Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений

Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Ряд паразитов могут заражать или инфицировать домашних животных, в частности также животных-компаньонов, таких как кошки и собаки. Эти насекомые-вредители и паразиты являются источником огромной опасности как для животных, так и для их владельцев.

Изоксазолиновые соединения известны из уровня техники, и эти соединения и их применение в качестве антипаразитарных средств описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и в международных патентных заявках: WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, раскрытие которых, а также и цитируемая литература включены в данный документ посредством ссылки.

Этот класс соединений, как известно, обладает исключительной активностью против эктопаразитов, т.е. насекомых-паразитов и клещей-паразитов, таких как иксодовые клещи и блохи, и против эндопаразитов, таких как нематоды. Примеры изоксазолиновых соединений представляют собой соединения карбамоилбензамидфенилизоксазолина (CBPI). Конкретным примером CBPI соединения является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN [864731-61-3]) - USAN флураланер.

CBPI соединение флураланер раскрыто в патентной заявке WO 2005/085216.

Поскольку эти изоксазолиновые соединения были первоначально исследованы для их применения в области сельского хозяйства, необходимо определить конкретные композиции, обеспечивающие возможность их применения в ветеринарии, т.e. безопасного введения для эффективной борьбы с паразитами у животных.

Общеизвестный и удобный способ введения эктопаразитицидного соединения животному представляет собой пероральное введение, например, в виде твердой композиции для перорального введения, такой как таблетки или мягкие жевательные формы, которые обладают высокой биодоступностью, обеспечивающей возможность борьбы с паразитами при низкой дозировке эктопаразитицидного соединения, перорально введенного животному.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолинового соединения формулы (I)

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² = C₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

T = 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, в частности, трех- или четырехчленную цепь;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами;

X = CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

где Z^A = водород, галоген, циано, галогенметил (CF₃);

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

или R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбираемый из группы, состоящей из:

или его соль или сольват, твердый носитель и растворитель, при этом растворитель выбирается из 2-пирролидона, диметилацетамида или их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения представляет собой мягкую жевательную фармацевтическую композицию для применения в ветеринарии посредством перорального введения.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения твердый носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержат памоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[(Z)-(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой афоксоланер.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит дополнительное фармацевтически активное соединение.

В одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное фармацевтически активное соединение представляет собой макроциклический лактон, выбираемый из группы: ивермектин, мильбемицин и моксидектин.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит изоксазолиновое соединение формулы (I) или его соль или сольват, 2-пирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, лаурилсульфат натрия, памоат натрия, стеарат магния, аспартам, глицерин, соевое масло и полиэтиленгликоль.

В другом варианте осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит изоксазолиновое соединение формулы (I) или его соль или сольват, диметилацетамид, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, лаурилсульфат натрия, памоат натрия, стеарат магния, аспартам, глицерин, соевое масло и полиэтиленгликоль.

Другой аспект изобретения представляет собой способ получения твердой фармацевтической композиции, включающий растворение изоксазолинового соединения, указанного выше, в растворителе, и затем адсорбирование полученного раствора вспомогательным веществом (эксципиентом) в виде твердого носителя.

В одном из вариантов осуществления изобретения по этому способу твердый носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

В другом варианте осуществления изобретения по этому способу растворитель представляет собой 2-пирролидон или диметилацетамид.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ борьбы с заражением животных паразитами, включающий введение животному терапевтически эффективного количества композиции, как описано выше.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой твердую фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую изоксазолиновое соединение формулы (I) или его соль или сольват и 2-пирролидон.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[(Z)-(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой афоксоланер.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид.

В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.

В одном из вариантов осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения представляет собой мягкую жевательную фармацевтическую композицию для применения в ветеринарии посредством перорального введения.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ борьбы с заражением животных паразитами, включающий введение животному терапевтически эффективного количества композиции, как описано выше.

Краткое описание фигур

Фигура 1 - средняя концентрация в плазме для CBPI соединения флураланер, введенного собакам перорально.

Фигура 2 - средняя концентрация в плазме для изоксазолиновых соединений афоксоланер и -[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид, введенных собакам перорально.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции в виде твердой дозированной формы для перорального введения (в ряде случаев именуемой твердой фармацевтической композицией), содержащей изоксазолиновое соединение формулы (I) (как описано ниже), которая обеспечивает существенное увеличение биодоступности такого изоксазолинового соединения после введения животному.

Конкретно, для получения такой композиции изоксазолиновое соединение формулы (I) растворяют в растворителе. Этот раствор лекарственного средства затем адсорбируют на твердый носитель, который включают в традиционную твердую дозированную форму для перорального введения. Применение предварительно растворенных изоксазолиновых соединений формулы (I) в композиции существенно увеличивает биодоступность активного лекарственного вещества по сравнению с традиционными твердыми дозированными формами для перорального введения, содержащими активное лекарственное вещество, включенное в виде твердого вещества.

Как указано в примере, изобретатели обнаружили, что в случае диметилацетамида (DMAC) в качестве растворителя изоксазолиновых соединений в твердой дозированной форме для перорального введения аналогичные фармакокинетические профили были получены при введении в более низкой дозе по сравнению с дозированными формами с активным компонентом, включенным в более высокой дозировке в виде твердого вещества.

В случае, когда 2-пирролидон (2-пирол) использовали в качестве растворителя в композиции, наблюдали существенно более высокие уровни содержания в плазме по сравнению с контролем, даже если композиция включала введение изоксазолинового соединения в более низкой дозе.

Этот подход к получению композиции предоставляет возможность неожиданно существенного улучшения биодоступности, позволяя существенно более низкую дозировку, необходимую для достижения аналогичных или улучшенных фармакокинетических профилей. Вследствие этого, могут быть достигнуты аналогичные уровни содержания в крови, что приводит к одинаковым показателям эффективности в борьбе с паразитами, но при пониженной дозе изоксазолинового соединения.

Твердая дозированная форма для перорального введения согласно изобретению содержит изоксазолиновое соединение формулы (I)

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² = С₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

T = 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH или CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами Z^A, Z^B Z^D;

X = CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или

R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбираемый из группы, состоящей из:

где Z^A = водород, галоген, циано, галогенметил (CF₃); или его соль или сольват, твердый носитель и растворитель, при этом растворитель выбирают из 2-пирролидона, диметилацетамида или их смесей.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в формуле (I) T выбирают из

где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил, галогенэтил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в формуле (I) Q выбирают из

где R³, R⁴ X и Z^А являются такими, как определено выше.

Z^В =

Z^D =

Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой:

(R1)n	R2	R3	R4	T	Y	Q	Z	X
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2CH3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2CH2OCH3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	-		T-2	-	Q-6	ZB-7
3-Cl, 5Cl	CF3	-	-	T-2	-	Q-7	ZB-7
3-Cl, 5Cl	CF3	-	-	T-2	-	Q-5	ZB-7
3-Cl, 5Cl	CF3	-	-	T-2	-	Q-2	ZD-1
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CC	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CN	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 4-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)

3-Cl, 4-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 4-F, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 4-F, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-20	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-20	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	CH3	T-20	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	CH3	T-20	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-20	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-20	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-21	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-21	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-21	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-21	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5-Cl	CF3	CH2CH2SCH3	H	T-21	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 4-Cl, 5-Cl	CF3	C(O)CH3	H	T-22	F	Q-1	-	CH2
3-Cl, 4-Cl, 5-Cl	CF3	C(O)CH(CH3)2	H	T-22	F	Q-1	-	CH2
3-Cl, 4-Cl, 5-Cl	CF3	C(O)-циклопропил	H	T-22	F	Q-1	-	CH2
3-Cl, 4-F, 5-Cl	CF3	C(O)CH3	H	T-22	F	Q-1	-	CH2
3-Cl, 4-Cl, 5-Cl	CF3	C(O)CH2CH3	H	T-22	F	Q-1	-	CH2
3-Cl, 4-F, 5-Cl	CF3	C(O)CH3	H	T-22	Cl	Q-1	-	CH2
3-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-1	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CH3	H	T-1	CH3	Q-1	-	C(O)

3-Cl, 5-Cl	CF3	R3-1 (Z)	H	T-1	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5-Cl	CF3	R3-1 (E)	H	T-1	CH3	Q-1	-	C(O)

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой:

(R1)n	R2	R3	R4	T	Y	Q	Z	X
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2CH3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2CH2OCH3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-CF3	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-CF3, 5-Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-2	-	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	-		T-2	-	Q-6	ZB-7
3-Cl, 5Cl	CF3	-	-	T-2	-	Q-7	ZB-7
3-Cl, 5Cl	CF3	-	-	T-2	-	Q-5	ZB-7
3-Cl, 5Cl	CF3	-	-	T-2	-	Q-2	ZD-1
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CF3	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CC	H	T-3	CH3	Q-1	-	C(O)
3-Cl, 5Cl	CF3	CH2C(O)NHCH2CN	H