Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов

Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к производным пирролопиридинона, которые представляют собой блокаторы натриевых каналов и имеют множество терапевтических применений, в частности, при лечении боли.

Уровень техники

[0002]

Производные пирролопиридинона по настоящему изобретению представляют собой блокаторы натриевых каналов и имеют множество терапевтических применений, в частности, при лечении боли.

Более конкретно, производные пирролопиридинона по изобретению представляют собой избирательные чувствительные к тетродотоксину (TTX-S) блокаторы. В нижеследующем обсуждении изобретение проиллюстрировано с помощью ссылки на ингибирование канала Na_V1.3 или Na_V1.7 в качестве TTX-S каналов. Они демонстрируют аффинность к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7, которая значительно больше их аффинности к каналу Na_V1.5, в качестве устойчивых к тетродотоксину (TTX-R) натриевых каналов. Производные пирролопиридинона по изобретению демонстрируют хорошую избирательность к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7 по сравнению с каналом Na_V1.5.

[0003]

Канал Na_V1.3 крысы и канал Na_V1.3 человека клонировали в 1988 г., 1998 г., 2000 г., соответственно (NPL 1, NPL 2 и NPL 3). Канал Na_V1.3 ранее был известен как натриевый канал головного мозга III типа. Na_V1.3 присутствует на относительно высоких уровнях в нервной системе эмбрионов крыс, но едва поддается обнаружению у взрослых крыс. При лигатуре спинального нерва (SNL), хроническом констрикционном повреждении (CCI) и в моделях диабетической нейропатии (NPL 4, NPL 5, NPL 6 и NPL 7) после аксотомии возникает повышающая регуляция Na_V1.3. Повышающая регуляция канала Na_V1.3 вносит вклад в натриевый ток быстрой переподготовки в малых нейронах ганглия заднего корешка (DRG) (NPL 3). Эти наблюдения позволяют предположить, что Na_V1.3 может вносить ключевой вклад в гипервозбудимость нейронов.

[0004]

Для того чтобы подтвердить вклад натриевого канала Na_V1.3 в болевые состояния, в моделях боли на животных использовали специфичные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO). Обработка натриевого канала Na_V1.3 с использованием ASO значительно ослабляла связанное с болью поведение после операции CCI (NPL 8). Эти находки позволяют предположить, что антагонист натриевого канала Na_V1.3 можно использовать для того, чтобы лечить нейропатические болевые состояния.

[0005]

Канал Na_V1.7, по-видимому, является лучшей «подтвержденной» болевой мишенью. Наиболее впечатляющие находки в отношении Na_V1.7 пришли из исследований генетики человека. Cox et al. (NPL 9) обнаруживали мутации SCN9A, которые вызывают потерю функции Na_V1.7 в трех семействах из Пакистана. Их наблюдения связывают потерю функции Na_V1.7 с врожденной неспособностью испытывать боль, вдобавок к доказательству, указывающему на канал Na_V1.7 в качестве важного участника в ноцицепции человека.

В отличие от этого, также описаны мутации с приобретением функции, которые ведут к усиленной боли, например, первичная эритермалгия в одном случае и пароксизмальное экстремальное болевое нарушение в другом. Эти мутации с приобретением функции у пациентов ведут к различным типам изменений порогового тока в натриевых токах Na_V1.7 и, что интересно, к различным степеням эффективности специфичных лекарственных средств, блокирующих натриевые каналы. Смысл этих находок заключается в том, что избирательный Na_V1.7 блокатор может представлять собой эффективное лечение боли у человека.

[0006]

Известно, что местный анестетик лидокаин и летучий анестетик галотан действуют как на TTX-R, так и на TTX-S натриевые каналы с низкой избирательностью и низкой активностью (значения IC₅₀ находятся в диапазоне от 50 мкМ до 10 мМ). Эти анестетики в высоких системных концентрациях могут вызывать разрушительные побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина в низких концентрациях является эффективным при лечении хронической боли (NPL 10). У крыс применение очень низкой дозы TTX в DRG поврежденного сегмента спинномозгового нерва L5 значительно снижает механическое аллодиническое поведение (NPL 11). Это позволяет предположить, что TTX-S подтипы натриевых каналов играют важную роль в поддержании аллодинического поведения в животной модели нейропатической боли.

[0007]

Канал Na_V1.5 также является членом TTX-устойчивых натриевых каналов. Канал Na_V1.5 почти исключительно экспрессирует ткань сердца, и показано, что он лежит в основании различных аритмий сердца и нарушений проводимости.

Список цитируемой литературы

Непатентная литература

[0008]

{NPL 1} FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.

{NPL 2} J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.

{NPL 3} Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000

{NPL 4} J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al.

{NPL 5} Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.

{NPL 6} J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.

{NPL 7} Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.

{NPL 8} J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.

{NPL 9} Nature 444, 894-898, 2006.

{NPL 10} Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.

{NPL 11} Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0009]

Цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить новые TTX-S блокаторы, которые можно использовать в качестве лекарственных средств. Предпочтительные соединения должны эффективно связываться с TTX-S каналами (Na_V1.3 и/или Na_V1.7), при этом демонстрируя низкую аффинность к другим натриевым каналам, в частности, к каналу Na_V1.5. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, обладать метаболической стабильностью и иметь благоприятные фармакокинетические свойства. Они должны быть нетоксичными и демонстрировать незначительные побочные эффекты. Кроме того, идеальное лекарственное средство существует в физической форме, которая стабильна, не гигроскопична и которую легко формулировать.

[0010]

В частности, производные пирролопиридинона по настоящему изобретению избирательны к TTX-S каналам относительно канала Na_V1.5, что ведет к улучшению профиля побочных эффектов.

Следовательно, производные пирролопиридинона по настоящему изобретению можно использовать в лечении широкого диапазона нарушений, в частности, боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включая боль после хирургического вмешательства, и смешанных типов боли, включая боль во внутренних органах, желудочно-кишечном тракте, структурах черепа, скелетно-мышечной системе, спинном мозге, урогенитальной системе, сердечно-сосудистой системе и ЦНС, включая боль при злокачественной опухоли, в спине, орофациальную боль и боль, вызванную химиотерапией.

[0011]

Другие состояния, которые можно лечить производными пирролопиридинона по настоящему изобретению, включают рассеянный склероз, нейродегенеративные нарушения, синдром раздраженной кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, нейропатологические нарушения, функциональные нарушения кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, боль в тазу, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическую нейропатию, периферичесую нейропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмии, нарушение настроения, биполярное нарушение, психиатрические нарушения, такие как тревога и депрессия, миотонию, аритмию, нарушения движения, нейроэндокринные нарушения, атаксию, недержание, висцеральную боль, невралгию тройничного нерва, герпетическую невралгию, общую невралгию, постгерпетическую невралгию, корешковую боль, ишиас, позвоночную боль, боль в голове или шее, острую или некупируемую боль, прорывную боль, боль после хирургического вмешательства, инсульт, боль при злокачественной опухоли, эпилепсию, каузалгию, боль, вызванную химиотерапией, и их комбинации.

[0012]

Соединения демонстрировали активность по отношению к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7. Дополнительно они демонстрировали избирательность к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7 по сравнению с каналом Na_V1.5.

[0013]

В WO 2012/058133 раскрыто только одно производное изоиндолинона. Однако соединение предназначено не в качестве блокатора натриевого канала, а в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 10. Кроме того, указанный патент раскрыт 3 мая 2012 года, что было после даты приоритета, 25 апреля 2012 года, по настоящему изобретению.

Решение проблемы

[0014]

По отношению к другим соединениям, раскрытым в данной области, соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белками плазмы, меньшее взаимодействие между лекарственными средствами, хорошую метаболическую стабильность, сниженную ингибирующую активность в отношении канала HERG и/или сниженное удлинение QT.

[0015]

[1] Данное изобретение предусматривает соединение следующей формулы (I):

[Хим. 1]

,

где:

A представляет собой арил;

B выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C_1-6 алкилен-, -C_1-6 алкилен-NR²-, -NR²- и -(C=O)-;

C выбирают из группы, состоящей из химической связи, -(C=O)- и -NR²-;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -S-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -S-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹; (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (8) -NH-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -O_n-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p представляет собой 1, 2, 3 или 4; когда p представляет собой два или более чем два, R² могут быть одинаковыми или различными;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила;

или R³ формирует 3-7-членное кольцо с R⁴, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,

где 3-7-членное кольцо необязательно замещено с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (4) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, и (5) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷;

где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

R⁵ может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;

q представляет собой 1, 2 или 3; когда q представляет собой два или более чем два, R⁵ могут быть одинаковыми или различными;

R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, -NR⁸R⁹, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил,

где C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, -C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, гидроксила-C_1-6 алкокси, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂-NR⁹R¹⁰ и -S(O)₂-R⁸; когда B представляет собой -NR²- и C представляет собой -(C=O)-, R⁶ может формировать 4-7-членное кольцо с R², равным -NR²;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0 или 1; когда l представляет собой 0 или m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l представляет собой 0 и m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил,

где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -о-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси;

или R⁸ формирует 4-7-членное кольцо с R⁹, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,

где 4-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C_1-6 алкил)₃;

k представляет собой 1 или 2;

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

[0016]

[2] Соединение, как описано в [1], где соединение предназначено для лечения состояния или нарушения, в которое вовлечен TTX-S канал.

[0017]

[3] Данное изобретение предусматривает соединение, представленное выше формулой (I), согласно [1] или [2], где:

k представляет собой 1;

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

[0018]

[4] Предпочтительные соединения по данному изобретению представлены следующей формулой (II):

[Хим. 2]

,

где:

A представляет собой арил;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из;

(1) водорода, (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -S-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -S-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹; (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (8) -NH-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -O_n-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p представляет собой 1, 2, 3 или 4; когда p представляет собой два или более чем два, R² могут быть одинаковыми или различными;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила;

или R³ формирует 3-7-членное кольцо с R⁴, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,

где 3-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (4) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, и (5) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷;

где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

R⁵ может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;

q представляет собой 1, 2 или 3; когда q представляет собой два или более чем два, R⁵ могут быть одинаковыми или различными;

R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, -NR⁸R⁹, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил,

где C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, -C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, гидроксил-C_1-6 алкокси, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂-NR⁹R¹⁰ и -S(O)₂-R⁸;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0 или 1; когда l представляет собой 0 или m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l представляет собой 0 и m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил,

где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси;

или R⁸ формирует 4-7-членное кольцо с R⁹, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,

где 4-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C_1-6 алкил)₃;

или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.

[0019]

[5] Более предпочтительны соединения, описанные в [4], где:

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;

p представляет собой 1;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила, гетероциклила или арила,

где метил, этил, изопропил, циклопропил, гетероциклил или арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила и -CN;

или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.

[0020]

[6] Предпочтительные соединения по данному изобретению представлены следующей формулой (III):

[Хим. 3]

,

где:

A представляет собой арил;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -S-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -S-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹; (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (8) -NH-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -O_n-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p представляет собой 1, 2, 3 или 4; когда p представляет собой два или более чем два, R² могут быть одинаковыми или различными;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила;

или R³ формирует 3-7-членное кольцо с R⁴, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,

где 3-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, (4) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷, и (5) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷;

где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

R⁵ может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;

q представляет собой 1, 2 или 3; когда q представляет собой два или более чем два, R⁵ могут быть одинаковыми или различными;

R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил,

где C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, -C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, гидроксил-C_1-6 алкокси, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂- NR⁹R¹⁰ и -S(O)₂-R⁸;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0 или 1; когда l представляет собой 0 или m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l представляет собой 0 и m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил,

где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси;

или R⁸ формирует 4-7-членное кольцо с R⁹, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,

где 4-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C_1-6 алкил)₃;

или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.

[0021]

[7] Более предпочтительны соединения, описанные в [6], где:

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;

p представляет собой 1;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила или бутила,

где метил, этил, изопропил, пропил или бутил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила, -O-C_1-6 алкила, -CN и -NR⁸-(C=O)-R⁹, в котором каждый R⁸ и R⁹ имеет такое же значение, что и выше в [6];

или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.

[0022]

[8] Подходящие отдельные соединения по изобретению представляют собой:

N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;

N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;

N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;

N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-три