацетил-8-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрил;
1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;
1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;
1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;
1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;
1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;
(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;
(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;
(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;
(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;
дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанона;
дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]-2-гидроксиэтанона;
дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она;
дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она;
тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;
тригидрохлорид (S)-1-(4{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;
дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона;
дигидрохлорид (S)-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона;
дигидрохлорид (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-[(диметиламино)метил{циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил) (циклобутил)метанона;
дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона;
(S)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон;
тригидрохлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;
тригидрохлорид (R)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она;
дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-5-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она;
дигидрохлорид 1-[6-хлор-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она;
и их фармацевтически приемлемые соли.
(12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-(4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
циклопропил (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;
(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;
1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;
1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;
(S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;
(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;
(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;
и их фармацевтически приемлемые соли.
(13) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).
(14) Ингибитор MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).
(15) Агент, модулирующий экспрессию MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).
(16) Противоопухолевый агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).
(17) Терапевтический и/или профилактический агент для заболеваний, которые включают чрезмерную экспрессию MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).
(18) Терапевтический и/или профилактический агент согласно указанному выше (17), где заболеванием является рак.
(19) Терапевтический и/или профилактический агент согласно указанному выше (18), где рак выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак мочевого пузыря, лимфому и рак матки.
(20) Способ лечения и/или профилактики заболевания, которое включает чрезмерную экспрессию MELK, который включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(12) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
(21) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(12) для применения в лечении и/или профилактике заболевания, которое включает чрезмерную экспрессию MELK.
(22) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(12) в производстве терапевтического и/или профилактического агента для заболевания, которое включает чрезмерную экспрессию MELK.
(23) Способ получения соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(12), где R5 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из A3; и Q1, X1, X2, R11, R2, R3, R4 и A3 являются группами, определенными в любом из указанных выше (1)-(10); который включает:
взаимодействие соединения, представленного формулой (II):
где Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными выше, при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп и X11 является атомом галогена, таким как атом хлора; с соединением, представленным формулой (III):
где R5 такой, как определен выше, при условии, что группа R5 может иметь одну или более защитных групп, и R51 и R52 независимо выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, или R51 и R52 вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклический сложный эфир бороновой кислоты, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил.
(24) Соединение, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:
где Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными в указанных выше (1)-(10), при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп и X11 является атомом галогена.
Со