Композиции длительного действия на основе кетопрофена

Композиции длительного действия на основе кетопрофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новой композиции длительного действия, содержащей сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и возможно консервант и/или ветеринарно приемлемый эксципиент. В изобретении также описан способ лечения животного, страдающего лихорадкой, болью и/или воспалением, указанной композицией длительного действия.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новой композиции длительного действия, содержащей сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и возможно по меньшей мере один консервант и/или по меньшей мере один ветеринарно приемлемый эксципиент. В изобретении также описан способ лечения животного, страдающего лихорадкой, болью и/или воспалением, путем введения указанной композиции длительного действия. Пролекарственные формы кетопрофена, а также кетопрофен хорошо известны в данной области техники. Так же существует много известных композиций для местного применения, пероральных и инъекционных композиций, которые можно использовать вместе с кетопрофеном и его пролекарственными формами. Согласно настоящему изобретению предложена улучшенная композиция длительного действия, содержащая по меньшей мере одну сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена. В частности, композиция длительного действия представляет собой инъекционную композицию.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) ингибируют ферменты циклооксигеназы СОХ-1 и СОХ-2, тем самым ингибируя синтез простагландинов, которые участвуют в развитии как лихорадки, так и боли. Кетопрофен, 2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота (рацемат),

представляет собой NSAID, которое уже давно признано как полезное средство для лечения лихорадки, боли и/или воспаления (т.е. как жаропонижающий и аналгезирующий агент). В качестве аналгезирующего агента кетопрофен по меньшей мере так же эффективен, как и другие доступные высокоэффективные соединения, представляющие собой NSAID, такие как индометацин, мелоксикам, флуниксина меглумин и фенилбутазон. В качестве жаропонижающего агента кетопрофен более эффективен, чем мелоксикам.

Современные схемы лечения с применением NSAID разработаны для введения один раз в сутки, и при их использовании достигают различных степеней успеха по результатам измерений эффективности, включая продолжительность действия и токсичность. Таким образом, существует потребность в стабильной и эффективной жаропонижающей и/или аналгезирующей композиции длительного действия, в частности, композиции, которая может обеспечить эффективное действие в течение от 2 до 5 суток после введения однократной инъекционной дозы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении описана композиция длительного действия на основе кетопрофена для применения в лечении боли, воспаления и/или лихорадки у животных. Композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно в) по меньшей мере один консервант, и возможно г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно другому аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один консервант. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, в) по меньшей мере один консервант и г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент.

Согласно другому аспекту изобретения сложноэфирная пролекарственная форма кетопрофена представляет собой алкиловый эфир (например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и тому подобное), бензиловый эфир, никотинамидный эфир, гликолевый эфир (например, полиэтиленгликолевый эфир, пропиленгликолевый моноэфир и пропиленгликолевый диэфир и их смеси). Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой алкиловый эфир (например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и их смеси). Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой метиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой этиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой изопропиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой бензиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой никотинамидный эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой гликолевый эфир (например, полиэтиленгликолевый эфир, пропиленгликолевый моноэфир, пропиленгликолевый диэфир и их смеси). Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой полиэтиленгликолевый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиленгликолевый моноэфир, пропиленгликолевый диэфир и их смеси. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиленгликолевый моноэфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиленгликолевый диэфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой диастереомер пропиленгликолевого эфира.

Согласно другому аспекту изобретения композиция длительного действия представляет собой ветеринарную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия представляет собой инъекционную ветеринарную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарная инъекционная композиция длительного действия представляет собой инъекционную композицию для внутримышечного введения. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарная инъекционная композиция длительного действия представляет собой инъекционную композицию для подкожного введения.

Согласно другому аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид (в том числе триглицеридоподобное вещество) выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля (триглицеридоподобного вещества), триглицерида каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триацетата глицерина (триацетина), касторового масла, хлопкового масла, кунжутного масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля, триацетата глицерина, касторового масла, хлопкового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, триацетата глицерина и касторового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты и триацетина и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты и касторового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Согласно еще одному аспекту изобретения триглицерид каприловой/каприновой кислоты представляет собой миглиол 812. Согласно еще одному аспекту изобретения триглицерид представляет собой триацетат глицерина. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой касторовое масло. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля, триацетата глицерина, касторового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой смесь двух триглицеридов, включающую дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля и триацетин. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой смесь двух триглицеридов, включающую дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля и касторовое масло. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, в частности, миглиол 840.

Согласно еще одному аспекту изобретения композиция дополнительно содержит по меньшей мере один консервант. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, бензилового спирта и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант представляет собой бутилированный гидроксианизол. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант представляет собой бензиловый спирт.

Согласно еще одному аспекту изобретения композиция дополнительно содержит по меньшей мере один ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту изобретения этот дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент выбран из группы, состоящей из тетрагликоля, транскутола, коллифора HS15, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, пирролидонов, этанола, бензилового спирта, глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, этилолеата, изопропилмиристата, бензилбензоата и их смесей.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно в) по меньшей мере один консервант, и возможно г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один консервант. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, в) по меньшей мере один консервант и г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, где сложноэфирная пролекарственная форма кетопрофена выбрана из группы, состоящей из метилового эфира, этилового эфира, бензилового эфира, никотинамидного эфира, полиэтиленгликолевого эфира, пропиленгликолевого моноэфира, пропиленгликолевого диэфира, пропиленгликолевого моно- и диэфира и диастереомеров пропиленгликолевого эфира.

Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения боли у животного путем введения животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества ветеринарной композиции длительного действия по настоящему изобретению. Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения лихорадки у животного путем введения животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества ветеринарной композиции длительного действия по настоящему изобретению. Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения воспаления у животного путем введения животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества ветеринарной композиции длительного действия по настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту изобретения композицию длительного действия вводят посредством инъекции. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция представляет собой инъекционную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения инъекционная композиция представляет собой вводимую внутримышечно (в.м.) инъекционную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарная инъекционная композиция представляет собой вводимую подкожно инъекционную композицию.

Согласно другому аспекту изобретения количество пролекарственной формы кетопрофена вводят животному в дозе от примерно 0,5 до 12 мг/кг. Согласно еще одному аспекту изобретения количество пролекарственной формы кетопрофена находится в диапазоне от примерно 10 мг/мл до примерно 300 мг/мл.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложено применение композиции длительного действия по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения боли, лихорадки и/или воспаления у животного, нуждающегося в этом.

Согласно другому аспекту изобретения предложено применение композиции длительного действия, содержащей а) пролекарственную форму кетопрофена, выбранную из группы, состоящей из соединений формулы 1, формулы 2, формулы 3, формулы 4, формулы 5, формулы 6 и формулы 7 и их смесей, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно в) по меньшей мере один консервант, и возможно г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент, для лечения или предупреждения боли, лихорадки и/или воспаления у животного, нуждающегося в этом.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для задач настоящего изобретения, описанного и заявленного в данном документе, приведенные ниже термины и фразы определены следующим образом.

«Примерно», при использовании вместе с поддающейся количественному измерению численной переменной, относится к указанному значению этой переменной и ко всем значениям этой переменной, которые находятся в пределах экспериментальной ошибки данного указанного значения (например, в пределах 95%-ного доверительного интервала для среднего значения) или в пределах 10 процентов от данного указанного значения, но не более.

«Животное», при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к отдельному животному, и этим указанным отдельным животным является млекопитающее. Конкретно, «млекопитающее» относится к позвоночным животным, являющимся человеком и не являющимся человеком, которые считаются представителями таксономического класса млекопитающих. Неисключающие примеры не являющихся человеком млекопитающих включают домашних и сельскохозяйственных животных. Неисключающие примеры домашних животных включают: собаку, кошку и лошадь. Неисключающие примеры сельскохозяйственных животных включают: свинью, козу, овцу и крупный рогатый скот. Предпочтительными сельскохозяйственными животными являются крупный рогатый скот и свиньи. Предпочтительным животным является свинья, и только вторым предпочтительным животным является крупный рогатый скот.

«Возможно», при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к рекомендательному включению по меньшей мере одного консерванта и/или по меньшей мере одного дополнительного ветеринарно приемлемого эксципиента; т.е. эти дополнительные ингредиенты могут не потребоваться.

«Терапевтически эффективное количество», при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к количеству одной из пролекарственных форм кетопрофена в композиции длительного действия по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предупреждает конкретное сопровождающееся повышением температуры тела, воспалительное и/или вызывающее боль состояние, (2) ослабляет, уменьшает интенсивность симптомов или устраняет один или более симптомов этого конкретного сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния либо (3) предупреждает или задерживает начало возникновения одного или более симптомов этого конкретного сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния, описанного в данной заявке. Терапевтически эффективное количество охватывает диапазон доз от примерно 0,5 до 12 мг/кг.

«Лечение», «подвергание лечению» и тому подобное, при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к реверсированию, облегчению или подавлению сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния. При использовании в данном описании эти термины также охватывают, в зависимости от состояния животного, предупреждение начала возникновения расстройства или состояния либо симптомов, ассоциированных с расстройством или состоянием, включая ослабление тяжести расстройства или состояния либо ассоциированных с ними симптомов, перед поражением указанным сопровождающимся повышением температуры тела, воспалительным и/или вызывающим боль состоянием. Таким образом, «подвергание лечению» может относиться к введению композиции длительного действия по настоящему изобретению животному, которое в момент введения не поражено данным сопровождающимся повышением температуры тела, воспалительным и/или вызывающим боль состоянием, например, в качестве профилактического лечения. «Лечение» также охватывает предупреждение рецидива сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния либо ассоциированных с ними симптомов.

«Ветеринарно приемлемый», при использовании в данном описании, если не указано иное, указывает на то, что пролекарственная форма кетопрофена и композиция длительного действия должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в композиции, и/или с животным, подвергаемым лечению ими. Этот термин является синонимом термина «фармацевтически приемлемый».

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Среднему специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее обсуждение представляет собой описание только иллюстративных воплощений и не предназначено для ограничения более широких аспектов настоящего изобретения, которые воплощаются в данной иллюстративной интерпретации. Действительно, специалистам в данной области техники будет очевидно, что в настоящем изобретении могут быть выполнены различные модификации и варианты без отклонения от объема или сущности изобретения. Например, признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного из воплощений, можно использовать в другом воплощении, получая еще одно воплощение. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает такие модификации и варианты, которые попадают в объем прилагаемой формулы изобретения, и их эквиваленты.

Согласно изобретению предложена стабильная ветеринарная композиция длительного действия для лечения лихорадки, боли и/или воспаления у животного, нуждающегося в этом, включающего введение эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена, выбранной из группы, состоящей из а) метилового эфира (соединения формулы 1, метил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), б) этилового эфира (соединения формулы 2, этил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), в) никотинамидного эфира (соединения формулы 3, 2-(никотинамидо)этил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), г) бензилового эфира (соединения формулы 4, (бензил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), д) пропиленгликолевого моноэфира (соединения формулы 5, 2-гидроксипропил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), е) пропиленгликолевого диэфира (соединения формулы 6, пропан-1,2-диил-бис(2-(3-бензоилфенил)пропаноата), ж) смеси соединения формулы 5 и соединения формулы 6 и з) полиэтиленгликолевого эфира (соединения формулы 7). Сложные пропиленгликолевые эфиры по настоящему изобретению также включают все свои диастереомеры.

,

,

,

,

,

.

После инъекции сложноэфирная пролекарственная форма кетопрофена постепенно высвобождается из композиции в месте инъекции. После высвобождения в системный кровоток (например, кровь/плазму) это сложноэфирное пролекарство гидролизуется ферментами печени. Исходная (активная) форма лекарственного средства, кетопрофен, является преобладающим циркулирующим в крови NSAID соединением, которое обеспечивает установленную эффективность.

Кетопрофен может быть получен в соответствии с методиками, описанными в US 3641127. Пролекарственные формы в виде алкиловых эфиров кетопрофена могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в International Journal of Pharmaceutics, 43 (1988), pp. 101-110. Кроме того, метиловый эфир можно получить, используя обычные реагенты для этерификации, как описано в Liang, Yu-Feng, et. al., Highly Efficient C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds with Oxygen under Mild Conditions, Angewandte Chemie, International Edition, Volume 53, Issue 2, pages 548-552, 2014; схема 5. Пролекарственная форма кетопрофена в виде никотинамидного эфира может быть получена в соответствии с методиками, описанными в European Journal of Medicinal Chemistry, 39 (2004), pp. 715-727. Бензиловый эфир может быть получен посредством реакции этерификации по Фишеру, которая включает обработку карбоновой кислоты (кетопрофена) спиртом (например бензиловым спиртом) в присутствии дегидратирующего агента, например серной кислоты, как описано в Med. Chem. Res., 21 (2012), pp. 3361-3368. Сложные алкиловые эфиры также могут быть получены этим способом с использованием алифатического спирта. Сложные эфиры гликолей могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патенте США 4560785.

Кетопрофен демонстрирует мощное противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие, которое ассоциировано с ингибированием синтеза простагландинов и антагонизмом действия брадикинина. Кетопрофен неселективно ингибирует активность СОХ-1 и СОХ-2, что приводит к блокированию образования простагландинов, в частности PGE₂, предупреждая развитие гипералгезии. Значение IC₅₀ для кетопрофена составляет 4-8 нМ по результатам анализа неселективного действия в отношении СОХ человека, что соответствует в 6-12 раз более сильному функциональному действию по сравнению с другими оцененными NSAID (например напроксеном или индометацином). Kantor, Т., Pharmacotherapy, 6: 93-103 (1986). Значения IC₅₀ для кетопрофена в отношении свиных ферментов-ортологов СОХ-1 и СОХ-2 аналогичны таковым для человека и находятся в диапазоне 6-7 нМ, как изложено в данном описании. В противоположность этому, кетопрофен оказывает менее сильное действие в отношении бычьих ферментов-ортологов СОХ-1 и СОХ-2, демонстрируя значение IC₅₀, составляющее 30 нМ в отношении СОХ-1, и значение IC₅₀, составляющее 220 нМ в отношении СОХ-2, как изложено в данном описании. Кетопрофен также обладает функциональной антагонистической активностью в отношении брадикинина, причем его эффективность в 8 раз превышает таковую, показанную при использовании классического NSAID индометацина. Julou, L., et al., Scand. J. Rheumatol. Suppl. 0: 33-44 (1976). Считается, что помимо ингибирования циклооксигеназы кетопрофен оказывает дополнительный противовоспалительный эффект, ингибируя липоксигеназу.

Композиции, в частности ветеринарные композиции, более конкретно ветеринарные композиции длительного действия, подходящие для доставки по меньшей мере одной из пролекарственных форм кетопрофена по настоящему изобретению, и способы их изготовления будут легко понятны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

