Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ

Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В настоящей заявке заявлен приоритет к предварительной заявке на патент США №61/680231, поданной 6 августа 2012 года, озаглавленной "НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ EGFR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", предварительной заявке на патент США №61/814147, поданной 19 апреля 2013 года, озаглавленной "НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ", заявке на патент США №13/843554, поданной 15 марта 2013 года, озаглавленной "НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ EGFR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", и заявке на патент США 13/917514, поданной 13 июня 2013 года, озаглавленной "НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ EGFR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ". Эта заявка, в определенных аспектах, относится к предварительной заявке на патент США №61/586718, поданной 13 января 2012 года, озаглавленной "Гетероциклические соединения и применение в качестве противораковых агентов", и к заявке на патент США №13/740182, поданной 12 января 2013 года, озаглавленной "Гетероциклические соединения и применение в качестве противораковых средств". Содержание указанных выше заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки полностью.

Область техники

Областью настоящего изобретения являются фармацевтические соединения, композиции и способы, особенно если они относятся к композициям и способам лечения расстройств пролиферации и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназы (такой как, но не ограниченной ими, EGFR (включая HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAN1, JAK2, JAK3, TEC и TXK) и/или соответствующих путей.

Уровень техники

Протеинкиназы представляют собой группы ферментов, которые регулируют различные важные биологические процессы, включая рост клеток, пролиферацию, выживание, инвазию и дифференциацию, образование органов, заживление и регенерацию тканей, и т.д. Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции через катализирование фосфорилирования белка и, следовательно, модулирование клеточной активности. Так как протеинкиназы оказывают сильное действие на клетки, их активность регулируется в значительной степени. Киназы включаются или отключаются фосфорилированием (иногда аутофосфорилированием), через связывание активирующих белков или ингибирующих белков, или малых молекул, или через контроль их места в клетке по отношению к их субстратам. Известно, что дисфункции активности киназ, возникающие из-за генетических аномалий или факторов окружающей среды, связаны с множеством заболеваний. Некоторые тяжелые патологические состояния, включая рак и хроническое воспаление, связаны со стимулированием внутриклеточной подачи сигналов, и так как киназы положительно передают сигнальные события, их ингибирование является мощным способом ингибирования или контроля каскадов трансдукции сигналов.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR; ErbB-1; HER1 у человека) представляет собой член семейства рецепторов ErbB, подсемейства четырех тесно родственных рецепторов тирозинкиназ: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ErbB-4). EGFR представляет собой рецептор на поверхности клетки для членов семейства эпидермального фактора роста (EGF-семейства) внеклеточных белковых лигандов. Мутации, влияющие на экспрессию или активность EGFR, могут вызвать рак. Описано, что EGFR дерегулирован в большинстве твердых типов опухолей, например, раке легких, раке молочной железы и раке мозга. Предполагают, что мутации, амплификации или неправильное регулирование EGFR или семейства членов вовлечены в приблизительно 30% случаев рака эпителия. Были разработаны терапевтические подходы на основе ингибирования EGFR либо лекарственным средством на основе антитела, либо низкомолекулярным ингибирующим лекарственным средством, таким как гефитиниб и эрлотиниб. В случае немелкоклеточного рака легких, гефитиниб и эрлотиниб оказывают положительное действие у приблизительно 10-40% пациентов. Однако приобретенная резистентность к гефитинибу или эрлотинибу через некоторое время после начала лечения, становится основной клинической проблемой. Исследования подтвердили, что одной из основных причин развития резистентности является присутствие новой мутации T790M, которая является «привратником» EGFR. Затем были разработаны ингибиторы, которые могут преодолевать эту T790M и показывают преимущество в клиническом испытании, такие как BIBW2992. Однако такой нацеленный на T790M ингибитор EGFR все еще обладает родственным ингибирующим действием в отношении дикого типа EGFR, что ограничивает клиническое применение. Необходимо далее разрабатывать более эффективный тип ингибитора EGFR, который будет нацелен в основном на мутацию и практически не нацелен на белок дикого типа.

Другие протеинкиназы, которые являются полезными целями для низкомолекулярных фармацевтических препаратов, включают B лимфоидную тирозинкиназу (BLK), Янус-киназу 1 (JAK1), киназу костного мозга на X хромосоме (BMX/ETK), тирозинкиназ Брутона (BTK), Янус-киназу 2 (JAK2), Янус-киназу 3 (JAK3), тирозинкиназу, экспрессируемую в печеночно-клеточной карциноме (TEC), покоящуюся лимфоцитарную киназу (TXK, также известную как RLK), FMS-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3) и FLT3 (D835Y).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к определенным производным пирролопиримидина, фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений и композиций для лечения пролиферации и других расстройств.

В настоящем изобретении представлено соединение формулы (VIII):

где

X¹ представляет собой O, NH, S, CH₂ или CF₂;

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R³ выбирают из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R⁴ выбирают из водорода, C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -NR²²R²³;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R²² и R²³ независимо выбирают из водорода и C_1-6 алкила или R²² и R²³ могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R⁵ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R⁶ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁷ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁸ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR⁹ или N;

R⁹ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R¹¹ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹² выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹³ выбирают из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 ацила, SO₂-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и C_6-20 арила,

где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C_1-6 алкокси или галогеном; и

-NR¹⁸R¹⁹ представляет собой или ;

где R¹⁰ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹⁵ представляет собой незамещенный метил, или представляет собой C_2-4 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, метокси или галогеном; и

m равно 1 или 2;

или R¹⁹ и R⁹, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C_1-6 алкилом, который не замещен или замещен амино, гидроксилом или галогеном; и R¹⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил, или отсутствует, чтобы удовлетворить валентности гетероарильного кольца;

при условии, что ни R⁶, ни R⁷ не представляет собой метокси, если -NR⁸R⁹ представляет собой ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (Ia) и (Ib):

,

где

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R³ выбирают из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R⁴ выбирают из водорода, C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -NR²²R²³;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R²² и R²³ независимо выбирают из водорода и C_1-6 алкила, или R²² и R²³ могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R⁵ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R⁶ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁷ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁸ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR⁹ или N;

R⁹ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R¹⁰ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

a равно одному или двум;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо;

R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода и C_1-6 алкила; где алкил не замещен или замещен амино, гидроксилом или галогеном; где R²¹ может не присутствовать, чтобы удовлетворить валентности;

R¹¹ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹² выбирают из водорода и C_1-6 алкила; и

R¹³ выбирают из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 ацила, SO₂-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и C_6-20 арила,

где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C_1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (II):

где

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R³ выбирают из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R⁴ выбирают из водорода, C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -NR²²R²³;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R²² и R²³ независимо выбирают из водорода и C_1-6 алкила, или R²² и R²³ могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R⁵ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R⁶ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁷ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁸ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR⁹ или N;

R⁹ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R¹⁰ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹¹ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹² выбирают из водорода и C_1-6 алкила; и

R¹³ выбирают из водорода, C_1-6 алкила и C_6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C_1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (III):

где

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R³ выбирают из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R⁴ выбирают из водорода, C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -NR²²R²³;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R²² и R²³ независимо выбирают из водорода и C_1-6 алкила, или R²² и R²³ могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R⁵ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R⁶ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁷ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁸ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁹ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R¹⁰ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹¹ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹² выбирают из водорода и C_1-6 алкила; и

R¹³ выбирают из водорода, C_1-6 алкила и C_6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C_1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (IV):

где

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R³ выбирают из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R⁴ выбирают из водорода, C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -NR²²R²³;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R²² и R²³ независимо выбирают из водорода и C_1-6 алкила, или R²² и R²³ могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R⁵ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R⁶ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁷ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁸ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R¹⁰ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹¹ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹² выбирают из водорода и C_1-6 алкила; и

R¹³ выбирают из водорода, C_1-6 алкила и C_6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C_1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (V):

где

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R⁶ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁷ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R⁸ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR⁹ или N;

R⁹ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R¹⁰ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹¹ выбирают из водорода и C_1-6 алкила;

R¹² выбирают из водорода и C_1-6 алкила; и

R¹³ выбирают из водорода, C_1-6 алкила и C_6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C_1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (VI):

где

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R⁸ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR⁹ или N;

R⁹ выбирают из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R¹⁰ выбирают из водорода и C_1-6 алкила; и

R¹³ выбирают из водорода, C_1-6 алкила и C_6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C_1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В определенных вариантах, в настоящем описании представлено соединение формулы (VII), такое как описано ниже.

В определенных вариантах соединение формул (I)-(VIII) представляет собой соединение, выбранное из соединений, описанных или представленных в подробном описании ниже.

В другом аспекте, в настоящем описании представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В настоящем описании также представлено соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте, в настоящем описании представлено соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В другом аспекте, в настоящем описании представлено соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении расстройства пролиферации. В другом аспекте, в настоящем описании представлено применение соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения расстройства пролиферации.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ лечения состояния, связанного с EGFR ингибирующим действием, направленным на мутированный EGFR, но не на дикий тип EGFR, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах мутированный EGFR содержит мутацию T790M. В настоящем описании представлено применение соединения формул (I)-(VIII) для производства лекарственного средства для лечения указанных заболеваний и медицинских состояний и применение указанных соединений и солей для лечения указанных заболеваний и медицинских состояний.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ ингибирования мутированного EGFR в клетке, включающий контакт клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его соли, и/или с по меньшей мере одной фармацевтической композицией из вариантов, где контакт происходит in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах мутированный EGFR имеет мутацию T790M.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ лечения заболевания или медицинского состояния, связанного с ингибирующим действием на киназу, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли, где киназу выбирают из группы, включающей EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 и FLT3 (D835Y). В настоящем описании представлено применение соединения формул (I)-(VIII) при получении лекарственного средства для лечения таких заболеваний и медицинских состояний, и применение таких соединений и солей для лечения таких заболеваний и медицинских состояний. В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ ингибирования мутированной киназы в клетке, включающий контакт клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его соли, и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции вариантов, где контакт происходит in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах мутированной киназой является FLT3 с мутацией D835Y.

Специалист в данной области техники поймет, что соединения формул (II)-(VI) представляют собой соединения формулы (I) и что соединения формул (I)-(VII) представляют собой соединения формулы (VIII).

Дополнительные варианты, характеристики и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из представленного ниже подробного описания и через практику настоящего изобретения.

Для краткости, описания публикаций, цитированных в настоящем описании, включая патенты, включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Краткое описание рисунков

На фиг. 1 показан ДСН-ПААГ-электрофорез определенных эффекторов клеток рака легкого H1975, обработанных различными концентрациями соединения 3.

На фиг. 2 показаны иммуноблоты определенных эффекторов в опухолях, обработанных соединением 3 в различные интервалы времени.

На фиг. 3 показан график изменения массы тела мыши в различных группах в модели NCI-H1975.

На фиг. 4 показан график изменения массы тела мыши в различных группах в модели HCC827.

На фиг. 5 показан график изменения массы тела мыши в различных группах в модели A431.

На фиг. 6 показан график объема опухоли у мышей в различных группах в модели NCI-H1975.

На фиг. 7 показан график объема опухоли у мышей в различных группах в модели HCC827.

На фиг. 8 показан график объема опухоли у мышей в различных группах в модели A431.

На фиг. 9A-9F показан ДСН-ПААГ-электрофорез (9A, 9C, 9E) и графики ингибирования (9B, 9D, 9F) EGFR-Tyr1068 фосфорилирования и нисходящей подачи сигналов в клетках рака легкого H1975, обработанных различными концентрациями соединения 3 (9A, 9B), гефитинибом (9C, 9D) и WZ4002 (9E, 9F).

На фиг. 10A-10F показан ДСН-ПААГ-электрофорез (10A, 10C, 10E) и графики ингибирования (10B, 10D, 10F) EGFR-Tyr1068 фосфорилирования и нисходящей подачи сигналов в мутантных клетках HCC-827 EGFR, обработанных различными концентрациями соединения 3 (10A, 10B), гефитинибом (10C, 10D) и WZ4002 (10E, 10F).

На фиг. 11A-11F показан ДСН-ПААГ-электрофорез (11A, 11C, 11E) и графики ингибирования (11B, 11D, 11F) EGFR-Tyr1068 фосфорилирования и нисходящей подачи сигналов в клетках A431, экспрессирующих EGFR дикого типа, обработанных различными концентрациями соединения 3 (11A, 11B), гефитинибом (11C, 11D) и WZ4002 (HE, 11F).

На фиг. 12 показано ингибирование фосфорилирования EGFR в опухолевых тканях H1975 при обработке одной дозой соединения 3 в количестве 12,5, 50 и 200 мг/кг.

На фиг. 13 показано ингибирование фосфорилирования EGFR в опухолевых тканях H1975 при обработке восемью дозами соединения 3 в количестве 12,5 и 50 мг/кг, по сравнению с гефитинибом в дозе 100 мг/кг.

На фиг. 14 показаны результаты клеточного исследования вытеснения метки, которое демонстрирует, что соединение 3 является необратимым ингибитором пролиферации клеток H1975 с мутацией EGFR T790M.

На фиг. 15A показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против BLK. На фиг. 15В показана кривая титрования IC₅₀ для стауроспорина против BLK.

На фиг. 16 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против BMX/ETK.

На фиг. 17 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против BTK.

На фиг. 18 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против FLT3 (D835Y).

На фиг. 19 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против ITK.

На фиг. 20 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против JAK2.

На фиг. 21 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против JAK3.

На фиг. 22 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против TEC.

На фиг. 23 показана кривая титрования IC₅₀ для соединения 3 против TXK.

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к определенным производным пирролопиримидина, фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений и композиций для лечения расстройств пролиферации. Описанные в описании соединения обладают противоопухолевым, противораковым, противовоспалительным, противоинфекционным и противопролиферационным действием. В некоторых вариантах было показано, что соединения обладают противораковым действием в клеточных анализах, описанных в описании, с применением различных линий раковых клеток, и демонстрируют очень эффективное ингибирующее EGFR действие, поражающее в основном мутацию, и практически не поражающее белок дикого типа. В некоторых вариантах мутированный EGFR содержит мутацию T790M. Следовательно, соединения и композиции, содержащие соединения представленных вариантов, применяют для лечения состояний, характеризуемых мутированными раковыми клетками. В определенных случаях, соединения применяют для лечения саркомы, плоскоклеточного рака, фибросаркомы, рака шейки матки, рака желудка, рака кожи, лейкемии, лимфомы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака толстой кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичников, рака почек, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени, раковых заболеваний головы и шеи и рака поджелудочной железы.

В других вариантах было показано, что соединения обладают действием против ряда протеинкиназ, включая EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 и FLT3 (D835Y). В определенных вариантах, соединения применяют для лечения рака, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологических заболеваний. В других вариантах такие заболевания медиируются по меньшей мере одной киназой, выбранной из BTK, JAK3, ITK и BMX. В других вариантах рак, опухоли, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и иммунологические заболевания медиируются аномально активированными B-лимфоцитами, T-лимфоцитами или обоими. В других вариантах воспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и иммунологическими заболеваниями являются артриты, ревматоидный артрит, спондилоартропатия, подагра, остеоартрит, юношеский артрит, другие артритные состояния, красная волчанка, системная красная волчанка (СКВ), кожные заболевания, псориаз, синдром сухих глаз, экзема, дерматит, атопический дерматит, боль, легочное заболевание, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), легочный саркоидоз, хроническое воспаление легких, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), сердечнососудистое заболевание, артериосклероз, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, реперфузионное повреждение сердца, воспаление толстого кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, астма, синдром Съоргена, аутоиммунная болезнь щитовидной железы, крапивница (книдоз), рассеянный склероз, склеродерма, отторжение трансплантации органа, гетеропластический трансплантат, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевания, связанные с диабетом, воспаление, воспаление тазовых органов, аллергический ринит, аллергический бронхит, аллергический синусит, лейкемия, лимфома, лимфома B-клеток, лимфома T-клеток, миелома, острая лимфоидная лейкемия (ОЛЛ), хроническая лимфоидная лейкемия (ХЛЛ), острая миелоидная лейкемия (ОМЛ), хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ), лейкоз ворсистых клеток, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома, миелодисплазия (МД), миелопролиферативные новообразования (МПН), диффузная В-крупноклеточная лимфома, саркома, плоскоклеточный рак, фибросаркома, рак шейки матки, рак желудка, рак кожи, лейкемия, лимфома, рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, раковые заболевания головы и шеи или рак поджелудочной железы. В других вариантах заболеваниями являются аутоиммунные заболевания или вызванные трансплантатом воспаления, включая, но не ограничиваясь ими, трансплантацию аллографта, болезнь трансплантат против хозяина или аутоиммунный диабет.

Перед тем, как перейти к дальнейшему описанию настоящего изобретения, необходимо понять, что это изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами и, как таковое, может изменяться. Также необходимо понять, что применяемая в описании терминология дана для целей описания только конкретных вариантов и не является ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничивается только формулой изобретения.

Необходимо отметить, что в настоящем описании и формуле изобретения единственное число включает множественное число, если контекст четко не говорит иное. Также необходимо отметить, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы исключить любой необязательный элемент. Как таковое, это утверждение служит в качестве предшествующей базы для применения такой исключительной терминологии, как "исключительно", "только" и подобных слов в связи с цитированием заявленных в формуле изобретения пунктов или применения "отрицательного" ограничения.

В настоящем описании термины "включающий", "содержащий" и "состоящий" применяют в открытом неограничивающем смысле.

Для получения более четкого описания некоторые из количественных выражений, приведенных в описании, не сопровождаются термином "приблизительно". Понятно, что используется ли термин "приблизительно" недвусмысленно или нет, каждое количество, указанное в описании, относится к действительному указанному значению и также означает приблизительное значение такого указанного значения, которое будет определено в разумных пределах специалистом в данной области техники, включая эквивалентны и приближения из-за условий эксперимента и/или измерений для такого указанного значения. Если выход дан в процентах, такой выход относится к массе вещества, для которого дан выход, по отношению к максимальному количеству того же вещества, которое может быть получено в определенных стехиометрических условиях. Концентрации, указанные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иначе.

Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в описании, имеют значения, которые обычно принимаются специалистами в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в описании, также могут применяться в практике или для тестирования настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны ниже. Все указанные в описании публикации включены в настоящее описание в качестве ссылок для раскрытия и описания способов и/или материалов, для которых цитированы публикации.

Если не указано иначе, способы и методы представленных вариантов обычно осуществляют с применением обычных методов, хорошо известных в данной области техники, и описанных в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитированы и обсуждаются в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

Номенклатура, применяемая в описании для наименования соединений, иллюстрирована в представленных примерах. Эта номенклатура в основном получена с применением коммерчески доступной программы AutoNom (MDL, San Leandro, Calif.).

Понятно, что определенные характеристики настоящего изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики настоящего изобретения, которые, для лаконичности, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены по отдельности или в любом подходящем подсочетании. Все сочетания вариантов, относящихся к химическим группам, представленным переменными, специфически входят в объем настоящего изобретения и описаны в описании так, как будто каждое и любое сочетание отдельно и исчерпывающе описано, до той степени, что такие сочетания охватывают соединения, которые являются стабильными соединениями (т.е. соединениями, которые могут быть выделены, охарактеризованы и протестированы для определения их биологического действия). Кроме того, все подсочетания химических групп, перечисленные в вариантах, описывающих такие переменные, также специфически входят в объем настоящего изобретения и описаны в описании так, как будто каждое и любое подсочетание отдельно и исчерпывающе описано в описании.

Химические термины

Термин "алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и представленных в описании идей, будут считаться эквивалентами любому из представленных выше примеров.

Термин "алкокси" относится к алкильной группе, такой как определена выше, связанной с атомом кислорода. Алкоксигруппа связана с основной структурой через атом кислорода.

Термин "амино" относится к группе -NH₂ или моно- или диалкиламиногруппе.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, мостиковому полициклическому или спиро полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие вещества в форме подходящим образом связанных частей:

и .

Термин "гетероарил" относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевой структуре, имеющей атомы кольца, выбранные из атомов углерода и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), имеющему от 3 до 12 атомов в кольце на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие вещества, в форме подходящим образом связанных частей:

и

Термин "галоген" представляет хлор, фтор, бром или йод. Термин "гало" представляет хлор, фтор, бром или йод. Термин "галогеналкил" означает алкил, такой как определен выше, замещенный одним или более атомами галогена. Термин "галогеналкокси" означает алкокси, такой как определен выше, замещенный одним или более атомами галогена.

Термин "ацил" относится к группе R-C(O)-, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, с прямой, разветвленной или циклической конфигурацией или их сочетаниями, присоединенной к основной молекуле через карбонильную функциональную группу. Такая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и алифатической или ароматической.

Термин "циано" относится к группе -CN.

Термин "нитро" относится к группе -NO₂.

Термин "гидроксил" относится к группе -OH.

Специалист в данной области техники поймет, что типы, перечисленные или иллюстрированные выше, не являются исчерпывающими и что дополнительные типы в пределах этих определенных терминов, также могут быть выбраны.

Термин "замещенный