Способ получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты

Способ получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты

Реферат

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты, которая является исходным соединением для получения производных адамантана, проявляющих различные виды биологической активности [Морозов, И.С. Фармакология адамантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. - Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. - 320 с.].

Известны четырех- и семистадийные способы получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-адамантилметанола путем постепенного наращивания углеводородной цепи, которое приводит к образованию эфира 1-адамантилакриловой кислоты. 1-Адамантилакриловую кислоту восстанавливают водородом на платине с образованием 3-(1-адамантил)пропановой кислоты. Суммарный выход не превышает 40% [M.H.D. Posterma, J.L. Piper, R.L. Betts, F.A. Valeriote, H. Pietraskewicz / RCM-Based Synthesis of a Variety of β-C-Glycosides and Their in Vitro Anti-Solid Tumor Activity // Journal of Organic Chemistry. 2005. Vol. 70. N 3. P. 829-836; Патент WO 2011058582, МПК A61K 31/426, A61K 31/55, A61P 31/00, C07C 259/06, C07D 277/46, C07D 277/48, C07D 487/08, 2011].

Недостатком данных способов является их многостадийность, использование дорогого катализатора и невысокий суммарный выход целевого продукта.

Известен двухстадийный синтез 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-бромадамантана и метилакрилата в присутствии азо-бис-изобутиронитрила и трибутилгидрида олова с общим выходом 74% [K.C. Nicolaou, A.F. Stepan, T. Lister, A. Li, A. Montero / Design Synthesis and Biological Evaluation of Platensimycin Analogues with Varying Degrees of Molecular Complexity // Journal of the American Chemical Society. 2008. Vol. 130. P. 13110-13119].

Основным недостатком данного способа является использование дорогостоящего трибутилгидрида олова.

Известен многостадийный способ получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-бромадамантана с образованием 1-(1-адамантил)-2-бромэтана, при действии на который цианида калия с последующим гидролизом образуется 3-(1-адамантил)пропановая кислота с общим выходом 40% [L.F. Fieser, M.Z. Nazer, S. Archer, D.A. Berberian, R.G. Slighter / Naphthoquinone Antimalarials. XXX. 2-Hydroxy-3-[ω-(1-adamantyl)alkyl]-l,4-naphthoquinones // Journal of Medicinal Chemistry. 1967. Vol. 10. N4. P. 517-521].

Недостатком этого способа является невысокий общий выход и использование высокотоксичного цианида калия.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-адамантилпропан-2-она.

Техническим результатом предлагаемого способа является упрощение способа получения и увеличение выхода и чистоты целевой 3-(1-адамантил)пропановой кислоты.

Технический результат достигается в способе получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты, характеризующимся взаимодействием 1-(1-адамантил)пропан-2-она, серы и морфолина в присутствии бутилксантогената калия, взятых соответственно в мольных отношениях, равных 10:20:20:1, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при температуре 160°С в течение 40 часов, с последующим гидролизом образованного морфолида 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты.

Сущностью предлагаемого способа является сочетание растворителя диметилового эфира диэтиленгликоля и катализатора бутилксантогената натрия при заявленных соотношениях исходных реагентов, позволяющее синтезировать 3-(1-адамантил)пропановую кислоту простым, эффективным способом, обеспечивающим высокую селективность процесса и соответственно высокий выход и чистоту целевого продукта.

Пример

В двухгорловую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, загружают 19.2 г (0.1 моль) 1-(1-адамантил)пропан-2-она, 6.4 г (0.2 моль) серы, 17.4 г (0.2 моль) морфолина, 1.6 г (0.01 моль) бутилксантогената натрия и 50 мл диметилового эфира диэтиленгликоля. Реакционную массу кипятят при температуре 160°С в течение 40 часов. В результате образуется морфолид 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты. Для проведения гидролиза образованный морфолид 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты отделяют от реакционной массы, выливая ее в 200 мл воды, выпавший полупродукт отфильтровывают (при необходимости можно сначала отогнать растворитель).

Полученный морфолид 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты подвергают гидролизу нагреванием с концентрированной соляной кислотой в течение 20 ч. В результате гидролиза образуется 3-(1-адамантил)пропановая кислота, которую отделяют фильтрованием.

Для очистки полученной 3-(1-адамантил)пропановой кислоты ее растворяют в 25%-ном водном гидроксида натрия, экстрагируют органические примеси толуолом, после чего добавляют соляную кислоту до рН=1-3, выпавшую в осадок 3-(1-адамантил)пропановую кислоту отфильтровывают и сушат при 70°С. После очистки выход продукта составил 19.1 г (92%), содержание основного вещества 99.3%. Т.пл. 149.5-150.1°С.

Таким образом, простой способ получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты взаимодействием 1-(1-адамантил)пропан-2-она, серы и морфолина в присутствии бутилксантогената калия в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при заявленных условиях и соотношениях, с последующим гидролизом тиоморфолида, позволяет повысить выход и чистоту целевого продукта.

Способ получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты, характеризующийся взаимодействием 1-(1-адамантил)пропан-2-она, серы и морфолина в присутствии бутилксантогената калия, взятых соответственно в мольных отношениях, равных 10:20:20:1, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при температуре 160°C в течение 40 часов, с последующим гидролизом образованного морфолида 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты.