Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов

Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиразола формулы I:

где остатки R¹-R⁵, V, G и M имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I представляют собой ценные фармакологически активные соединения для применения в лечении различных нарушений. Соединения формулы I обладают сильным антиагрегационным действием на тромбоциты и, таким образом, антитромботическим воздействием, и являются пригодными, например, при лечении и профилактике сердечно-сосудистых нарушений, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу. Кроме того, соединения формулы I ингибируют опосредованную LPA активацию тучных клеток и клеток микроглии. Соединения настоящего изобретения представляют собой антагонисты LPA рецепторов LPAR5 тромбоцитов (GPR92) и их можно, как правило, применять при состояниях, в которых имеется нежелательная активация LPA рецептора LPAR5 тромбоцитов, LPA рецептора LPAR5 тучных клеток или LPA рецептора LPAR5 клеток микроглии или для лечения или предотвращения которых предполагается ингибирование LPA рецептора LPAR5 тромбоцитов, тучных клеток или клеток микроглии. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах, и содержащим их фармацевтическим композициям.

В промышленно развитых странах тромботические осложнения представляют собой одну из основных причин смерти. Примеры состояний, связанных с патологическим тромбообразованием, включают тромбоз глубоких вен, венозную и артериальную тромбоэмболию, тромбофлебиты, коронарный и церебральный артериальный тромбоз, эмболию мозга, эмболию почек, легочную эмболию, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, транзиторные ишемические атаки, инсульты, острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, хроническую стабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов, преэклампсию/эклампсию и тромботическую цитопеническую пурпуру. Также в ходе или после инвазивных процедур, включая встраивание эндоваскулярных устройств и протезов, эндартерэктомию, ангиопластику, CABG (аортокоронарный трансплантат), пересадку сосудистого трансплантата и установку стента, могут возникать тромботические и рестенозные осложнения.

Агрегация тромбоцитов играет решающую роль в данных внутрисосудистых тромботических осложнениях. Тромбоциты можно активировать медиаторами, высвобождаемыми из клеток, циркулирующих в периферической крови, и поврежденных эндотиальных клеток, выстилающих сосуды, или поверхностными субэндотелиальными матриксными молекулами, такими как коллаген, лизофосфатидиловая кислота или тромбин, который образуется в коагулирующей системе. После активации тромбоциты, которые обычно свободно циркулируют в сосудистой системе, и другие клетки накапливаются в месте повреждения сосуда, образуя тромб, и привлекают большее количество тромбоцитов к растущему тромбу. В течение данного процесса, тромбы могут вырастать до достаточного размера, чтобы частично или полностью блокировать сосуды с артериальной кровью. В венах тромбы могут образовываться в застойных областях или областях медленного тока крови. Данные венозные тромбы могут создавать эмболы, которые перемещаются по системе кровообращения, поскольку они могут легко разделяться на свои части. Такие перемещающиеся эмболы могут блокировать другие сосуды, такие как легочные или коронарные артерии, что может приводить в результате к указанным выше патологическим следствиям, таким как эмболия легких или коронарных артерий. Таким образом, что касается венозных тромбов, болезненность и смертность возникают в первую очередь после эмболизации или удаленной блокады сосудов, тогда как артериальные тромбы вызывают серьезные патологические состояния местной блокадой.

Лизофосфатидиловая кислота (LPA) представляет собой важный биоактивный фосфолипид с широким диапазоном клеточных функций. Концентрация LPA строго регулируется посредством ее синтеза, контролируемого двумя различными путями. Первый состоит из активности фосфолипазы D (PLD) и фосфолипазы A2 (PLA2), второй состоит из активности PLA2 и лизофосфолипазы D (lysoPLD). Чаще всего используемой в лабораторной практике LPA является 18:1 LPA (1-ацил-2-гидрокси-sn-глицеро-3-фосфат). Однако в организме существуют многие другие формы LPA с различной длиной жирных кислот, различными степенями насыщения и связывающими цепь жирной кислоты с цепью глицерина, то есть сочетанием через сложноэфирную или эфирную связь (Choi et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol (2010), 50, 157-186). Ключевым ферментом для синтеза LPA является аутотоксин (ATX), Enpp2 у мышей. Было показано, что ATX обладает lysoPLD активностью и что Εnpp2^-/+ мыши погибают внутриутробно на 9,5 день. Εnpp2^-/+ мыши показывают пониженные концентрации LPA в плазме (van Meeteren et al., Mol Cell Biol (2006), 26, 5015-5022). LPA проявляет свои внеклеточные биологические эффекты посредством связывания с сопряженными с G белком рецепторами. К настоящему времени было обнаружено пять различных рецепторов LPA, LPAR1 (EDG2), LPAR2 (EDG4), LPAR3 (EDG7), LPAR4 (GPR23) и LPAR5 (GPR92). Все описанные LPA рецепторы принадлежат к классу A (родопсиноподобному классу) сопряженных с G белком рецепторов (GPCR).

LPAR5 обнаружен в дорсальных корешковых ганглиях мышей и людей, и ослабленное восприятие боли наблюдали у LPAR5^-/- мышей (Oh et al., J Biol Chem (2008), 283, 21054-21064; Kinloch et al., Expert Opin Ther Targets (2005), 9, 685-698). Взаимодействие LPAR с различными субъединицами G белка в различных типах клеток вместе с различающейся экспрессией различных рецепторов LPA на одной клетке является основной причиной огромного разнообразия биологических эффектов LPA. Влияние LPA на активацию тромбоцитов человека описано в начале 1980-ых годов. Было обнаружено, что 1-O-алкил-sn-глицеро-3-фосфат (алкил-LPA) является более эффективным активатором тромбоцитов по сравнению с олеоил-LPA (Simon et al., Biochem Biophys Res Commun (1982), 108, 1743-1750). Последующие исследования отмечали, что так называемый рецептор алкил-LPA не является рецептором LPA ни EDG-типа, ни GPR23-типа (Tokumura et al., Biochem J (2002), 365, 617-628; Noguchi et al., J Biol Chem (2003), 278, 25600-25606; Khandoga et al., J Thromb Haemost (2007), Supplement 2: P-M-246 (ISTH 2007)). При временной экспрессии в клеточной линии гепатомы крыс RH7777, LPAR5 может активироваться более сильно алкил-LPA, чем ацил-LPA (Williams et al., J Biol Chem (2009), 284, 14558-14571). Настоящие данные соответствовали опосредованной LPA активации, наблюдаемой для тромбоцитов человека, в которых функциональный эффект алкил-LPA с точки зрения стимулирования агрегации тромбоцитов был более четко выражен, чем эффект ацил-LPA. Кроме того, LPA-рецепторы LPAR4 и LPAR5 в значительной степени экспрессируются тромбоцитами человека (Amisten et al., Thromb Res (2008), 122, 47-57). В отличие от LPAR5, который сопряжен с G_q, LPAR4 сопряжен с G_s и может, следовательно, быть исключен из участия в опосредованной LPA активации тромбоцитов человека. Вследствие этого LPAR5 рассматривается как центральный LPA-рецептор, ответственный за опосредованную LPA активацию в тромбоцитах человека (Khandoga et al., Platelets (2008), 19, 415-427). Высокая экспрессия LPAR5 в линиях тучных клеток человека продемонстрирована, например, Lundequist (Lundequist, J Allergy Clin Immunol (2008), 121, Suppl 1, Abstr 518) и последующими анализами.

Тучные клетки представляют собой часть иммунной системы и генерируются в виде клеток, являющихся предшественниками, в костном мозге, дифференцируясь до зрелых тучных клеток в «домашней» ткани. Тучные клетки принимают участие в ряде патофизиологических процессов, которые изменяются от противомикробной защиты до анафилаксии и воспалительного артрита и они рассматриваются, таким образом, как связанные с аллергическими реакциями. При активации, тучные клетки дегранулируют и высвобождают огромное количество медиаторов (цитокинов, таких как TNFα, MCP-1, цитокин А5) в интерстициальную ткань. Это указывает на непосредственный вклад тучных клеток в невропатическую боль высвобождением алгогенных медиаторов после дегрануляции.

Атеросклероз стимулируется тучными клетками не только за счет высвобождения провоспалительных цитокинов, дефицит тучных клеток ослабляет атеросклероз у мышей с недостатком аполипроеина E, и инфильтраты активированных тучных клеток можно наблюдать в месте коронарного атероматозного изъязвления или разрыва при инфаркте миокарда (Sun et al., Nat Med (2007), 13, 719-724; Smith et al., FASEB J (2008), 22, 1065,32; Kovanen et al., Circulation (1995), 92, 1084-1088). Настоящие данные обеспечивают убедительные доказательства центральной роли тучных клеток в развитии и прогрессировании атеросклеротических бляшек. В атеросклеротической бляшке тучные клетки способствуют росту бляшки и нестабильности посредством высвобождения хранимых и недавно синтезированных медиаторов, таких как (a) воспалительные цитокины, которые приводят к повышенной инвазии моноцитов и их дифференциации до макрофагов, (b) ангиогенные цитокины, такие как VEGF, которые могут вызывать ангиогенез в бляшке, с кровоизлиянием в бляшке, приводящим к повышенному риску разрыва бляшки, и (c) гистамин, вазоактивный компонент, о котором известно, что он увеличивает проницаемость сосудов с потенциальным риском повышенного притока LDL, пригодного для образования ксантомных клеток. Хотя абсолютное количество тучных клеток в атеросклеротических бляшках уступает количеству других воспалительных клеток в той же области, LPA в качестве первичного активирующего лиганда тучных клеток присутствует в высокой концентрации в атеросклеротических бляшках (Rother et al., Circulation (2003), 108, 741-747).

Помимо обсуждаемой выше роли тучных клеток в атеросклерозе, широкий спектр функций тучных клеток объясняет, почему тучные клетки участвуют в ряде патологий, помимо аллергических реакций, связанных с патологиями с воспалительным компонентом. Данные заболевания включают гипералгезию, астму, рассеянный склероз и ангиогенез, называя только некоторые из них (Zuo et al., Pain (2003), 105, 467-479; Toews et al., Biochim Biophys Acta (2002), 1582, 240-250; Norby, APMIS (2002), 110, 355-371). Обработка клеточной линии тучных клеток человека LAD2 короткой шпилечной РНК, мишенью которой является LPAR5, подавляет экспрессию LPAR5 и ослабляет ΜΙΡ-1β после активации LPA (Lundequist, J Allergy Clin Immunol (2008), 121, Suppl 1, Abstr 518).

Анализы рецепторного профиля LPA в линии клеток микроглии мышей BV-2 подтвердили высокую экспрессию LPAR5 в клетках микроглии, которые представляют собой популяцию клеток, подобно тучным клеткам воспалительной системы. Обнаружение того, что LPAR5 значительно экспрессируется не только в тучных клетках, но также в клетках микроглии, подчеркивает центральную роль LPAR5 в развитии и прогрессировании воспалительных заболеваний, таких как гипералгезия, астма, рассеянный склероз, ангиогенез и другие.

Дальнейшие эксперименты подтвердили, что в тромбоцитах человека и в тучных клетках человека и клетках микроглии LPAR5 представляет собой ключевой LPA рецептор, ответственный за опосредованную LPA активацию. Принимая во внимание важность LPAR5 для различных заболеваний, существует необходимость в соединениях, которые эффективно ингибируют LPAR5 и, например, вследствие этого, ингибируют активацию тучных клеток, например, в атеросклеротических бляшках, или активацию тромбоцитов в патологическом окружении, и в обеспечении новых возможных способов лечения заболеваний. Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление LPAR5 антагонистов, которые порождают антагонизм влиянию эндогенной LPA на ее LPAR5 рецептор, и которые обладают дополнительными полезными свойствами, например стабильностью в плазме и печени и селективностью относительно других рецепторов, чей агонизм или антагонизм не предполагается. Данная задача достигается, согласно настоящему изобретению, предоставлением производных пиразола формулы I, которые обладают превосходной LPAR5 антагонистической активностью и представляют собой полезные агенты с высокой биодоступностью и которые можно применять для ингибирования агрегации тромбоцитов и лечения, например, тромбоэмболических заболеваний.

В WO 2011/015501, WO 2009/109613, WO 2009/109616, WO 2009/109618 и EP 0382276 описаны специфические производные 1-бензилиндазола для лечения заболеваний, связанных с экспрессией MCP-1, CX3CR1 и p40. GuoGang Tu et al, Journal of Enzyme Inhibition и Medicinal Chemistry, 2011, 26(2), 222-230 описывают некоторые соединения, полученные из 1,5-диарилпиразольного остова, с активностью, ингибирующей CB1 рецептор. Self C.R. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 772-777 описывает потенциальные, модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства, включая определенные 1-фенилпроизводные пиразола.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их фармацевтически приемлемая соль

где

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкила-, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-;

R² и R³, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкила-, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкил-O-, (C₃-C₇)циклоалкил-O-, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкил-O-, Ar-O- и Ar(C₁-C₄)алкил-O-,

R⁴ и R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и (C₁-C₆)алкила,

или группы R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, несущим их, образуют (C₃-C₇)циклоалкановое кольцо, которое может быть незамещенным или замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

Ar выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и ароматического, 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, все из которых являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкила-, циано и (C₁-C₄)алкил-O-;

V выбран из группы, состоящей из R¹²-N(R¹³)-, и в данном случае G и M отсутствуют,

или

V выбран из группы, состоящей из -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)-(C₁-C₄)алкила-, -O- и -O-(C₁-C₄)алкила-, и в данном случае

G выбран из группы, состоящей из прямой связи и фенилена, который может быть незамещенным или замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано и (C₁-C₄)алкил-O-, при условии, что G не является прямой связью, если V представляет собой -N(R¹⁴)- или -O-, и

M выбран из группы, состоящей из R¹¹-O-C(O)- и R¹²-N(R¹³)-C(O)-;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более фторсодержащими заместителями, и все циклоалкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-;

R² и R³, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкила-, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкил-O-, (C₃-C₇)циклоалкил-O-, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкил-O-, Ar-O- и Ar(C₁-C₄)алкил-O-,

R⁴ и R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₆)алкила,

или группы R⁴ и R⁵, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C₃-C₇)циклоалкановое кольцо, которое может быть незамещенным или замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

Ar выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, все из которых являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкила-, циано и (C₁-C₄)алкил-O-;

V выбран из группы, состоящей из -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)-(C₁-C₄)алкила- и -O-(С₁-C₄)алкила-, и

G выбран из группы, состоящей из прямой связи и фенилена, который может быть незамещенным или замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано и (C₁-C₄)алкил-O-, при условии, что G не является прямой связью, если V представляет собой -N(R¹⁴)-, и

M выбран из группы, состоящей из R¹¹-O-C(O)- и R¹²-N(R¹³)-C(O)-;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более фторсодержащими заместителями, и все циклоалкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

и ко всем их стереоизомерным формам и смесям стереоизомерных форм в любом соотношении, и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

R¹ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-;

R² и R³, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкил-O-, (C₃-C₇)циклоалкил-O-, Ar-O- и Ar(C₁-C₄)алкил-O-,

R⁴ и R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₆)алкила,

или группы R⁴ и R⁵, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C₃-C₇)циклоалкановое кольцо, которое может быть незамещенным или замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

Ar выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и ароматического, 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, все из которых являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₁-C₄)алкил-O-;

V выбран из группы, состоящей из -N(R¹⁴)- и -N(R¹⁴)-(C₁-C₄)алкила-, и

G выбран из группы, состоящей из прямой связи и фенилена, который может быть незамещенным или замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, при условии, что G не является прямой связью, если V представляет собой -N(R¹⁴)-, и

M выбран из группы, состоящей из R¹¹-O-C(O)- и R¹²-N(R¹³)-C(O)-;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более фторсодержащими заместителями, и все циклоалкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

и ко всем стереоизомерным формам и смесям стереоизомерных форм в любом соотношении, и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

R¹ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-;

R² и R³, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила- и Ar-O-,

R⁴ и R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₆)алкила,

или группы R⁴ и R⁵, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C₃-C₇)циклоалкановое кольцо, которое может быть незамещенным или замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

R¹¹ и R¹⁴, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

Ar выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и ароматического, 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, все из которых являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₁-C₄)алкил-O-;

V выбран из группы, состоящей из -N(R¹⁴)- и -N(R¹⁴)-(C₁-C₄)алкила-, и

G выбран из группы, состоящей из прямой связи и фенилена, который может быть незамещенным или замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, при условии, что G не является прямой связью, если V представляет собой -N(R¹⁴), и

M представляет собой R¹¹-O-C(O)-;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более фторсодержащими заместителями, и все циклоалкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C₁-C₄)алкила;

и ко всем стереоизомерным формам и смесям стереоизомерных форм в любом соотношении, и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

R¹ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-;

R² и R³, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, Ar- и Ar-O-,

R⁴ и R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₆)алкила,

или группы R⁴ и R⁵, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C₃-C₇)циклоалкановое кольцо, которое может быть незамещенным или замещено одним или более фторсодержащими заместителями;

R¹¹ и R¹⁴, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

Ar выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и ароматического, 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, все из которых являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₁-C₄)алкил-O-;

V выбран из группы, состоящей из -N(R¹⁴)- и -N(R¹⁴)-(C₁-C₄)алкила-, и

G выбран из группы, состоящей из прямой связи и фенилена, который может быть незамещенным или замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, при условии, что G не является прямой связью, если V представляет собой -N(R¹⁴), и

M представляет собой R¹¹-O-C(O)-;

где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более фторсодержащими заместителями;

и ко всем стереоизомерным формам и смесям стереоизомерных форм в любом соотношении, и их фармацевтически приемлемым солям.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы I определены, как указано выше, и R¹ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкила-, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила, Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила и Ar, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила и Ar, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из Ar и Ar(C₁-C₄)алкила-, в другом варианте осуществления R¹ представляет собой Ar, где все Ar группы являются незамещенными или замещены, как указано выше. В одном из вариантов осуществления Ar(C₁-C₄)алкильная группа, представляющая R¹, представляет собой Ar(C₁-C₂)алкильную группу, в другом варианте осуществления группу Ar-CH₂-. В одном из вариантов осуществления группа Ar, представляющая R¹, представляет собой фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещена, как указано выше. В одном из вариантов осуществления замещенная Ar группа или фенильная группа, представляющая R¹, замещена одним, двумя или тремя, в другом варианте осуществления одним или двумя, в другом варианте осуществления одним, одинаковыми или различными заместителями, где в одном из вариантов осуществления заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, циано и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и циано, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой одинаковые или различные галогеновые заместители, например хлор.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы I определены, как указано выше, и R² и R³, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₄)алкила, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкил-O-, Ar-O- и Ar(C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила-, (C₁-C₄)алкил-O-, Ar-O- и Ar(C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила- и Ar-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила, Ar, Ar(C₁-C₄)алкила- и Ar-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, Ar и Ar-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила, Ar и Ar-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила и Ar, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила и Ar, где все группы Ar, встречающиеся в R² и R³, являются незамещенными или замещены, как указано выше.

В одном из вариантов осуществления одна из групп R² и R³ представляет собой группу Ar или содержит группу Ar, и вторая из групп R² и R³ выбрана из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила и Ar, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (C₁-C₄)алкила и Ar, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила. В одном из вариантов осуществления, группа Ar, встречающиеся в R² или R³, выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила и ароматического, 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фенила и ароматического, 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фенила, нафтила и тиенила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фенила и тиенила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фенила и нафтила, и в другом варианте осуществления она представляет собой фенильную группу, все из которых являются незамещенными или замещены, как указано выше. В одном из вариантов осуществления количество заместителей в замещенной группе Ar, встречающейся в R² или R³, равно одному, двум или трем, в другом варианте осуществления оно равно одному или двум, в другом варианте осуществления оно равно одному. В одном из вариантов осуществления заместители в замещенной группе Ar, встречающейся в R² или R³, выбраны из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, циано и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила, где (C₁-C₄)алкильные заместители являются незамещенными или замещены одним или более фторсодержащими заместителями. В одном из вариантов осуществления (C₁-C₄)алкильный заместитель присутствует в группе Ar, встречающейся в R² или R³, представляет собой перфторалкильную группу, например трифторметильную группу CF₃. В одном из вариантов осуществления галогеновые заместители присутствуют в группе Ar, встречающейся в R² или R³, представляют собой фторсодержащие и/или хлорсодержащие заместители.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы I определены, как указано выше, и R⁴ и R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и (C₁-C₄)алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₃)алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила, и в другом варианте осуществления по меньшей мере одна из групп R⁴ и R⁵ является отличной от водорода, или группы R⁴ и R⁵, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C₃-C₇)циклоалкановое кольцо, в одном из вариантов осуществления (C₄-C₆)циклоалкановое кольцо, в другом варианте осуществления (C₅-C₆)циклоалкановое кольцо, где все циклоалкановые кольца являются незамещенными или замещены, как указано выше.

В другом варианте осуществления соединений R⁴ и R⁵, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и (C₁-C₄)алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₃)алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила. В одном из вариантов осуществления одна из групп R⁴ и R⁵ представляет собой водород, и другая является такой, как определено выше, в другом варианте осуществления обе группы R⁴ и R⁵ представляют собой водород, в другом варианте осуществления по меньшей мере одна из групп R⁴ и R⁵ является отличной от водорода, в другом варианте осуществления обе группы R⁴ и R⁵ представляют собой (C₁-C₄)алкил, в другом варианте осуществления обе группы R⁴ и R⁵ представляют собой (C₁-C₃)алкил, и в другом варианте осуществления обе группы R⁴ и R⁵ выбраны из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила и изопропила. В одном из вариантов осуществления группы R⁴ и R⁵ являются одинаковыми.

В другом варианте осуществления R⁴ и R⁵ образуют, вместе с несущим их атомом углерода, (C₃-C₇)циклоалкановое кольцо, в другом варианте осуществления (C₄-C₆)циклоалкановое кольцо, в другом варианте осуществления (C₅-C₆)циклоалкановое кольцо, где все циклоалкановые кольца являются незамещенными или замещены, как указано выше. Как правило, количество заместителей в замещенном циклоалкановом кольце, образованном R⁴ и R⁵, вместе с несущим их атомом углерода, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте осуществления одному, двум или трем, в другом варианте осуществления одному или двум, и в другом варианте осуществления циклоалкановое кольцо, образованное R⁴ и R⁵, вместе с несущим их атомом углерода, является незамещенным.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы I определены, как указано выше, и R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и этила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила, и в другом варианте осуществления они представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы I определены, как указано выше, и Ar выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фенила и ароматического, 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, в другом варианте осуществления один гетероатом кольца выбран из группы, состоящей из N, O и S, и в другом варианте осуществления Ar представляет собой фенил, все из которых являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил-(C₁-C₄)алкила-, циано и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, циано и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкил-O-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₇)циклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена и (C₁-C₄)алкила, где алкильные заместители могут быть незамещенными или замещены одним или более фторсодержащими заместителями. В одном из вариантов осуществления замещенная группа Ar содержит один, два или три одинаковых или различных заместителя, в другом варианте осуществления один или два одинаковых или различных заместителя, в другом варианте осуществления один заместитель, где все группы Ar являются независимыми друг от друга.

Если двухвалентная группа V представляет собой группу -N(R¹⁴)-(C₁-C₄)алкил- или группу -O-(C₁-C₄)алкил-, группа G присоединена к ее (C₁-C₄)алкильной группе. В одном из вариантов осуществления соединения формулы I определены, как указано выше, и V выбран из группы, состоящей из -N(R¹⁴)- и -N(R¹⁴)-(C₁-C₄)алкила-, и в данном случа