Лечение диабета i и ii типа

Лечение диабета i и ii типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее описание относится к способам лечения диабета I типа или диабета II типа у млекопитающих, включающим введение млекопитающему инсулина и соединения феноксипиримидинона или его фармацевтически приемлемых солей, и к их составам.

Предшествующий уровень техники

Диабет представляет собой наиболее распространенное заболевание эндокринной системы и развивается, когда уровень сахара крови в организме постоянно находится выше нормальных значений. Он поражает более 23 миллионов людей только в США. Диабет представляет собой заболевание, объединяющее и неспособность организма создавать инсулин (диабет I типа) и неспособность организма отвечать на действие инсулина (диабет II типа). Он также может развиться во время беременности. Инсулин является одним из основных гормонов, которые регулируют уровень сахара крови и позволяют организму использовать сахар для получения энергии. При развитии диабета II типа симптомы включают необычную жажду, частые мочеиспускания, нарушение зрения или чрезмерную усталость. Диабет I типа развивается из-за разрушения инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, бета-клеток, иммунной системой. Люди с диабетом I типа не производят инсулин и должны получать инъекции инсулина для контроля сахара крови. Диабет I типа наиболее часто развивается у людей в возрасте до 20, но может развиться в любом возрасте. Следовательно, соединения и композиции, которые могут быть использованы для лечения диабета I типа и/или II типа, однозначно необходимы.

Сущность изобретения

Настоящее описание обеспечивает способы лечения диабета I типа или диабета II типа у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества инсулина и эффективного количества соединения по формуле I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой алкильную группу; X представляет собой галоген; Y представляет собой O, S, или NH; Z представляет собой O или S; n является целым числом от 0 до 5 и m является 0 или 1, где m + n меньше или равно 5.

Настоящее описание также предоставляет способы лечения диабета I типа или диабета II типа у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества инсулина и эффективного количества соединения по формуле II:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой алкильную группу; X представляет собой галоген; и n является целым числом от 0 до 5, и m является 0 или 1, где m + n меньше или равно 5.

Настоящее описание также предоставляет способы лечения диабета I типа или диабета II типа у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества инсулина и эффективного количества соединения по формуле III:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой алкильную группу; и n является целым числом от 0 до 5.

Настоящее описание также предоставляет способы лечения диабета I типа или диабета II типа у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества инсулина и эффективного количества соединения по формуле IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: X представляет собой галоген и m равно 0 или 1.

Настоящее описание также предоставляет способы лечения диабета I типа или II типа у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества инсулина и эффективного количества соединения:

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее описание также предоставляет способы лечения диабета I типа или II типа, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества инсулина и эффективного количества соединения:

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее описание также предоставляет составы для перорального введения в форме таблетки, гелевой капсулы или капсулы, включающей инсулин и от около 1 мг до около 1000 мг соединения:

или его фармацевтически приемлемой соли, где состав для перорального введения предназначен для применения в лечении или профилактике диабета I типа или II типа.

Настоящее описание также предоставляет составы для перорального введения в форме таблетки, гелевой капсулы или капсулы, включающей инсулин и от около 1 мг до около 1000 мг соединения:

или его фармацевтически приемлемой соли, где состав для перорального введения предназначен для применения в лечении или профилактике диабета I типа или II типа.

Настоящее описание также предоставляет состав, включающий любое одно или более из вышеуказанных соединений феноксипиримидинона, или его фармацевтически приемлемых солей, и инсулин для лечения у млекопитающего диабета I типа или II типа.

Настоящее описание также предоставляет состав, включающий любое одно или более из вышеуказанных соединений феноксипиримидинона, или его фармацевтически приемлемых солей, и инсулин для применения в получении лекарственного препарата для лечения у млекопитающего диабета I типа или диабета II типа.

Настоящее описание также предоставляет применение любого одного или более из вышеуказанных соединений феноксипиримидинона, или их фармацевтически приемлемых солей, и инсулина для лечения у млекопитающего диабета I типа или II типа.

Настоящее описание также предоставляет применение любого одного или более из вышеуказанных соединений феноксипиримидинона или их фармацевтически приемлемых солей, и инсулина для применения в получении лекарственного препарата для лечения у млекопитающего диабета I типа или II типа.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны результаты совместного введения соединения по формуле IV с инсулином, усиливающего снижение глюкозы крови в ответ на действие инсулина. *p<0,05; при сравнении инсулина с совместным введением инсулина/соединения.

На фиг. 2 показаны результаты совместного введения соединения по формуле IV с инсулином, усиливающего снижение глюкозы крови в ответ на действие инсулина. *p<0,05; **p<0,01 при сравнении инсулина с совместным введением инсулина/соединения.

На фиг. 3 показаны результаты введения соединения по формуле IV, потенцирующие и пролонгирующие инсулин-опосредованное снижение глюкозы крови. *p<0,05 при сравнении с лечением отдельно инсулином. ***p<0,001 при сравнении с лечением отдельно инсулином. Данные представлены как среднее ⁺_- стандартная ошибка среднего значения. Данные анализировали посредством двухфакторного дисперсионного анализа с последующей поправкой Бонферрони для множественных сравнений.

Описание вариантов осуществления изобретения

Если не указано иначе, все технические и научные термины имеют то же значение, как обычно понимает обычный специалист в области техники, к которой принадлежат описанные варианты осуществления изобретения.

Как используется в настоящем описании, термины "a" или "an" обозначают, что, "по меньшей мере, один" или "один или более" если контекст четко не указывает иного.

Как используется в настоящем описании, термин "около" обозначает, что числовое значение является приблизительным и небольшие вариации существенно не влияют на осуществление описанных вариантов осуществления изобретения. Когда используется числовой предел, если иначе не указано контекстом, "около" обозначает, что числовое значение может варьировать на ±10% и оставаться в рамках описанных вариантов осуществления изобретения.

Как используется в настоящем описании, термин "алкенил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую одну или более двойных связей углерод-углерод и 2-20 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь этим, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная цепь имеет от 2 до 10 атомов углерода в длину, от 2 до 8 атомов углерода в длину, от 2 до 6 атомов углерода в длину, или от 2 до 4 атомов углерода в длину.

Как используется в настоящем описании, термин "алкокси" обозначает линейную или разветвленную -O-алкильную группу из 1-20 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, т-бутокси, и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкокси цепь имеет от 1 до 10 атомов углерода в длину, от 1 до 8 атомов углерода в длину, от 1 до 6 атомов углерода в длину, от 1 до 4 атомов углерода в длину, от 2 до 10 атомов углерода в длину, от 2 до 8 атомов углерода в длину, от 2 до 6 атомов углерода в длину или от 2 до 4 атомов углерода в длину.

Как используется в настоящем описании, термин "алкил" обозначает насыщенную углеводородную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь. Алкильная группа может содержать от 1 до 20, от 2 до 20, от 1 до 10, от 2 до 10, от 1 до 8, от 2 до 8, от 1 до 6, от 2 до 6, от 1 до 4, от 2 до 4, от 1 до 3, или 2 или 3 атома углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, т-бутил, изобутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2-метил-1-пентил, 2,2-диметил-1-пропил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, и подобные.

Как используется в настоящем описании, термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую одну или более тройных связей углерод-углерод и 2-20 атомов углерода, включая, без ограничения, ацетилен, 1-пропилен, 2-пропилен, и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная цепь имеет от 2 до 10 атомов углерода в длину, от 2 до 6 атомов углерода в длину или от 2 до 4 атомов углерода в длину.

Как используется в настоящем описании, термин "животное" включает, без ограничения, людей и нечеловекообразных позвоночных, таких как дикие, домашние и фермерские животные.

Как используется в настоящем описании, термин "арил" обозначает моноциклические, бициклические или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 сшитых цикла) ароматические углеводороды. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы имеют от 6 до 20 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафтил и подобные.

Как используется в настоящем описании, термин "арилокси" обозначает -O-арильную группу, где арил определен выше. Арилоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одним или двумя подходящими заместителями. Арильным циклом арилоксигруппы может быть моноциклический цикл, где цикл включает 6 атомов углерода, называемый в настоящем описании как "(C6)арилокси."

Как используется в настоящем описании, термин "бензил" обозначает -CH2-фенил.

Как используется в настоящем описании, термин "карбоцикл" обозначает 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, необязательно содержащее атомы O, S, или N, как часть кольца. Примеры карбоциклов включают, без ограничения, циклопентил, циклогексил, циклопента-1,3-диен, фенил, и любой из гетероциклов, представленных выше.

Как используется в настоящем описании, термин "носитель" обозначает разбавитель, адъювант или вспомогательное вещество, с которым вводят соединение. Фармацевтические носители могут быть жидкими, такие как вода и масла, включая таковые нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные. Фармацевтическими носителями также может быть солевой раствор, гуммиарабик, желатин, крахмальная паста, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевина и подобные. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и красящие средства.

Как используется в настоящем описании, термин "соединение" обозначает все стереоизомеры, таутомеры и изотопы соединений, описанных в настоящем описании.

Как используется в настоящем описании, термины "включающий" (и любая форма включающего, такая как "включать", "включает", и "включенный"), "имеющий" (и любая форма имеющего, такая как "иметь" и "имеет"), "включающий" (и любая форма включающего, такая как "включает" и "включать"), или "содержащий" (и любая форма содержащего, такая как "содержит" и "содержать"), являются включающими или открытыми и не исключают дополнительных, не указанных элементов или стадий метода.

Как используется в настоящем описании, термин "циклоалкил" обозначает неароматические циклические углеводороды, включающие циклические алкильные, алкенильные, и алкинильные группы, которые содержат до 20 образующих цикл атомов углерода. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические системы, такие как сшитые системы циклов, кольца с внутренними мостиками, и спиральные системы циклов. В некоторых вариантах осуществления изобретения полициклические системы циклов включают 2, 3 или 4 сшитых цикла. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 3 до 6, от 4 до 6, от 3 до 5, или 5 или 6 цикл-образующих атомов углерода. Образующие цикл атомы углерода циклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо. Примеры циклоалкильной группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и подобные. Также включают в определение циклоалкила фрагменты, которые имеют один или более ароматических циклов, сшитых (в общем имеющих связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо- или тиениловые производные пентана, пентена, гексана и подобных (например, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил, или 1H-инден-2(3H)-он-1-ил).

Как используется в настоящем описании, термин "диабет" включает "диабет I типа" и "диабет II типа", и часто сопровождается связанными осложнениями, включающими, например, ожирение и высокий уровень холестерина.

Как используется в настоящем описании, термин "гало" обозначает галогеновые группы, включающие, без ограничения, фтор, хлор, бром и йод.

Как используется в настоящем описании, термин "гетероарил" обозначает ароматический гетероцикл, имеющий до 20 образующих цикл атомов (например, C) и имеющий, по меньшей мере, один член цикла гетероатом (образующий цикл атом), такой как сера, кислород или азот. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа имеет, по меньшей мере, один или более гетероатомов, образующих цикл, каждый из которых представляет собой независимо, серу, кислород или азот. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа имеет от 3 до 20 образующих цикл атомов, от 3 до 10 образующих цикл атомов, от 3 до 6 образующих цикл атомов или от 3 до 5 образующих цикл атомов. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа содержит от 2 до 14 атомов углерода, от 2 до 7 атомов углерода, или 5 или 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатома, 1-3 гетероатома, или 1 или 2 гетероатома. Гетероарильные группы включают моноциклические или полициклические системы (например, имеющие 2, 3 или 4 сшитых цикла). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил (такие как индол-3-ил), пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, пиранил, оксадиазолил, изоксазолил, триазолил, тиантренил, пиразолил, индолизинил, изоиндолил, изобензофуранил, бензоксазолил, ксантренил, 2H-пирролил, пирролил, 3H-индолил, 4H-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил группы и подобные. Подходящие гетероарильные группы включают 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 5-амино-1,2,4-триазол, имидазол, оксазол, изоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 3-амино-l,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, пиридин, и 2-аминопиридин.

Как используется в настоящем описании, термин "гетероцикл" или "гетероциклическая структура" обозначает 5-7-членную моно- или бициклическую или 7-10-членную бициклическую систему циклов, любой цикл которой может быть насыщенным или ненасыщенным, и которая состоит из атомов углерода и из одного-трех гетероатомов, выбираемых из N, O и S, и где гетероатомы N и S могут необязательно быть окислены, и гетероатом N может необязательно быть кватернизован, и включающую любую бициклическую группу, в которой любая из вышеописанных гетероциклических структур сшита с бензольным циклом. Особенно применимыми являются циклы, содержащие один кислород или серу, один-три атома азота, или один кислород или серу, в комбинации с одним или двумя атомами азота. Гетероциклическая структура может быть прикреплена к любому гетероатому, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пипериддонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, и оксадиазолил. Морфолино представляет собой то же, что и морфолинил.

Как используется в настоящем описании, термин "гетероциклоалкил" обозначает неароматические гетероциклы, имеющие до 20 образующих цикл атомов, включающие циклизованные алкильные, алкенильные, и алкинильные группы, где один или более цикл-образующих атомов углерода замещен гетероатомом, таким как атом O, N, или S. Гетероциклоалкильные группы могут быть моно или полициклическими (например, сшитыми, с мостиками или спиральными системами). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода, или от 3 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до 14 образующих цикл атомов, от 3 до 7 образующих цикл атомов или 5 или 6 образующих цикл атомов. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов, или 1 или 2 гетероатома. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 тройных связей. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, без ограничения, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, пирролидин-2-он-3-ил и подобные. Кроме того, образующие цикл атомы углерода или гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо. Например, образующий цикл атом S может быть замещен 1 или 2 оксо (образуя S(O) или S(О)2). Для другого примера, образующий цикл атом C может быть замещен оксо (образуя карбонил). Также включают в определение гетероциклоалкила фрагменты, которые имеют один или более ароматических циклов, сшитые (имеющие связь в общем с) с неароматической гетероциклической структурой, включая, но не ограничиваясь этим, пиридинил, тиофенил, фталидимил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов, такие как индолен, изоиндолен, изоиндолин-1-он-3-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-5-ил, 5,6-дигидротиено[2,3-c]пиридин-7(4H)-он-5-ил, и 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он-3ил группы. Образующие цикл атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо.

Как используется в настоящем описании, термин "индивид" или "пациент" используются взаимозаменяемо, обозначая любое животное, включая млекопитающих, таких как мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади или приматы, такие как человек.

Как используется в настоящем описании, фраза «нуждающийся в этом» обозначает, что животное или млекопитающее определяют как имеющее необходимость в определенном способе или лечении. В некоторых вариантах осуществления изобретения идентификация может обозначать любые средства диагностики. В любом из методов и вариантов лечения, описанных в настоящем описании, животное или млекопитающее может быть нуждающимся в нем.

Как используется в настоящем описании, фраза "целое число от 1 до 5" обозначает 1, 2, 3, 4 или 5.

Как используется в настоящем описании, термин "выделенный" обозначает, что соединения, описанные в настоящем описании, выделяют из других компонентов или (a) натурального источника, такого как растения или клетки, например, бактериальной культуры, или (b) синтетической органической смеси химической реакции, например, обычными методиками.

Как используется в настоящем описании, термин "млекопитающее" обозначает грызуна (например, мышь, крысу или морскую свинку), обезьяну, кошку, собаку, корову, лошадь, свинью или человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения млекопитающим является человек.

Как используется в настоящем описании, термин "n-членный", где n является целым числом, обычно описывает количество образующих цикл атомов фрагмента, где количество образующих цикл атомов равно n. Например, пиридин является примером 6-членного гетероарильного цикла и тиофен является примером 5-членного гетероарильного цикла.

Как используется в настоящем описании, фраза «необязательно замещенный» обозначает, что замещение является необязательным и, следовательно, включает и незамещенные, и замещенные атомы, и фрагменты. "Замещенный" атом или фрагмент показывает, что любой водород на обозначенном атоме или фрагменте может быть замещен с выбором из указанных групп заместителей, с условием, что не превосходят нормальную валентность обозначенного атома или фрагмента, и что замена приводит к стабильному соединению. Например, если метиловая группа является необязательно замещенной, тогда 3 атома водорода на атоме углерода могут быть замещены группами-заместителями.

Как используется в настоящем описании, фраза "фармацевтически приемлемый" обозначает такие соединения, материалы, композиции и/или дозируемые лекарственные формы, которые в рамках озвученного медицинского суждения являются подходящими для контакта с тканями людей и животных. В некоторых вариантах осуществления изобретения "фармацевтически приемлемый" обозначает одобренный утверждающим органом Федерального или государственного правления или перечисленный в фармакопее США, или иной общепринятой фармакопее для использования у животных и, точнее, у людей.

Как используется в настоящем описании, фраза "фармацевтически приемлемая соль(и)," включает, но не ограничивается этим, соли кислых или основных групп. Соединения, которые являются основными по природе, способны образовывать большое множество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот таких основных соединений, являются таковыми, которые образуют нетоксичные аддитивные соли кислот, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включающие, но не ограниченные, соли серной, тиосерной, лимонной, малеиновой, уксусной, щавелевой кислот; гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, борат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, бикарбонат, малонат, мезилат, эзилат, напсидизилат, тозилат, безилат, ортофосфат, трифторацетат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения, которые включают амино-фрагмент, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в добавление к кислотам, упомянутым выше. Соединения, которые являются кислыми по природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и в частности, соли кальция, магния, аммония, натрия, лития, цинка, калия и железа. Настоящее изобретение также включает соли четвертичного аммония соединений, описанных в настоящем описании, где соединения имеют один или более фрагментов третичного амина.

Как используется в настоящем описании, термин "фенил" обозначает -C6H5. Фенильная группа может быть незамещенной или замещенной одним, двумя или тремя подходящими заместителями.

Как используется в настоящем описании, термины "профилактика" или "предотвращение" обозначают снижение риска развития определенного заболевания, состояния или расстройства.

Как используется в настоящем описании, термин "очищенный" обозначает, что при выделении изолят содержит, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 98%, или, по меньшей мере, 99% соединения, описанного в настоящем описании, по массе изолята.

Как используется в настоящем описании, фраза "соли четвертичного аммония" обозначает производные описанных соединений с одним или более фрагментами третичного амина, где, по меньшей мере, один из фрагментов третичного амина в исходном соединении модифицирован путем преобразования фрагмента третичного амина в катион четвертичного аммония посредством алкилирования (и катионы сбалансированы анионами, такими как CI-, CH3COO-, и CF3COO-), например, метилирования или этилирования.

Как используется в настоящем описании, фраза "по существу выделенный" обозначает соединение, которое является, по меньшей мере, частично или почти полностью выделенным из окружения, в котором оно образуется или определяется.

Как используется в настоящем описании, фраза "подходящий заместитель" или "заместитель" обозначает группу, которая не мешает синтетической или фармацевтической применимости соединений, описанных в настоящем описании, или промежуточных продуктов, применимых для их получения. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются этим, C1-С6алкил, C1-С6алкенил, C1-C6алкинил, C5-C6арил, C1-C6алкокси, C3-C5гетероарил, C3-C6циклоалкил, C5-C6арилокси, -CN, -OH, оксо, гало, галоалкил, -NO2, -CO2H, -NH2, -NH(C1-C8алкил), -NH(C1-C8алкил)2, -NH(C6арил), -N(C5-C6арил)2, -CHO, -CO(C1-С6алкил), -CO((C5-C6)арил), -CO2((C1-C6)алкил), и -CO2((C5-C6)арил). Специалист в области техники может легко выбрать подходящий заместитель на основании стабильности и фармакологической и синтетической активности соединений, описанных в настоящем описании.

Как используется в настоящем описании, фраза "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ, который ожидает исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист в ткани, системе, у животного, индивида или человека. Терапевтический эффект зависит от состояния, которое лечат, или желаемого биологического эффекта. По существу, терапевтическим эффектом может быть уменьшение тяжести симптомов, ассоциированных с расстройством, и/или ингибирование (частичное или полное) прогрессирования расстройства, или улучшение лечения, заживления, профилактика или устранение расстройства или побочных эффектов. Количество, необходимое для получения терапевтического ответа, может быть определено на основании возраста, состояния здоровья, размера и пола пациента. Оптимальные количества также могут быть определены на основании мониторинга ответа пациента на лечение.

Как используется в настоящем описании, термины "лечить", "леченный" или "лечение" обозначают и терапевтическое лечение, и профилактические или превентивные мероприятия, когда у пациента необходимо предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое состояние, расстройство или заболевание или получить полезные или желаемые клинические результаты. Для целей настоящего изобретения полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов; уменьшение выраженности состояния, расстройства или заболевания; стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния, расстройства или заболевания; задержку развития или замедление прогрессирования состояния, расстройства или заболевания; облегчение состояния, расстройства или заболевания или ремиссию (или частичную или полную, определяемую или неопределяемую; облегчение, по меньшей мере, одного измеряемого физического параметра, не обязательно ощущаемое пациентом; или улучшение или коррекцию состояния, расстройства или заболевания. Лечение включает развитие клинически достоверного ответа без избыточного количества побочных эффектов. Лечение также включает продление жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни при отсутствии лечения.

Соединения по описанию определяют в настоящем описании по их химической структуре и/или химическому наименованию. Когда соединение называют и по химической структуре, и по химическому наименованию, и указанные химическая структура и химическое наименование противоречат друг другу, химическая структура является определяющей в сущности соединения.

В различных местах в настоящей спецификации заместители соединений могут быть описаны в группах или в диапазонах. Специфически предназначено, чтобы изобретение включало все и каждую отдельную суб-комбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин "C1-6 алкил" специфически предназначен для отдельного описания метила, этила, пропила, C4 алкила, C5 алкила, и С6 алкила, линейного и/или разветвленного.

Для соединений, в которых переменная появляется более чем однократно, каждая переменная может быть различным фрагментом, выбираемым из группы формул Маркуша, определяющей переменную. Например, когда описана структура, имеющая две группы R, которые одновременно присутствуют на одном соединении, две группы R могут представлять собой различные фрагменты, выбираемые из групп формул Маркуша, определяемых для R. В другом примере, когда необязательно обозначен множественный заместитель в форме, например, понимают, что заместитель R может появляться на цикле "s” количество раз и R может быть различным фрагментом в каждом положении. Более того, в вышеуказанном примере, когда переменную T1 определяют как включающую водород, например, когда T1 представляет собой CH2, NH, и др., любой H может быть замещен заместителем.

Дополнительно понимают, что определенные характеристики описания, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, также могут быть представлены в комбинации в отдельном варианте осуществления изобретения. Наоборот, различные характеристики описания, которые являются, для краткости, описанными в контексте одного варианта осуществления изобретения, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей суб-комбинации.

Понимают, что настоящее описание охватывает применение, когда применимо, стереоизомеров, диастереомеров и оптических стереоизомеров соединений описания, а также их смесей. Кроме того понимают, что стереоизомеры, диастереомеры и оптические стереоизомеры соединений по описанию и их смеси находятся в рамках описания. В качестве неограничивающего примера, смесь может быть рацематом или смесь может включать неравные пропорции одного определенного стереоизомера относительно другого. Кроме того, соединения могут быть представлены в виде по существу чистых стереоизомеров, диастереомеров и оптических стереоизомеров (таких как эпимеры).

Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть асимметричными (например, имеющими один или более стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, включаются в рамки описания, если не указано иначе. Соединения, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. В области техники известны способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов, такие как разделение рацемических смесей или посредством стереоселективного синтеза. Множество геометрических изомеров олефинов, C=N двойных связей и подобных также могут присутствовать в соединениях, описанных в настоящем описании, и все такие стабильные изомеры охватываются настоящим описанием. Цис и транс геометрические изомеры соединений также включены в рамки описания и могут быть выделены как смесь изомеров или как отдельные изомерные формы. Когда соединение, способное к стереоизомеризму или геометрическому изомеризму, обозначается в его структуре или наименовании без ссылки на специфические R/S или цис/транс конфигурации, понимают, что предусматриваются все такие изомеры.

Разделение рацемических смесей соединений может проводиться любым из множества методов, известных в области техники, включая, например, фракционную рекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Подходящие разделяющие средства для методов фракционной рекристаллизации включают, но не ограничиваются, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты и различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие средства, подходящие для методов фракционированной кристаллизации включают, но не ограничиваются этим, стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, S- и R-формы, или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан, и подобные. Разделение рацемических смесей также можно проводить посредством элюции на колонке, упакованной с оптически активным разделяющим средством (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящие композиции растворителя для элюции могут быть определены специалистом в данной области техники.

Соединения также могут включать таутомерные формы. Таутомерные формы возникают в результате замены одинарной связи соседней двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющими одну и ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают, но не ограничиваются кетон-енольные пары, амид-имидные кислотные пары, пары лактама-лактима, амид-имидные