В настоящем изобретении ветеринарно приемлемый триглицерид также охватывает моно- и ди-глицериды. Кроме того, триглицерид охватывает масла природного происхождения и полусинтетические/синтетические масла, например касторовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, льняное масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, кукурузное масло, миндальное масло, маковое масло, подсолнечное масло, растительное масло и их смеси. Триглицериды также включают: трикаприлин, триглицерид каприловой/каприновой кислоты (например, миглиол 801, миглиол 812, каптекс 355 и тому подобное), триглицерид каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислоты, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (например, миглиол 840 и каптекс 200 и тому подобное), триацетат глицерина (триацетин), глицерилстеараты и тому подобное, включая их смеси. Предпочтительным триглицеридом является касторовое масло, триацетат глицерина, триглицерид каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислоты, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (например, миглиол 840 и каптекс 200), триглицерид каприловой/каприновой кислоты и их смеси. Более предпочтительным триглицеридом является триглицерид каприловой/каприновой кислоты, триацетат глицерина, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, касторовое масло и их смеси. Еще более предпочтительным триглицеридом является триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Другим более предпочтительным триглицеридом является триацетат глицерина. Другим более предпочтительным триглицеридом является дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля. Другим более предпочтительным триглицеридом является касторовое масло. Если триглицеридом в композиции является касторовое масло, то нет необходимости в других глицеридах и/или триглицеридах, например пропил-дикаприлатах/дикапратах, триглицеридах каприловой/каприновой кислоты или ацилированных моноглицеридах либо их смесях. Еще более предпочтительным триглицеридом каприловой/каприновой кислоты является миглиол 812. Другим еще более предпочтительным триглицеридом типа дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля является миглиол 840.

В настоящем изобретении композиция длительного действия возможно содержит по меньшей мере один консервант. В настоящем изобретении композиция длительного действия дополнительно содержит по меньшей мере один консервант. Консервант может представлять собой антимикробный, противогрибковый и/или антиоксидантный консервант. Неограничивающие примеры консервантов включают: бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, бензиловый спирт, токоферолы, этанол, бисульфат натрия, хлорбутанол, 2-этоксиэтанол, метил-, этил-, пропил- и бутил-парабены и их комбинации, хлоргексидин, фенол, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), бензоат натрия, их смеси и тому подобное. Предпочтительный консервант выбран из группы, состоящей из ВНА, ВНТ, бензилового спирта и их смесей.

В настоящем изобретении композиция длительного действия возможно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. В настоящем изобретении композиция длительного действия дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Например, дополнительный(е) ветеринарно приемлемый(е) эксципиент(ы) может(гут) включать буферные агенты (например ацетат натрия, ацетат аммония, аспарагиновую кислоту, диэтаноламин, карбонат натрия, фосфат калия и тому подобное), модификаторы вязкости (например стеараты алюминия (моно- и ди-стеараты), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу и тому подобное), растворители (например бензилбензоат, полиэтиленгликоль (например ПЭГ200, ПЭГ 400 и тому подобное), N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, этанол, бензиловый спирт, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, глицеролформаль, глицерин, изопропилмиристат, тетрагликоль (гликофурол, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля), простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DEGMEE, например транскутол), простой монометиловый эфир диэтиленгликоля (DEGMME) и тому подобное, эмульгатор (например полиэтоксилированные простые эфиры, сложные эфиры и масла, такие как макроголы, и фосфолипиды, среди которых типичным является лецитин, сложные эфиры сорбитана (например полисорбат 80 (спан 80), спан 40, спан 60 и тому подобное)), кремофоры (например кремофор EL, кремофор RH40 и тому подобное), полисорбаты (например твин 20, твин 80 и тому подобное), 15-гидроксистеараты полиэтиленгликоля (например коллифор HS15, кродасол HS15 и тому подобное), 15-гидроксистеарат макрогола, сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и полиоксиэтиленовые производные витамина Е, такие как сукцинат токоферил-полиэтиленгликоля 1000 и тому подобное) и модификатор тоничности (например сорбит, ксилит, маннит, декстрозу, глюкозу, пропиленгликоль, сахарозу, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и лактозу и тому подобное).

Такие композиции готовят традиционным образом в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой.

Количества этих сложноэфирных пролекарственных форм кетопрофена легко определяются специалистом в данной области и, кроме того, зависят от количества дозы и объема дозы конечной композиции длительного действия. Подразумевается, что указанные дозовые количества и дозовые объемы являются терапевтически эффективными дозовыми количествами и дозовыми объемами. Репрезентативные количества терапевтически эффективного количества пролекарственной формы кетопрофена формулы 1, формулы 2 или формулы 3, формулы 4, формулы 5, формулы 6, формулы 5 и формулы 6, и формулы 7 и их смесей находятся в диапазоне от примерно 0,1 до 20 мг/кг. Более предпочтительные репрезентативные количества терапевтически эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена находятся в диапазоне от примерно 0,25 до 15 мг/кг. Еще более предпочтительные репрезентативные количества терапевтически эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена находятся в диапазоне от примерно 0,5 до 12 мг/кг. Еще более предпочтительные репрезентативные количества терапевтически эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена находятся в диапазоне от примерно 0,5 до 10 мг/кг. Репрезентативные количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена в композиции находятся в диапазоне от примерно 1 мг/мл до примерно 500 мг/мл. Более предпочтительное количество сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена в композиции находится в диапазоне от примерно 10 мг/мл до примерно 400 мг/мл. Еще более предпочтительное количество сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена в композиции находится в диапазоне от примерно 20 мг/мл до примерно 300 мг/мл.

Композиция длительного действия по настоящему изобретению полезна в качестве противовоспалительного агента, жаропонижающего агента и аналгезирующего агента. Композицию длительного действия можно использовать в области ветеринарии, животноводства и для поддержания общественного здоровья, а именно, для обеспечения безопасности и здоровья годных в пищу животных, в частности сельскохозяйственных животных, например свиней и крупного рогатого скота.

Системная доставка пролекарственной формы кетопрофена посредством внутримышечной инъекции или подкожной инъекции обеспечивает получение животным (а именно, представителем крупного рогатого скота) всей лечебной дозы. Композицию длительного действия можно вводить посредством инъекции в ухо или в область, расположенную на стыке ушной раковины и черепа животного. Например, подкожную инъекцию вводят в область, расположенную на стыке ушной раковины с черепом, используя стерильную иглу (например, 16-го калибра, от 1,5 до 2,0 см), прикрепленную к такому устройству, как шприц, инжектор для многоразового введения, многоразовый шприц и тому подобное. Иглу направляют каудально по отношению к возвышению хряща ушной раковины на проксимальном конце хряща ушной раковины у основания обратной поверхности ладьевидной ямки (antiscaphal surface) и направляют рострально от каудальной стороны уха. Предпочтительно, чтобы инъекцию выполняли каудально по отношению к шейно-ушным мышцам и дорсокаудально по отношению к околоушной слюнной железе. После того, как игла введена полностью, вводящий лекарственное средство может оттянуть назад поршень шприца, чтобы убедиться, что игла не попадает в кровеносный сосуд. Как только игла оказывается в подкожной ткани, через нее выпускают соответствующий объем инъекционной композиции длительного действия и затем иглу извлекают. Чтобы свести к минимуму обратный ток введенной инъекцией композиции, к месту введения иглы предпочтительно прикладывается постоянное давление. Даже если нет необходимости во введении иглы параллельно коже, этот способ все же считается подкожной инъекцией ввиду использования короткой иглы и расположения места инъекции.

Инъекция через иглу представляет собой предпочтительный способ доставки, хотя аналогичным образом также можно использовать шприцы, шприцы-автоматы, шприцы для многоразового введения и шприцы-пистолеты.

Например, согласно современным схемам лечения Metacam^® (мелоксикам) вводят инъекцией один раз в сутки для сдерживания боли и/или воспаления, ассоциированных с артритом. Последующие дозы должны быть введены через 24 часа после предшествующей дозы. Аналогичным образом, для лошадей рекомендовано вводить дозу флуниксина меглумина инъекционного один раз в сутки с повторным введением вплоть до 5 суток. Представителям крупного рогатого скота можно вводить дозу один раз в сутки в виде разовой дозы или дозы, разделенной на две дозы, вводимые один раз за промежуток времени 12 часов в течение вплоть до 3 суток. Кетопрофен (Anafen^®) инъекционный также вводят посредством инъекции один раз в сутки в течение от 1 (свиньям) до пяти (лошадям) суток.

Согласно настоящему изобретению композицию длительного действия, содержащую по меньшей мере одну из сложноэфирных пролекарственных форм кетопрофена, по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно по меньшей мере один консервант, и возможно по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый