Кристаллические формы производных дигидропиримидина

Кристаллические формы производных дигидропиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка претендует на преимущества Заявки на патент в Китае №201210369019.4, поданной 27 сентября 2012 г., и №201310117076.8, поданной 4 апреля 2013 г., которые включены в данное описание посредством ссылок во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение касается кристаллических форм производных дигидропиримидина и фармацевтических композиций, включающих его кристаллические формы или таутомеры, раскрытые здесь, которые могут использоваться для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусного заболевания у пациента, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и «длительность хранения» содержимого лекарственного средства являются чрезвычайно важными факторами при изготовлении медикаментов. Идентификация формы препаратов, удобных в изготовлении, подготовке и применении пациентами, очень важна. Идеальные лекарственные субстанции и их комбинации могут эффективно храниться в течение периода анализа, и никаких очевидных изменений физических и химических свойств (например, химического состава, плотности, скорости адсорбции воды, растворимость и скорость растворения, и т.д.) активного компонента не наблюдается.

[0004] Известная лекарственная субстанция аморфной формы не может решить вышеупомянутые проблемы. Например, лекарственную субстанцию аморфной формы трудно использовать и подготавливать, так как она обладает сомнительной растворимостью, а ее химические и физические свойства обычно являются нестабильными.

[0005] Таким образом, если специалисты отдела технических исследований и разработок находят стабильную кристаллическую форму во время разработки лекарственного средства, многие вышеупомянутые проблемы могут быть устранены. При подготовке коммерчески доступной и фармацевтически приемлемой фармацевтической композиции, по мере возможности, важно обеспечить кристаллическую и устойчивую форму лекарственного препарата. Однако цели, описанные в настоящем документе, не всегда достигаются. Фактически, обычно невозможно спрогнозировать поведение кристаллизации и результаты комозиций только на основе молекулярной структуры, чтобы получить полезные результаты, необходимо провести большое количество экспериментальных исследований.

[0006] Патент WO 2008/154817 раскрывает серию соединений, использующихся для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусных заболеваний у пациента, в частности, инфекции гепатита B, или заболевания, вызванного инфекцией гепатита B. Патент WO 2008/154817 раскрывает определенное соединение 4 [R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (формула (II)) и соединение формулы (II) одновременно имеет таутомер 6 [R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат (формула (IIа)). Соединение и таутомер имеют более высокую скорость преобразования при температуре окружающей среды, в виде структуры 4[R,S]-этил4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат при температуре окружающей среды. Формулы (II) и (IIа) приведены ниже:

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Изучая рентгеновские изображения модели дифракции монокристалла по соединению формулы (II) и соли метансульнфоновой кислоты, настоящее изобретение раскрывает, что соль существует как структура 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карброксилат мезилат (формула (I)). Формулы (I) и (Iа) приведены ниже:

[0008] 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилат (формула (I)) имеет превосходную растворимость, стабильность и лекарственную ориентированность по сравнению со свободным молекулярными (формула (II)) и другими стандартными формами его солей.

[0009] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, кристаллические формы соединения, представленного формулой (I), таутомер (формула (1a)) или их комбинация основываются на большом количестве экспериментов.

[0010] В другом аспекте кристаллическая форма соединения, представленного формулой (I), является формой A, формой B, формой C, формой G, формой Н, формой I или их комбинацией.

[0011] В одних воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2° и 29,01°±0,2°.

[0012] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2° и 29,01°±0,2°.

[0013] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0.2°, 9,73°±0.2°, 11,14°±0.2°, 13,13°±0.2°, 13,38°±0.2°, 19,73°±0.2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 23,20°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2°, 29,01°±0,2°, 29,84°±0,2°, 30,78°±0,2° и 31,68°±0,2°.

[0014] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 1.

[0015] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 162,3°C±3°C.

[0016] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 2.

[0017] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму A и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0018] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы A или фармацевтической композиции, включающей кристаллическую форму A для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0019] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,6°±0,2° и 28,79°±0,2°.

[0020] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0.2°, 19.08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20.81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,45°±0.2°, 24.80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26.61°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,78°±0.2°, 30,13°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2° и 32,45°±0,2°.

[0021] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 14,62°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17.66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20.26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0.2°, 22.07°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25.01°±0,2°, 25,45°±0,2°, 26,19°±0.2°, 26.61°±0,2°, 27,85°±0,2°, 28,15°±0,2°, 28.79°±0,2°, 29,35°±0,2°, 29,78°±0.2°, 30.13°±0,2°, 30,51°±0,2°, 31,29°±0,2°, 31.61°±0,2°, 31,92°±0,2°, 32,45°±0.2° и 35,41°±0.2°.

[0022] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 3.

[0023] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой B, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 165,8°C±3°C.

[0024] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой B, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 4.

[0025] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму B и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0026] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы B или фармацевтического состава, включающего кристаллическую форму B для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0027] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°.

[0028] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2° и 32,22°±0,2°.

[0029] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 10,42°±0,2°, 10,69°±0,2°, 12,04°±0,2°, 13,25°±0,2°, 13,56°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 19,61°±0,2°, 19,86°±0,2°, 20,02°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,17°±0,2°, 22,29°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 24,35°±0,2°, 24,96°±0,2°, 25,10°±0,2°, 26,39°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,25°±0,2°, 27,64°±0,2°, 29,41°±0,2°, 29,90°±0,2°, 30,31°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2°, 32,22°±0,2°, 32,96°±0,2°, 33,71°±0,2°, 34,11°±0,2°, 34,88°±0,2°, 36,23°±0,2° и 36,46°±0,2°.

[0030] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 5.

[0031] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой C, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 172,6°C±3°C.

[0032] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой C, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 6.

[0033] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму C и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0034] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы C или фармацевтического состава, включающий кристаллическую форму C для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0035] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 16,47°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 28,11°±0,2° и 30,27°±0,2°.

[0036] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,99°±0,2°, 10.30°±0,2°, 16,47°±0,2°, 17.30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22.37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23.21°±0,2°, 23,58°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26.87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 27.18°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28,40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30.27°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,42°±0,2°, 33,11°±0,2° и 33.34°±0,2°.

[0037] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,07°±0,2°, 7,80°±0,2°, 9,99°±0,2°, 10,30°±0,2°, 11,14°±0,2°, 14,20°±0,2°, 15.36°±0.2°, 16.47°±0,2°, 17,30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 19,73°±0,2°, 19,85°±0,2°, 20.40°±0.2°, 20.61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 23.58°±0.2°, 23.83°±0,2°, 24,58°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27.02°±0,2°, 27,18°±0,2°, 27,79°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28,40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30,27°±0,2°, 30,66°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,11°±0,2°, 32,42°±0,2°, 32,76°±0,2°, 33,11°±0,2° и 33,34°±0.2°.

[0038] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 7.

[0039] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 134.3°C±3°C.

[0040] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 8.

[0041] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму G и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0042] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы G или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму G для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0043] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2° и 26,58°±0.2°.

[0044] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19.93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21.48°±0,2°, 22,60°±0,2°, 24.40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25.82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26.58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27.78°±0,2°, 31,69°±0.2° и 31,98°±0.2°.

[0045] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10.29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 15,83°±0,2°, 16.49°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18.32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,24°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20.13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21.33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,35°±0,2°, 22.60°±0,2°, 23,37°±0,2°, 23.77°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25.59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26.01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27.49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 29.28°±0,2°, 29,77°±0,2°, 30,17°±0,2°, 31,69°±0,2°, 31.98°±0,2°, 32,30°±0.2° и 33,28°±0.2°.

[0046] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 9.

[0047] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 132,1°C±3°C.

[0048] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 10.

[0049] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму Н и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0050] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы Н или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму Н для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0051] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21,37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 27,09°±0,2°, 29,68°±0,2° и 30,53°±0.2°.

[0052] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21.37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23.90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27.90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 32,18°±0,2° и 33,03°±0,2°.

[0053] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°±0,2°, 9,26°±0,2°, 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 11,25°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 18,29°±0,2°, 20.17°±0,2°, 20,29°±0,2°, 21.37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22.50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23.90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 25,71°±0,2°, 26.32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27.09°±0,2°, 27,66°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29.10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30.53°±0,2°, 30,93°±0,2°, 32,18°±0,2°, 33,03°±0,2° и 33,56°±0,2°.

[0054] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 11.

[0055] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 82.0°C±3°C.

[0056] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 12.

[0057] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0058] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы I или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму I для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0059] Также в настоящем документе приведена фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму, раскрытую в настоящем документе, такую как форма A, форма B, форма C, форма G, форма Н, форма I, или таутомер или их комбинация; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0060] Также в настоящем документе описывается использование кристаллической формы, раскрытой здесь, таутомера или их комбинации, или фармацевтической композиции для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или ослабления тяжести вирусного заболевания у пациента.

[0061] В определенных воплощениях, в настоящем документе раскрыто использование, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0062] В других воплощениях, в настоящем документе раскрыто использование, где заболевание, вызванное инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0063] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, способ профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусных заболеваний у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного объема кристаллической формы или фармацевтического состава, раскрытого в настоящем документе.

[0064] В определенных воплощениях, способ, раскрытый в настоящем документе, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0065] В других воплощениях в настоящем документе раскрыты способы, где болезнь, вызванная инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0066] В другом аспекте, в настоящем документе описывается кристаллическая форма, раскрытая здесь, или таутомер или их комбинация, или фармацевтические составы для использования в профилактике, контроле, лечении или ослаблении тяжести вирусного заболевания.

[0067] В определенных воплощениях, кристаллическая форма, раскрытая в настоящем документе, или таутомер или их комбинация, или, фармацевтические составы, раскрытые в настоящем документе, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0068] В других воплощениях, кристаллическая форма, раскрытая в настоящем документе, или таутомер или их комбинация, или фармацевтические составы, раскрытые в настоящем документе, где болезнь, вызванная инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0069] Также в настоящем документе описывается использование кристаллических форм, раскрытых в настоящем документе, их комбинация или фармацевтические составы для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B, включая введение пациенту терапевтически эффективного объема медикамента.

[0070] Как известно, в области порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), модель относительной высоты пика XRPD зависит от многих факторов, связанных с подготовкой образца и геометрическими формами инструмента, в то время как положение пика относительно нечувствительно к деталям эксперимента. Поэтому в некоторых воплощениях, кристаллические соединения, раскрытые в настоящем документе, охарактеризованные моделью XRPD с некоторыми положениями пика, имеют характеристики, аналогичные характеристикам XRPD, представленным в приложенных чертежах настоящего изобретения. В соответствии с состоянием инструмента для эксперимента, допустимая погрешность в 2θ из характерных пиков составляет ±0,2°.

[0071] Точно так же, как известно в области дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), относительная пиковая высота термограммы DSC зависит от многих факторов, связанных с подготовкой образца и геометрическими формами инструмента, в то время как положение пика относительно нечувствительно к деталям эксперимента. Поэтому в некоторых воплощениях, кристаллические соединения, раскрытые в настоящем документе и охарактеризованные термограммой DSC с некоторыми положениями пика, имеют характеристики, аналогичные характеристикам DSC, представленным в приложенных чертежах настоящего изобретения. Допустимая погрешность пиков плавления составляет ±3°C.

[0072] Если при раскрытии числа со значением N, любое число со значением N±0.01, N±0.02, N±0.03, N±0.05, N±0.07, N±0.08, N±0.1, N±0.15 N±0.2, N±1, N±2, N±1.5, N±3, N±4, N±5, N±6, N±7, N±8, N±9, N±10, N±15, или N±20 подробно раскрывается, при этом «±» относится к плюсу или минусу. Если раскрывается числовой диапазон с нижним пределом, RL, и верхним пределом, RU, подробно раскрывается любое число, попадающее в этот диапазон.

[0073] Новая кристаллическая форма 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилат, раскрытый в настоящем документе, является чистой, где кристаллическая форма является формой A, формой B, формой C, формой G, формой Н или формой I.

[0074] Применимо к настоящему документу, ось X модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) имеет величину 2θ в градусах.

[0075] Применимо к настоящему документу Применимо к настоящему документу, модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), «аналогичная термограмме, показанной» на рисунке, относится к модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) или термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей, по крайней мере, 50%, по крайне мере, 60%, по крайне мере, 70%, по крайне мере, 80%, по крайне мере, 90%, по крайней мере, 95% или, по крайней мере, 99% пиков, показанных на рисунке.

[0076] Применимо к настоящему документу, «чистая кристаллическая форма» относится к кристаллической форме, не имеющей одной или нескольких других кристаллических форм, т.е. кристаллическая форма имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или, по крайней мере, приблизительно 99,9%; или кристаллическая форма имеет меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 3%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% одной или нескольких других кристаллических форм, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или нескольких других кристаллических форм.

[0077] Применимо к настоящему документу, кристаллическая форма, не имеющая в своем составе одну или несколько других кристаллических форм, содержащая меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% одной или несколько других кристаллических форм, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или несколько других кристаллических форм.

[0078] В данном контексте, термин «относительная интенсивность» относится к интенсивности пика по сравнению с интенсивностью самого сильного пика на модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), составляющей 100%.

[0079] Применимо к настоящему документу, термин «комбинация» относится к кристаллической форме, содержащей ее таутомер, т.е. кристаллическая форма имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или, по крайней мере, приблизительно 99,9%; кристаллическая форма, содержащая одну или несколько других кристаллических форм, т.е., другие кристаллические формы имеют чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или по крайней мере, приблизительно 99,9%; или кристаллическая форма, содержащая другие кристаллические формы, т.е. другие кристаллические формы, имеют меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 3%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% кристаллической формы, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или несколько других кристаллических форм.

[0080] В данном контексте, при ссылке на спектр и/или данные, представленные в графике, термин «пик» относится к характеристике, которую специалист в этой области признает как характеристику, не относящуюся к помехам.

[0081] Применимо к настоящему документу, все числа, раскрытые в настоящем документе, являются приблизительным значениями, независимо от использования слова «приблизительно» в связи с каждым из них. Значение каждого числа может отличаться на 1%, 2%, 5%, 7%, 8%, 10%, 15% или 20%. Поэтому каждый раз, когда раскрывается число, имеющее значение N, в частности, раскрывается любое число, имеющее значение N +/-1, %, N +/-2%, N +/-3%, N +/-5%, N +/-7%, N +/-8%, N +/-10%, N +/-15% или N +/-20%, где «+/-» относится к плюсу или минусу. Каждый раз, когда раскрывается числовой диапазон с нижним пределом, RL, и верхним пределом, RU, в частности, раскрывается любое число, попадающее в диапазон. В частности, раскрываются следующие числа в диапазоне: R=RL+K*(RU-RL), где K является переменной в пределах от 1% до 100% с 1% приращением, т.е. K составляет 1%, 2%, 3%, 4%, 5%…, 50%, 51%, 52%…, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. Кроме того, раскрывается любой числовой диапазон, определенный двумя числами R, как определено выше.

[0082] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, конфигурации R и S для каждого центра асимметрии, изомеры двойной связи (Z) и (Е), и конформационные изомеры (Z) и (Е) Поэтому, единственные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные или геометрические (или конформационные) смеси существующих соединений находятся в пределах описания, раскрытого в настоящем документе.

[0083] Если не указано иное, все таутомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, находятся в рамках изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения соединений, отличающихся только наличием одного или нескольких изотопически обогащенных атомов.

[0084] Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, обычно используются в работе Паркера и др., Словарь химических терминов Макгроу-Хилл (McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms) (1984) McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк, и Элиэль (Eliel) и др., «Стереохимия органических соединений» (Stereochemistry of Organic Compounds), John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1994. Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры, и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, включая, без ограничений, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, например, рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они имеют способность вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного состава префиксы D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы на ее хиральном центре(ах). Префиксы d и 1 или (+) и (-) используются для обозначения признака вращения соединением плоскополяризованного света, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначаемое префиксом (+) или d, является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Определенный стереоизомер может также упоминаться как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в пропорции 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, который образуется при отсутствии стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины «рацемическая смесь» или «рацемат» относятся к эквимолекулярной смеси двух энантиомерных разновидностей, лишенных оптической активности.

[0085] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разной энергией, являющимся равноценными через низкоэнергетический барьер. Некоторые неограничивающие примеры протонных таутомеров (также известных как прототропные таутомеры) включают взаимные преобразования через миграцию протона, например, изомеризация кето-энола и имин-энамина. Таутомеры валентности включают взаимные преобразования перестройкой нескольких электронов связи.

[0086] Как описано выше, фармацевтически приемлемые составы, раскрытые в настоящем документе, дополнительно, включают фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или основу, включающие, в данном контексте, любые растворители, разжижители, или другие жидкие основы, дисперсию или суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, сгущающие или эмульгирующие вещества, консерванты, твердые связующие вещества, смазки и т.п., в зависимости от определенной желаемой формы дозировки. В работах Троя (Troy) и др., Ремингтон: Фармацевтическая наука и практика (Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy), 21 ред., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, и Сворбрик (Swarbrick) и др., Энциклопедия фармацевтической технологии (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology), ред. 1988-1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, полностью включенных в настоящий документ посредством ссылок, раскрыты различные носители, используемые при изготовлении фармацевтически приемлемых составов и известных способов их подготовки. Кроме того, поскольку любая стандартная питательная среда носителя несовместима с соединениями, раскрытыми в настоящем документе, например, путем любого нежелательного биологического воздействия или иначе взаимодействуя вредным способом с любым другим компонентом фармацевтически приемлемой композиции, ее использование рассматривается в рамках настоящего изобретения.

[0087] Некоторые неограничивающие примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают иониты, алюминий, стеарат алюминия, лецитин, серологические протеины, например, человеческий сывороточный альбумин, буферизирующие вещества, например, фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, или калиевый сорбат, смеси неполного глицерида насыщенных овощных жирных кислот, вода, соли или электролиты, например, сульфат протамина, вторичный кислый фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфорнокислый калий, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная окись кремния, трисиликат магния, пирролидон поливинила, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, шерстяные жиры, сахар, например, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, например, масло какао и воски суппозитория; масла, например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, например, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, например, этилолеат и лаурат этила; агар; буферные вещества, например, гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и буферные фосфатные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, например, сульфат лаурила натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные вещества, глазировочные вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

[0088] Составы, раскрытые в настоящем документе, могут быть введены перорально, парентерально, местно, трансбуккально или через эксплантированный контейнер. Термин «парентеральный», в данном контексте, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, интрастернальную, внутриоболочковую, внутриглазную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или способы вливания. В некоторых воплощениях предпочтительно вводить составы перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций, раскрытых в настоящем документе, включают водную или маслянистую суспензию. Эти суспензии могут быть изготовлены согласно способам, известным в области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ.

[0089] Фармацевтически приемлемые композиции, раскрытые в настоящем документе, могут вводиться перорально в любой перорально приемлемой форме дозировки, включая, не без ограничений, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения, обычно используемые носители включают кукурузный крахмал и лактозу. Также, как правило, добавляются смазывающие вещества, например, стеарат магния. Для перорального приема в форме капсулы, используемые разжижители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для перорального применения, активный ингреди