2645678 - Производные 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена, полезные для лечения бактериальных инфекций

Производные 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена, полезные для лечения бактериальных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Ia), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой -CONR'R'' или -CN; R² и R³ независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила; где алкил в определении R² или R³ независимо и возможно замещен -ОН, С₁-С₃алкокси, -NR'R'', -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, С₁-С₆алкила, 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один гетероатом N; где каждый алкил и гетероциклил возможно и независимо замещен -С(О)(С₁-С₆алкокси) или -NH₂; при условии, что R² и R³ оба не являются водородом. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (Ia), его применению и способу лечения бактериальной инфекции, основанному на использовании соединения формулы (Ia). Технический результат: получены новые производные диазабициклооктена, полезные при лечении бактериальной инфекции. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 31 пр.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам бета-лактамаз, их фармацевтическим композициям и способам применения. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам лечения бактериальных инфекций, включая устранение резистентности бактерий к антибиотикам.

Предшествующий уровень техники

Международное сообщество по микробиологии и инфекционным заболеваниям продолжает выражать серьезную озабоченность в отношении того, что продолжающееся развитие резистентности к антибактериальным средствам может привести к появлению бактериальных штаммов, против которых существующие в настоящее время антибактериальные агенты не будут эффективными. Итогом такого появления могут стать значительные уровни заболеваемости и смертности. В общем, бактериальные патогены можно классифицировать либо как грамположительные патогены, либо как грамотрицательные патогены. Антибиотические соединения с эффективной активностью против грамположительных и грамотрицательных патогенов обычно считаются имеющими широкий спектр действия.

В борьбе против бактериальной инфекции важное место занимают бета-лактамные антибиотики. Бета-лактамы являются представителями широкого класса лекарственных средств, которые в структуре ядра молекулы имеют бета-лактам, и которые обычно проявляют эффективность против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, ингибируя синтез клеточной стенки бактерии. Поскольку мишень этих лекарственных средств не имеет эукариотического аналога, их токсичность низкая, и они хорошо переносятся. Они остаются в числе самых повсеместно назначаемых, безопасных и эффективных лекарственных средств, доступных для борьбы с бактериальной инфекцией. Однако их эффективность ограничена, так как существуют высокорезистентные инфекционные штаммы, такие как метициллин-резистентный штамм Staphylococcus aureus (MRSA), и резистентные к множеству лекарственных средств (MDR) штаммы Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia и другие Enterobacteriaceae. Такие резистентные бактерии являются основной причиной заболеваемости и смертности пациентов (Helfand, β-lactams Against Emerging 'Superbugs': Progress and Pitfalls, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 1(4):559-571 (2008)).

Бета-лактамные антибиотики, одни и в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз, продолжают составлять значительную часть антибактериальных агентов, применяемых для борьбы с заболеванием. Резистентность β-лактамов к грамположительным инфекциям стимулируется прежде всего активностью β-лактамаз, и значительная зависимость от β-лактамных антибиотиков привела к расширению разнообразия и увеличению уровня распространения β-лактамаз. Эти β-лактамазы стимулируют резистентность даже к новейшим β-лактамным антибиотикам (Llarrull, et al., The Future of Beta-Lactams, Current Opinion in Microbiology, 13:551-557 (2010)).

Главной опасностью для эффективности этих лекарственных средств является увеличение уровня распространения бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL). Бета-лактамазы являются ферментами, которые секретируются некоторыми бактериями и которые раскрывают бета-лактамное кольцо бета-лактамного антибиотика, тем самым инактивируя его. В настоящее время существует четыре класса бета-лактамаз, обозначенные Класс А, Класс В, Класс С и Класс D. Бета-лактамазы Класса А, Класса С и Класса D являются сериновыми бета-лактамазами, а бета-лактамазы Класса В являются металло-бета-лактамазами (MBL) (Bush & Jacoby, Updated Functional Classification of β-Lactamases, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3):969-976 (Mar. 2010)).

С целью повышения эффективности бета-лактамных антибиотиков были разработаны некоторые ингибиторы бета-лактамаз. Однако доступные в настоящее время ингибиторы β-лактамаз во многих случаях недостаточно эффективны, чтобы противостоять постоянному увеличению разнообразия β-лактамаз. Тремя самыми известными агентами против сериновых бета-лактамаз, применяемыми в настоящее время, являются клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам, которые обладают активностью только против некоторых ферментов Класса А, что существенно ограничивает их применение. Кроме того, проходящие в настоящее время клинические испытания ингибиторы бета-лактамаз, такие как авибактам и MK7655, действуют в первую очередь на ферменты Класса А и Класса С и имеют минимальную эффективность против бета-лактамаз Класса D (Bebrone, et al., Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy: Focus on β-Lactamase Inhibition, Drugs, 70(6):651-679 (2010)). Несмотря на то, что эти агенты обеспечивают значительное улучшение по сравнению с доступными в настоящее время ингибиторами бета-лактамаз, для борьбы со значительной резистентностью к бета-лактамам, наблюдаемой сегодня, нужны агенты, которые эффективно поражают все три сериновые бета-лактамазы. В настоящее время отсутствуют разрешенные к применению ингибиторы β-лактамаз, которые эффективны против β-лактамаз Класса D, и уровни резистентности к традиционным антибиотикам продолжают расти.

Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах β-лактамаз, которые эффективны против β-лактамаз по меньшей мере Класса D. Существует очевидная потребность в новых ингибиторах β-лактамаз, которые эффективны против β-лактамаз более чем одного Класса А, С и/или D.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами бета-лактамаз. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли полезны в комбинации с бета-лактамными антибиотиками или сами по себе для лечения бактериальных инфекций, включая инфекции, вызываемые резистентными к лекарственным средствам микроорганизмами, в том числе микроорганизмами с резистентностью к множеству лекарственных средств. Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы (Ia):

или их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ представляет собой -CONR'R'', -CN или C₁-С₃алкил, где каждый алкил возможно замещен C₁-С₃алкокси, -ОН, -CN, -NR'R'' или -CONR'R''; R² и R³ независимо выбраны из Н, галогена, -CN, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₆циклоалкила, C₁-С₆алкокси, -CONR'R'' или C(O)₂R'; где алкил, алкенил, циклоалкил и алкокси в определении R² или R³ независимо и возможно замещены одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, С₃-С₆циклоал килом, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', 5-7-членным гетероциклом, -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, С₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где каждый алкил, циклоалкил, фенил, гетероциклил и гетероарил возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкокси, -С(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)(С₁-С₆алкокси), -NH₂, -NH(C₁-C₃aлкил), -N(С₁-С₃алкил)2, 5-7-членным гетероциклилом или 5-7-членным гетероарилом; при условии, что R² и R³ оба не являются водородом; и когда R¹ представляет собой -C(O)NR'R'', тогда ни один из R² или R³ не представляет собой -C(O)NR'R''.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте изобретения предложено являющееся ингибитором бета-лактамаз соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой -CONR'R'', -CN, С₁-С₃алкил или С₁-С₂алкокси, где каждый алкил и алкокси независимо и возможно замещен C₁-С₃алкокси, -ОН, -CN, -NR'R'', -CONR'R'' или 5-7-членным гетероциклом; R² и R³ независимо выбраны из Н, галогена, -CN, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₆алкокси, -CONR'R'', C(O)₂R', фенила, 5-6-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где алкил, алкенил, циклоалкил, алкокси, фенил, гетероциклил и гетероарил в определении R² или R³ независимо и возможно замещены одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогенал килом, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', 5-7-членным гетероциклилом, -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; R⁴ представляет собой -OS(O)₂OH, -S(O)₂OH, -ОР(O)₂ОН, -Р(O)₂ОН, -C(O)NHS(O)₂R⁵, -OCHFCO₂H, -OCF₂CO₂H, или -OCH₂CO₂H; R⁵ представляет собой NR'R'', фенил, 5-6-членный гетероциклил или а 5-6-членный гетероарил; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, фенила, 5-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где каждый алкил, циклоалкил, фенил, гетероциклил и гетероарил возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -С(O)(С₁-С₆алкил), -C(O)(C₁-C₆алкокси), -NH₂, -NH(C₁-C₃алкил), -N(C₁-C₃алкил)₂, 5-6-членным гетероциклилом или 5-6-членным гетероарилом; или R' и R'' вместе образуют 5-6-членный гетероциклил или гетероарил, где каждый гетероциклил и гетероарил возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -NH₂, -NH(С₁-С₃алкил) или -N(C₁-C₃алкил)₂; при условии, что R² и R³ оба не являются водородом; и когда R¹ представляет собой -C(O)NR'R'', тогда ни R², ни R³ не представляет собой -C(O)NR'R''.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено для формулы (I) выше.

В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (III):

или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные R¹, R² и R³ такие, как определено для формулы (Ia) выше.

В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные R¹ и R³ такие, как определено для формулы (Ia).

В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (V):

или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные R¹ и R² такие, как определено для формулы (Ia).

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -CONR'R'', -CN или C₁-С₃алкил, где каждый алкил возможно замещен C₁-С₃алкокси или -ОН; и R' и R'' в R¹ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С₁-С₃алкила или 5-7-членного гетероциклила, где каждый алкил и гетероциклил в R' и R'' возможно и независимо замещен одним или более чем одним -ОН, С₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, -ΝΗ₂, -NH(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)₂ или 5-7-членным гетероциклилом. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -СН₂ОСН_з, -CONH(СН₂)-сидерофор, -CONH₂, или ; и обозначает точку присоединения к мостиковому бициклическому ядру. В одном аспекте изобретения в любой одной из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -СН₂ОСН₃ или -CONH₂.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (II), (III) или (IV) R¹ представляет собой -C(O)NH₂, -CN или C₁-С₃алкил, возможно замещенный одним или более чем одним -ОН, C₁-С₃алкокси, галогеном, -OC(O)NR'R'', сидерофором или -С(O)NH(сидерофор), где R' и R'' такие, как определено для любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V). В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (II), (III) или (IV) R¹ представляет собой -C(O)NH₂, -CN или С₁-С₂алкил, возможно замещенный метокси, -ОН или -CN. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -CONR'R'', -СН₂ОСН₃ или -CN; и R' и R'' в R¹ независимо представляют собой -Н, C₁-С₃алкил или 5-7-членный гетероциклил, где каждый алкил и гетероциклил в R' и R'' возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -С(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)(С₁-С₆алкокси), -NH₂, -NH(C₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)₂ или 5-7-членным гетероциклилом. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -CONH₂, -CONH(CH₂)_nNH₂, или ; n означает целое число от 1 до 3; и обозначает точку присоединения к мостиковому бициклическому ядру. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -CONH₂, или . В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -CONH₂. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -СН₂ОСН₃. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -CN. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -СН₂ОН.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (V) R² выбран из группы, состоящей из Н, C₁-С₃алкила, С₃-С₆циклоалкила и -CONR'R'', где алкил и циклоалкил в определении R² и/или R³ независимо и возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -CN, -ОН, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', сидерофора, -C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (V) R² представляет собой метил, этил, изопропил или циклопропил, где каждый R² возможно и независимо замещен одной или более чем одной группой, выбранной из -ОН и C₁-С₃алкокси. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (V) R² представляет собой метил.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (V) R² представляет собой -Н, -CN, C₁-С₃алкил, С₃-С₆циклоалкил, -CO₂R', -CONR'R'' или 5-6-членный гетероциклил, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, R' и R'' в определении R² возможно и независимо замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -CN, -ОН, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, сидерофора, -C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (V) R² представляет собой Н, -CN, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CO₂(С₁-С₃алкил), -CONH₂, -CONH(C₁-C₃алкил), -CONC₁-С₃алкил)₂, морфолинил или тиазолил, причем когда R² не является водородом или циано, тогда каждый R² возможно и независимо замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -CN, -ОН, С₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, С₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, сидерофора, -C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (V) R² представляет собой Н, -CN, метил, этил, пропил, изопропил, тиазолил, -CONR'R'' или -СО₂СН₃, причем когда R² не является водородом или циано, тогда каждый R² возможно и независимо замещен одним или более чем одним фтором, хлором, бромом, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, C₁-С₃алкокси или -NR'R''; и R' и R'', когда они присутствуют в R², независимо выбраны из Η и метила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (V) R² представляет собой Н, -CN, метил, изопропил, -CONHCH₃, -CONH(CH₂)₂NH₂, -CO₂CH₃, -(CH₂)NH₂, -(CH₂)₂NH₂ или тиазолил. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II) или (III) R² представляет собой водород.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ выбран из группы, состоящей из Н, C₁-С₃алкила, С₃-С₆циклоалкила и -CONR'R'', где алкил и циклоалкил в определении R² и/или R³ независимо и возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -CN, -ОН, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', сидерофора, -C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой C₁-С₃алкил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил или -CONR'R'', каждый из которых возможно и независимо замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, C₁-С₃алкила, циклопропила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', сидерофора, -C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из Η и C₁-С₃алкила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил, -CONH₂, -CONH(C₁-C₃aлкил) или -CONH(С₁-С₃алкил)₂, каждый из которых возможно и независимо замещен одной или более чем одной группой, выбранной из -ОН, C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, -NR'R'', C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из Η и C₁-С₃алкила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой C₁-С₃алкил, циклопропил, -CONR'R'', где каждый алкил и циклопропил возможно и независимо замещен одним или более чем одним -ОН, C₁-С₃алкокси, -NH₂ или NHC(O)(С₁-С₃алкил); и каждый из R' и R'' независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый алкил и гетероциклил в определении R' или R'' возможно и независимо замещен одним или более чем одним -ОН, C₁-С₃алкилом или C₁-С₃алкокси. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой метил, -СН₂ОСН₃ или -CONH₂.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, С₃-С₆циклоалкил, -CO₂R', -CONR'R'' или 5-6-членный гетероциклил, каждый из которых возможно и независимо замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -CN, -ОН, C₁-С₃алкила, циклопропила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, -C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''; и где каждый из R' и R'', когда они присутствует в R³, независимо выбран из Η и C₁-С₃алкила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -СО₂(С₁-С₃алкил), -CONH₂, -CONH(C₁-С₃алкил), -CON(С₁-С₃алкил)₂, морфолинил или тиазолил, каждый из которых возможно и независимо замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, -CN, -ОН, C₁-С₃алкила, С₁-С₃ галогеналкила, циклопропила, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкокси, -NR'R'', морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, -C(O)NR'R'' и -NR'C(O)R''; и где каждый из R' и R'', когда они присутствуют в R³, независимо выбран из Η и C₁-С₃алкила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой Н, C₁-С₃алкил, С₂-C₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил, -CONR'R'' или гетероциклил, где каждый алкил, алкенил и гетероциклил возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкокси, -С(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)(С₁-С₆алкокси), -NH₂, NH(С₁-С₃алкил) или -N(C₁-С₃алкил)₂; и каждый из R' и R'', когда они присутствуют в R³, возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, циклопропилом, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкокси, -С(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)(С₁-С₆алкокси), -NH₂, -NH(C₁-С₃алкил) или -N(С₁-С₃алкил)₂. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой -CONR'R''; и один из R' и R'' представляет собой Н, а другой представляет собой C₁-С₃алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, -CF₃, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, циклопропилом, -С(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)(С₁-С₆алкокси), -NH₂, -NH(C₁-C₃aлкил) или -N(С₁-С₃алкил)₂. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой -CONH(CH₂)_nNHR'; R' представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил; и n означает целое число от 1 до 3. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой -CONH(CH₂)₂NH₂. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой метил, изопропил, изопропенил, -CONH₂ или -CON(CH₃)₂. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III) или (IV) R³ представляет собой -СН₂ОСН₃. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II) или (III) R³ представляет собой водород.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где каждый алкил, циклоалкил, фенил, гетероциклил и гетероарил возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -С(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)(С₁-С₆алкокси), -NH₂, -NH(C₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)₂, 5-7-членным гетероциклилом или 5-7-членным гетероарилом. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый алкил и гетероциклил в определении R' или R'' возможно и независимо замещен одним или более чем одним -ОН, С₁-С₃алкилом или C₁-С₃алкокси. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из Η и С₁-С₃алкила.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, фенила, 5-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где каждый алкил, циклоалкил, фенил, гетероциклил и гетероарил возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, С₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, С₃-С₆циклоалкилом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -С(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)(С₁-С₆алкокси), -ΝΗ₂, -NH(C₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)2, 5-6-членным гетероциклилом или 5-6-членным гетероарилом; или R' и R'' вместе образуют 5-6-членный гетероциклил или гетероарил, где каждый гетероциклил и гетероарил возможно и независимо замещен одним или более чем одним галогеном, -CN, -ОН, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃галогеналкилом, С₃-С₆циклоал килом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкокси, -NH₂, -NH(С₁-С₃алкил) или -N(С₁-С₃алкил)₂. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода и C₁-С₆алкила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, метила, этила, пропила и изопропила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода и метила. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) каждый из R' и R'' независимо выбран из C₁-С₃алкила, возможно замещенного одним или более чем одним метокси, этокси, -ОН, -NH₂, NH(СН₃), -N(СН₃)₂ или сидерофором. В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) один из R' и R'' представляет собой водород, а другой выбран из любых возможных значений, перечисленных выше.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -СН₂ОСН₃, -CONH₂ или ; R² представляет собой -Н или -СН₃; и R³ представляет собой -Н, -СН₃ или -CONH₂; при условии, что R² и R³ оба не представляют собой Н; и когда R¹ представляет собой -CONH₂ или , тогда R³ не представляет собой -CONH₂.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -СН₂ОСН₃, -CONH₂, или ; R² представляет собой -Η или метил; R³ представляет собой -Н, -СН₃ или -CONH₂; и R⁴ представляет собой -OSO₂OH.

В одном аспекте изобретения в любой из формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) R¹ представляет собой -СН₂ОСН₃, -CONR'R'', или ; R² представляет собой -Н, C₁-С₃алкил или С₃-С₆циклоалкил; R³ представляет собой -Н, C₁-С₃алкил, С₃-С₆циклоалкил или -CONR'R''; R⁴ представляет собой -OSO₂OH; и каждый из R' и R'' независимо представляет собой -Н или C₁-С₃алкил.

В любом из двух вышеуказанных аспектах изобретения соединение является таким, как определено, при условии, что R² и R³ оба не представляют собой Н; и когда R¹ представляет собой -CONH₂, или , тогда R³ не представляет собой -CONH₂.

В одном аспекте изобретения предложено соединение: