PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ

Патент 2645347

Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ (патент 2645347)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ

Иллюстрации

Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ (патент 2645347)
Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ (патент 2645347)
Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ (патент 2645347)
Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ (патент 2645347)
Показать все

Изобретение относится к соединению общей формулы (I)

в которой R1 представляет собой H или -CH3; R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -Q-R10; R3 представляет собой i) -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -N=S(=O)R11R12, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -O-CO-R11, -NR11-CO-Rl2, -CF3; ii) неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил; iii) 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома N, O, 6-членный циклоалкенил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, содержащий один-четыре гетероатома N, S, O, 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом N, где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из Z1 и Z2; Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2; R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и указанное 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1 заместителем, выбранным из Z1; R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение относится также к применению соединения для получения фармацевтической композиции и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей CDK7 активностью. Технический результат: получены новые соединения общей формулы (I), обладающие ингибирующей CDK7 активностью. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина и/или их фармацевтически приемлемым солям, применению этих производных в качестве фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных и иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекционных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из производных пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина и/или его фармацевтически приемлемых солей.

Члены семейства циклин-зависимых киназ (CDK), которые индуцируют прохождение клеточного цикла, рассматриваются как аттрактивные терапевтические мишени, особенно для рака. Члены семейства CDK, которые регулируют другие процессы, такие как транскрипцию и РНК-процессинг, до сих пор привлекали меньше внимание, хотя появляется экспериментальное доказательство их участия в различных патологических процессах. CDK-активирующая киназа или комплекс САК состоит из CDK7, циклина Н и МАТ1. В качестве части САК CDK7 фосфорилирует другие CDK, существенную стадию их активации. Следовательно, CDK7 требуется для развития клеточного цикла, это позволяет предположить, что CDK7 является мишенью для терапии рака. В качестве киназной субъединицы TFIIH CDK7 применяет участие в основной транскрипции фосфорилированием карбоксиконцевого домена самой большой субъединицы РНК-полимеразы II. CDK1, в качестве главного регулятора транскрипции, является терапевтической мишенью для лечения заболеваний, подобных воспалению, вирусной репликации, такой как ВИЧ, EBV и HCV, рака и сердечной гипертрофии.

Экспрессия гена ВИЧ-1 регулируется вирусным белком-трансактиватором (Tat), который индуцирует транскрипционное удлинение длинного тандемного повтора ВИЧ-1. Эта индукция требует гиперфосфорилирования С-концевых повторов домена РНК-полимеразы II. Для достижения такого гиперфосфорилирования Tat стимулирует CTD-киназы, ассоциированные с основными факторами транскрипции комплекса промоторов, особенно TFIIH-ассоциированных CDK7. (Nekhai et al.; Biochem. J. (2002) 364, 649-657). Кроме того, авторы патента США 615968 описывают, что Tat связывается с CDK7 и что такое взаимодействие повышает способность САК фосфорилировать CTD. Авторы патента 615968 далее обнаруживают, что транскрипционная активация посредством Tat зависит от киназной активности CDK07. Кроме того, Young Kyeung Kim и его коллеги делают вывод, что рекрутинг и активация TFIIH представляет собой скорость-ограничивающую стадию выхода ВИЧ из скрытого состояния (Young Kyeung Kim, EMBO I (2006) 25, 3596-3604).

Уровни CDK7 и CDK9, а также других компонентов комплексов киназ, МАТ-1/циклин Н позитивно регулируются во время инфицирования человека цитомегаловирусом. Кроме того, имеется повышение активностей киназ CDK7 and CDK9 (Tamrakar et al., Journal of Virology, 2005, 79; 15477-15493).

Мишенью многих антивирусных лекарственных средств являются вирусные белки. Эти лекарственные средства имеют недостаток, заключающийся в том, что у вирусов часто развивается резистентность к этим лекарственным средствам. Антивирусные лекарственные средства, нацеленные на клеточные белки, которые играют важную роль в вирусных процессах, подобно CDK7, могут устранять этот недостаток. Эти лекарственные средства дополнительно могут быть эффективными при лечении некоторых неродственных вирусных заболеваний, и их действия могут быть дополнительными для действия традиционных антивирусных агентов. Ингибиторы CDK7, которые имеют свою двойную функцию CDK7-активирующей киназы и регуляции транскрипции, являются очень эффективными при лечении некоторых вирусных заболеваний.

Задачей настоящего изобретения является предоставление соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые можно применять в качестве фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекционных заболеваний, а также композиций, содержащих по меньшей мере одно из этих соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в качестве фармацевтически активного ингредиента.

Данная задача разрешается соединениями и/или их фармацевтически приемлемыми солями по независимому пункту 1, соединениями настоящего изобретения, применяемыми в качестве фармацевтически активных агентов, применением соединений настоящего изобретения для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, включающих оппортунистические заболевания, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и “удара” по независимому пункту 6, применением соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибиторов протеинкиназы CDK7.

Дополнительные благоприятные отличительные признаки, аспекты и детали изобретения очевидны из независимых пунктов формулы изобретения, описания, примеров и чертежей.

Производные пиразолотриазина в соответствии с настоящим изобретением характеризуются общей формулой (I)

в которой

R1 представляет собой H или -CH3;

R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -Q-R10, -Q-CH(COOR10)-R8, -Q-CH(R10)-R8, -(CH2)n-OH, -CHO, -OH;

R3 представляет собой -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -R11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2, -CF3, 3-членный гетероциклил, 4-членный гетероциклил, 5-членный гетероциклил, 6-членный гетероциклил, мононенасыщенный 4-членный гетероциклил, мононенасыщенный 5-членный гетероциклил, мононенасыщенный 6-членный гетероциклил, 3-членный карбоциклил, 4-членный карбоциклил, 5-членный карбоциклил, 6-членный карбоциклил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и

где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4;

Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2;

R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и это 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4;

Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2;

R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3;

R8 представляет собой -(CH2)р-NH2, -(CH2)P-N(R16R17), карбоциклил, гетероциклил, спирокарбоциклил, спирогетероциклил, где указанные выше карбоциклильный, гетероциклильный, спирокарбоциклильный и спирогетероциклильный остатки соединены через атом углерода кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6;

R9 представляет собой -R8, азотсодержащий гетероциклил, азотсодержащий спироциклил, где вышеуказанные азотсодержащий гетероциклильный и азотсодержащий спироциклильный остатки соединены через атом азота кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6;

R11, R12, R13, R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой -Н, неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил, С1-С9-гетероциклил, неразветвленный или разветвленный С2-С8-алкенил, неразветвленный или разветвленный С2-С8-алкинил, С6-С14-арил, С1-С10-гетероарил,

где указанные выше остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12;

R11 вместе с R12 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5- или 6-членное кольцо и это 4-, 5- или 6-членное кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1-8 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 и Z15;

Z8 и Z9, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z8 и Z9;

R10, R16 и R17 представляют собой независимо друг от друга -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5;

Q, G1, G2 независимо друг от друга представляют собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -NR15-SO-, -SO-NR15-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -SO2-NR15-, -NR15-SO2-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -O-CO-NR15-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, мостиковый карбоциклил, мостиковый гетероциклил, мостиковый спирокарбоциклил, мостиковый спирогетероциклил;

Z1-Z15 независимо друг от друга представляют собой , цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-цикло-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7,-NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-цикло-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(цикло-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-цикло-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-цикло-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-цикло-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-SO2-цикло-C3H5, -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -CH2OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-цикло-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(цикло-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(цикло-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-цикло-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, О-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5;

a, c, e, g независимо друг от друга выбраны из чисел 0, 1, 2, 3;

b, d, f независимо друг от друга равны 0 или 1;

n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

p равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

и энантиомерами, стереоизомерными формами, смесями энантиомеров, диастереомерами, смесями диастереомеров, гидратами, сольватами и формами солей с кислотами, таутомерами и рацематами указанных выше соединений и их фармацевтически приемлемыми солями.

Пролекарства соединений формулы (I) также находятся в объеме данного изобретения. Эти производные сами обладают слабой фармакологической активностью или не обладают фармакологической активностью. Применяемый в контексте термин “пролекарство” описывает предшественник активного ингредиента согласно общей формуле (I), где указанный предшественник содержит группы, которые могут отщепляться в физиологических условиях, так что образуется активный агент формулы (I). Информацию по применению пролекарств можно найти, например, в "Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems" by T. Higuchi and W. Stella, ACS Symposium Series Vol. 14, 1975 (ISBN13: 9780841202917).

Специалист в данной области может синтезировать пролекарства, например, замещением функциональной группы в соединениях согласно формуле (I) определенными фрагментами. Примеры пролекарств соединения согласно формуле (I), содержащих функциональную первичную или вторичную аминогруппу, включают в себя, но не ограничиваются соединениями, подобными амидам, карбаматам или их алкилпроизводными. Больше информации по применению пролекарств для аминов можно найти, например, в Molecules 2008, 13, 519-547 (A.L. Simplicio et al.) или "Prodrugs of Amines" by J. P. Krise and R. Oliyai (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, 2007, Volume V, Part III, 801-831).

Термин таутомер определяется как органическое соединение, которое преобразуется посредством химической реакции, названной таутомеризацией. Таутомеризацию можно катализировать, предпочтительно основаниями или кислотами или другими подходящими соединениями.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой

R3 представляет собой -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2, -CF3, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, имидазолил, фурил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, тиенил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, 1,3-оксазолил, дигидро-1,3-оксазолил, 1,3-оксазолидинил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, изоксазолидинил, пирролил, дигидропирролил, пирролидинил, имидазолил, дигидроимидазолил, имидазолидинил, триазолил, дигидротриазолил, триазолидинил, пиразолил, дигидропиразолил, пиразолидинил, оксадиазолил, дигидрооксадиазолил, оксадиазолидинил, тиадиазолил, дигидротиадиазолил, тиадиазолидинил, 1,3-тиазолил, дигидро-1,3-тиазолил, 1,3-тиазолидинил, изотиазолил, дигидроизотиазолил, изотиазолидинил, тетразолил, дигидротетразолил, тетразолидинил, азиридинил, азиренил, оксиранил, тиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, циклопентанонил, циклогексанонил, пирролидинонил, пирролидиндионил, пиперидинонил, пиперидиндионил, 1-оксид тиопиранила, 1,1-диоксид тиопиранила, дигидро-1-оксид тиопиранила, дигидро-1,1-диоксид тиопиранила, тетрагидро-1-оксид тиопиранила, тетрагидро-1,1-диоксид тиопиранила, морфолинил, тиоморфолинил, 1,2-диоксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,2-диоксоланил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, пиперазинил, 2-оксоазетидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазинанил или 2-оксотетрагидропиримидинил, где указанные циклические системы могут быть замещены одним-четырьмя заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4;

R8 представляет собой 4-членный гетероциклил, 5-членный гетероциклил, 6-членный гетероциклил, 4-членный карбоциклил, 5-членный карбоциклил, 6-членный карбоциклил, азаспиро[3,3]гептил, азаспиро[3,4]октил, азаспиро[3,5]нонил, азаспиро[3,6]децил, азаспиро[4,4]нонил, азаспиро[4,5]децил, азаспиро[4,6]ундецил, азаспиро[5,5]ундецил, азаспиро[5,6]додецил, азаспиро[6,6]тридецил, диазаспиро[3,3]гептил, диазаспиро[3,4]октил, диазаспиро[3,5]нонил, диазаспиро[3,6]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,6]ундецил, диазаспиро[5,5]ундецил, диазаспиро[5,6]додецил, диазаспиро[6,6]тридецил, триазаспиро[3,5]нонил, триазаспиро[3,6]децил, триазаспиро[4,5]децил, триазаспиро[4,6]ундецил, триазаспиро[5,5]ундецил, триазаспиро[5,6]додецил, триазаспиро[6,6]тридецил, оксазаспиро[3,3]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, оксазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро[3,6]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,6]ундецил, оксазаспиро[5,5]ундецил, оксазаспиро[5,6]додецил, оксазаспиро[6,6]тридецил, оксадиазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[3,6]децил, оксадиазаспиро[4,5]децил, оксадиазаспиро[4,6]ундецил, оксадиазаспиро[5,5]ундецил, оксадиазаспиро[5,6]додецил или оксадиазаспиро[6,6]тридецил, причем указанные выше карбоциклильные, гетероциклильные остатки, азоспиро-, диазаспиро-, триазаспиро-, оксазаспиро-, оксадиазаспироостатки соединены через атом углерода кольца и указанные выше карбоциклильные, гетероциклильные остатки, азаспиро-, диазаспиро-, триазаспиро-, оксазаспиро-, оксадиазаспироостатки замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6;

R9 представляет собой 4-членный азотсодержащий гетероциклил, 5-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 5-членный, содержащий два атома азота гетероциклил, 6-членный, содержащий два атома азота гетероциклил, спиро[2,3]гетерогексил, спиро[2,4]гетерогептил, спиро[2,5]гетерооктил, спиро[2,7]гетерононил, спиро[3,3]гетерогептил, спиро[3,4]гетерооктил, спиро[3,5]гетерононил, спиро[3,6]гетеродецил, спиро[4,4]гетерононил, спиро[4,5]гетеродецил, спиро[4,6]гетероундецил, спиро[5,5]гетероундецил, спиро[5,6]гетерододецил или спиро[6,6]гетеротридецил, где указанные выше азотсодержащий гетероциклил и содержащий два атома азота гетероциклил и спироостатки соединены через атом азота кольца и где азотсодержащий гетероциклил и содержащий два атома азота гетероциклил и спироостатки замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6; и

остатки R1, R2, R4-R7, R10-R17, a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, Q, G1, G2 и Z1-Z15 имеют значения, как определено в контексте.

Следующими предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются такие соединения, у которых

R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R8, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -Q-R10, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -Q-CH(COOR10)-R8 или -Q-CH(R10)-R8,

Q представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m-NR15-, мостиковый карбоциклил, мостиковый гетероциклил, мостиковый спирокарбоциклил или мостиковый спирогетероциклил;

R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H или -F и

и остатки R1, R3, R8-R17, a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, G1, G2 и Z1-Z15 имеют значения, как определено в контексте.

Неожиданно было обнаружено, что заместитель R3, являющийся остатком, отличным от атома водорода, является важным для достижения требуемой активности и селективности соединений общей формулы (I). Следовательно, возможность, что заместитель R3 представляет собой атом водорода, исключена из объема настоящего изобретения. Другие заместители R4-R7 могут быть атомами водорода или любыми другими заместителями, указанными в контексте для этих групп. Кроме того, значения R1 ограничены атомом водорода или метилом для достижения лучших неожиданных действий соединений настоящего изобретения.

Более того, особенно благоприятно, если R1 представляет собой водород.

R2 предпочтительно представляет собой остаток, содержащий группу, способную образовывать водородные мостики, такую как -NH2, или вторичную или третичную аминогруппу [такую как -NH-(связанный через атом углерода заместитель), -N(связанный через атом углерода заместитель 1)( связанный через атом углерода заместитель 2), -NH-(связанный через атом серы заместитель) или -N(связанный через атом серы заместитель 1)(связанный через атом углерода заместитель 2)], где связанные через атом углерода или серы заместители являются С1-С8-алкиламинами, остатками карбоциклил, гетероциклил, азотсодержащий гетероциклил, спирокарбоциклил, спирогетероциклил, С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил, С1-С8-фторалкил, С6-С14-арил, C7-C20-алкиларил, С8-С20-алкениларил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, C2-C8-алкоксиалкил, CO-С1-С8алкил, SO2-С1-С8-алкил, SO-С1-С8-алкил и C2-C8-фторалкоксиалкил, как определено в контексте для заместителей R8, R9, R10 и R15. Кроме того, группа, которая способна образовывать водородные связи, предпочтительно связывается через линкер с циклической системой пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина. Далее, группа, которая способна образовывать водородные мостики, может быть также частью кольца, предпочтительно азотсодержащего гетероциклического кольца (азотсодержащего =гетероциклила), такой как атом азота в пиперидиниле, пиперазиниле, гексагидропиримидиниле, морфолиниле, гексагидропиридазиниле, пирролидиниле, пиразолидиниле, имидазолидиниле, 1,3-оксазолидиниле, изоксазолидиниле или может быть частью спироостатка, предпочтительно азотсодержащего спироостатка (азотсодержащего =спироциклила), такой как атом азота в азаспиро-, диазаспиро-, триазаспиро-, оксазаспиро- или оксадиазаспироостатках. Кроме того, группа, которая способна образовывать водородные мостики, особенно в случае, когда она является аминогруппой, дополнительно предпочтительно присоединена к карбоциклическому или гетероциклическому кольцу. Примерами таких остатков являются аминоциклогексил, аминоциклопентил, аминоциклобутил, аминопиперидинил или аминоспироостаток, аминоазаспироостаток, аминодиазаспироостаток, аминотриазаспироостаток, аминооксазаспироостаток или аминооксадиазаспироостаток.

Таким образом, R2 предпочтительно представляет собой -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9, -CO-NH-R8, -CO-R9, -(CH2)n-NR15-R8, -(CH2)n-NR15-(CH2)m-R9, -CO-NR15-R8, -CO-NR15-(CH2)n-N(R16)(R17) или -CO-NR15-(CH2)n-R9, и более предпочтительно, R2 представляет собой -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9, -CO-NH-R8, -CO-R9, -(CH2)n-NR15-R8 или -(CH2)n-NR15-(CH2)m-R9, и наиболее предпочтительно, R2 представляет собой -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9 или -CO-NH-R8, где

n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Q предпочтительно представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -NR15-SO-, -SO-NR15-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -SO2-NR15-, -NR15-SO2-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -O-CO-NR15-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, мостиковый карбоциклил, мостиковый гетероциклил, мостиковый спирокарбоциклил, мостиковый спирогетероциклил;

n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Более предпочтительно, Q представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -O-CO-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, еще более предпочтительно, Q представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m-NR15- и наиболее предпочтительно, Q представляет собой -O-, -NH-, -SO-, -CO-NR15- или -(CH2)m-NR15-.

Заместитель -Q-R10 предпочтительно представляет собой -S-R10. Более предпочтительно, -R10 в -S-R10 выбран из -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -С4Н9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2 или -CH2-CH=CH-CH3.

В одном варианте осуществления соединений настоящего изобретения R2 представляет собой связывающий фрагмент -(CH2)а-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 или -(CH2)а-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте, Q имеет значения, описанные в контексте, и G1 и G2 представляют собой независимо друг от друга:

бифункциональное карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5-, 6- или