Ингибиторы бромдомена

Ингибиторы бромдомена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Бромдомены относятся к сохраненным протеиновым структурным складкам, которые связываются с N-ацетилированными остатками лизина, которые обнаруживают в некоторых протеинах. BET семейство содержащих бромдомен протеинов состоит из четырех членов (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDt). Каждый член BET семейства имеет два бромдомена, чтобы распознавать N-ацетилированные остатки лизина, обнаруживаемые главным образом, но не исключительно, на амино-терминальных хвостах гистоновых протеинов. Эти взаимодействия модулируют генную экспрессию факторами рекрутинговой транскрипции на специфических геномных местоположениях в хроматине. Например, связанный с гистоном BRD4 рекрутирует фактор транскрипции P-TEFb к промотерам, имея результатом экспрессию подмножества генов, вовлекаемых в прогрессию клеточного цикла (Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)). BRD2 и BRD3 также функционируют как транскрипционные регуляторы промотирующих рост генов (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)). Члены BET семейства в последнее время были признаны важными для поддерживающего лечения некоторых типов рака (Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Natʹl. Acad. SCl. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)). Члены BET семейства также принимают участие как медиаторы в острых воспалительных реакциях по каноническому пути NF-KB (Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)), что приводит в результате к апрегуляции генов, ассоциируемых с продуцированием цитокинов (Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)). В дополнение, функция бромдомена вовлечена в болезнь почек (Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)). Функция BRD2 также связана с предрасположенностью к дислипидемии или неправильной регуляции адипогенеза, повышенным воспалительным профилям и с повышенной восприимчивостью к аутоиммунным заболеваниям (Denis, Discovery MediClne 10: 489-499 (2010)). Вирус иммунодефицита человека использует BRD4 для инициирования транскрипции вирусной RNA из стабильно интегрированной вирусной DNA (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)). Ингибиторы BET бромдомена также были показаны как способные реактивировать транскрипцию ВИЧ на моделях латентной Т-клеточной инфекции и латентной моноцитарной инфекции (Banerjee, et al, J. leukocyte Biol. doi:10,1189/jlb, 0312165). BRDt играет важную роль в сперматогенезе (Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)). Соответственно, продолжает сохраняться медицинская потребность в разработке новых лекарств для лечения болезней и симптомов с вовлечением функции бромдомена, включая функцию BET бромдомена.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям

где

R^x представляет водород или C₁-C₃ алкил;

R^y представляет C₁-C₃ алкил, -(C₂-C₃ алкиленил)-OH или C₁-C₃ галогеналкил;

X¹ представляет N или CR^x1, где

R^x1 представляет водород, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, -C(О)OR^ах1, -C(О)NR^bx1R^cx1, -C(О)R^dx1, S(О)₂R^dx1, -S(О)₂NR^bx1R^cx1, G^x1, C₁-C₆ галогеналкил или C₁-C₆ алкил; где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OR^аx1, SR^ax1, S(О)R^dx1, S(О)₂R^dx1, NR^bx1R^cx1, -C(О)R^ax1, -C(О)OR^ax1, -C(О)NR^bx1R^cx1, -S(О)₂NR^bx1R^cx1 и G^x1;

R^ax1, R^bx1 и R^cx1, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^a или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^a;

R^dx1, в каждом случае, независимо, представляет C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^a или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^a;

X² представляет N или CR^x2; где

R^x2 представляет водород, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, -C(О)OR^ax2, -C(О)NR^bx2R^cx2, -C(О)R^dx2, -C(О)H, S(О)₂R^dx2, -S(О)₂NR^bx2R^cx2, G^x2, C₁-C₆ галогеналкил или C₁-C₆ алкил; где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OR^ax2, SR^ax2, S(О)R^dx2, S(О)₂R^dx2, NR^bx2R^cx2, -C(О)R^ax2, -C(О)OR^ax2, -C(О)NR^bx2R^cx2, -S(О)₂NR^bx2R^cx2 и G^x2;

R^ax2, R^bx2 и R^cx2, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^b или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^b;

R^dx2, в каждом случае, независимо представляет C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^b или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^b;

Y¹ представляет N или CR^u; где R^u представляет водород, C₁-C₆ алкил, галоген или C₁-C₆ галогеналкил;

A¹ представляет N или CR¹, A² представляет N или CR², A³ представляет N или CR³ и A⁴ представляет N или CR⁴; при условии, что ноль, один, два или три из A¹, A², A³ и A⁴ являются N;

R¹, R³ и R⁴, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил, С₂-C₆ алкенил, С₂-C₆ алкинил, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, CN, или NO₂;

R² представляет водород, C₁-C₆ алкил, С₂-C₆ алкенил, С₂-C₆ алкинил, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, -CN, NO₂, G^2a, -OR^2a, -OC(О)R^2d, -OC(О)NR^2bR^2с, -SR^2a, -S(О)₂R^2d, -S(О)₂NR^2bR^2c, -C(О)R^2d, -C(О)OR^2a, -C(О)NR^2bR^2c, -NR^2bR^2с, -N(R^2e)C(О)R^2d, -N(R^2е)S(О)₂R^2d, -N(R^2е)C(О)O(R^2d), -N(R^2е)C(О)NR^2bR^2c, -N(R^2е)S(О)₂NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-G^2a, -(C₁-C₆ алкиленил)-OR^2a, -(С₁-C₆ алкиленил)-OC(О)R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-OC(О)NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)OR^2a, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2е)C(О)R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2е)S(О)₂R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2е)C(О)O(R^2a), -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2е)C(О)NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2е)S(О)₂NR^2bR^2c и -(C₁-C₆ алкиленил)-CN;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2e, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, G^2b или C₁-C₆ алкил, где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^z1, NR^z1R^z2, -C(О)OR^z1, -C(О)NR^z1R^z2, -S(О)₂R^z1, -S(О)₂NR^z1R^z2 и G^2b;

R^2d, в каждом случае, независимо представляет С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, G^2b или C₁-C₆ алкил, где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^z1, NR^z1R^z2, -C(О)OR^z1, -C(О)NR^z1R^z2, -S(О)₂R^z1, - S(О)₂NR^z1R^z2 и G^2b;

R^z1 и R ^z2, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆ галогеналкил;

G^x1, G^x2, G^a, G^b, G^2a и G^2b, в каждом случае, каждый независимо, представляет арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил, и каждый из которых является независимо незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 R^v;

L¹ отсутствует или означает CH₂, C(O), C(H)(OH), (CH₂)_mO, (CH₂)_mS(О)_n, где n означает 0, 1 или 2; или (CH₂)_mN(R^z), где R^z представляет водород, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил, (C₂-C₃ алкиленил)-OH или незамещенный циклопропил;

m означает 0 или 1;

G¹ представляет С₁-C₆ алкил, алкоксиалкил, G^1a или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^1a; где каждый G^1a независимо представляет арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил, и каждый G^1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 R^w;

R^v и R^w, в каждом случае, каждый независимо, представляет C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, -CN, оксо, -OR^h, -OC(О)Rⁱ, -OC(О)NR^jR^k, -SR^h, -S(О)₂R^h, -S(О)₂NR^jR^k, -C(О)R^h, -C(О)-моноциклический гетероцикл, -C(О)-моноциклический гетероарил, -C(О)OR^h, -C(О)NR^jR^k, -NR^jR^k, -N(R^h)C(О)Rⁱ, -N(R^h)S(О)₂Rⁱ, -N(R^h)C(О)O(Rⁱ), -N(R^h)C(О)NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-OR^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-ОС(О)Rⁱ, -(C₁-C₆ алкиленил)-OC(О)NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂R^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂NR^JR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)R^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)OR^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)C(О)Rⁱ, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)S(О)₂Rⁱ, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)C(О)O(Rⁱ), -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)C(О)NR^jR^k или -(C₁-C₆ алкиленил)-CN;

R^h, R^j, R^k, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил; и

Rⁱ, в каждом случае, независимо представляет C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям,

где

R^x представляет водород или С₁-С₃ алкил;

R^y представляет С₁-С₃ алкил, -(C₂-C₃ алкиленил)-OH или С₁-С₃ галогеналкил;

X¹ представляет N или CR^x1, где

R^x1 представляет водород, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, -C(О)OR^ax1, -C(О)NR^bx1R^cx1, -C(О)R^dx1, S(О)₂R^dx1, -S(О)₂NR^bx1R^cx1, G^x1, C₁-C₆ галогеналкил или C₁-C₆ алкил; где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OR^ax1, SR^ax1, S(О)R^dx1, S(О)₂R^dx1, NR^bx1R^cx1, -C(О)R^ax1, -C(О)OR^ax1, -C(О)NR^bx1R^cx1, -S(О)₂NR^bx1R^cx1 и G^x1;

R^ax1, R^bx1 и R^cx1, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^a или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^a;

R^dx1, в каждом случае, каждый независимо, представляет C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^a или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^a;

X² представляет N или CR^x2; где

R^x2 представляет водород, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, -C(О)OR^ax2, -C(О)NR^bx2R^cx2, -C(О)R^dx2, S(О)₂R^dx2, -S(О)₂NR^bx2R^cx2, G^x2, C₁-C₆ галогеналкил или C₁-C₆ алкил; где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OR^ax2, SR^ax2, S(О)R^dx2, S(О)₂R^dx2, NR^bx2R^cx2, -C(О)R^ax2, -C(О)OR^ax2, -C(О)NR^bx2R^cx2, -S(O)₂NR^bx2R^сx2 и G^x2;

R^ax2, R^bx2 и R^cx2, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^b или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^b;

R^dx2, в каждом случае, независимо представляет C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, G^b или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^b;

Y¹ представляет N или CR^u; где R^u представляет водород, C₁-C₆ алкил, галоген или C₁-C₆ галогеналкил;

A¹ представляет N или CR¹, A² представляет N или CR², A³ представляет N или CR³ и A⁴ представляет N или CR⁴; при условии, что ноль, один, два или три из A¹, A², A³ и A⁴ представляют N;

R¹, R³ и R⁴, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, CN или NO₂;

R² представляет водород, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, -CN, NO₂, G^2a, -OR^2a, -OC(О)R^2d, -OC(О)NR^2bR^2c, -SR^2a, -S(О)₂R^2d, -S(О)₂NR^2bR^2c, -C(О)R^2d, -C(О)OR^2a, -C(О)NR^2bR^2c, -NR^2bR^2c, -N(R^2e)C(О)R^2d, -N(R^2e)S(О)₂R^2d, -N(R^2e)C(О)O(R^2d), -N(R^2e)C(О)NR^2bR^2c, -N(R^2e)S(О)₂NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-G^2a, -(C₁-C₆ алкиленил)-OR^2a, -(С₁-C₆ алкиленил)-OC(О)R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-OC(О)NR^2bR^2c, -(С₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)OR^2a, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2e)C(О)R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2e)S(О)₂R^2d, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2e)C(О)O(R^2a), -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2e)C(О)NR^2bR^2c, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^2e)S(О)₂NR^2bR²° и -(C₁-C₆ алкиленил)-CN;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2е, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, С_2-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-С₆ галогеналкил, G^2b или C₁-C₆ алкил, где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^z1, NR^z1R^z2, -C(О)OR^z1, -C(О)NR^z1R^z2, -S(О)₂R^z1, -S(О)₂NR^z1R^z2 и G^2b;

R^2d, в каждом случае, независимо представляет С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, G^2b или C₁-C₆ алкил, где C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^z1, NR^z1R^z2, -C(О)OR^z1, -C(О)NR^z1R^z2, -S(О)₂R^z1, -S(О)₂NR^z1R^z2 и G^2b;

R^z1 и R^z2, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

G^x1, G^x2, G^a, G^b, G^2a и G^2b, в каждом случае, каждый независимо, представляет арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил и каждый из которых независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 R^v;

L¹ отсутствует или представляет CH₂, C(O), (CH₂)_mO, (CH₂)_mS(О)_n, где n означает 0, 1 или 2; или (CH₂)_mN(R^z), где R^z представляет водород, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил, (C₂-C₃ алкиленил)-OH или незамещенный циклопропил;

m означает 0 или 1;

G¹ представляет G^1a или -(C₁-C₆ алкиленил)-G^1a, где каждый G^1a независимо представляет арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил, и каждый G^1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 R^w;

R^v и R^w, в каждом случае, каждый независимо, представляет C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, -CN, оксо, -OR^h, -OC(О)Rⁱ, -OC(О)NR^jR^k, -SR^h, -S(О)₂R^h, -S(О)₂NR^jR^k, -C(О)R^h, -C(О)OR^h, -C(О)NR^jR^k, -NR^jR^k, -N(R^h)C(О)Rⁱ, -N(R^h)S(О)₂, -N(R^h)C(О)O(Rⁱ), -N(R^h)C(О)NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-OR^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-OС(О)Rⁱ, -(C₁-C₆ алкиленил)-OC(О)NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂R^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-S(О)₂NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)R^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)OR^h, -(C₁-C₆ алкиленил)-C(О)NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-NR^jR^k, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)C(О)Rⁱ, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)S(О)₂Rⁱ, -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)C(О)O(Rⁱ), -(C₁-C₆ алкиленил)-N(R^h)C(O)NR^jR^k или -(C₁-C₆ алкиленил)-CN;

R^h, R^j, R^k, в каждом случае, каждый независимо, представляет водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил; и

Rⁱ, в каждом случае, независимо представляет C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения или предотвращения расстройств, которые облегчают ингибированием BET. Такие способы содержат введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Некоторые из способов направлены на лечение или предотвращение воспалительной болезни или рака или СПИД.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения рака у субъекта, содержему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, рак выбран из группы, состоящей из таких членов как: неврилеммома слухового нерва, острая лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, острая миелоцитарная лейкемия (моноцитарная, миелобластная, аденокарцинома, злокачественная гемангиома, астроцитома, миеломоноцитарная и промиелоцитарная), острая t-клеточная лейкемия, базально-клеточная карцинома, карцинома желчных путей, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, бронхогенная карцинома, цервикальный рак, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хроническая лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоцитарная (гранулоцитарная) лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диффузная крупноклеточная лимфома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, карцинома эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальный рак, эритролейкемия, рак пищевода, позитивный в отношении эстрогенового рецептора рак молочной железы, существенная тромбоцитемия, Болезнь Юинга, фибросаркома, фолликулярная лимфома, эмбриональноклеточный тестикулярный рак, глиома, глиобластома, глиосаркома, болезнь тяжелой (пептидной) цепи, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормональны интенсивный рак простаты, лейомиосаркома, лейкемия, липосаркома, рак легкого, лимфагиоэндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфобластная лейкемия, лимфома (Ходжкина и неходжкинская), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные расстройства мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, простаты, кожи и матки, лимфоидные злокачественные новообразования T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкемия, лимфома, медуллярный рак, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенная лейкемия, миелома, миксосаркома, нейробластома, NUT срединная карцинома (NMC), немелкоклеточный рак легкого, олигодендроглиома, рак ротовой полости, остеогенная саркома, рак яичников, панкреатический рак, сосковидные аденокарциномы, сосковидная карцинома, пинеалома, истинная полицитемия, рак простаты, ректальный рак, почечно-клеточная (светлоклеточная) карцинома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальных желез, семинома, рак кожи, мелкоклеточная карцинома легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), мелкоклеточный рак легкого, рак желудка, сквамозноклеточная карцинома, синовиальная эндотелиома, карцинома потовых желез, рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденштрома, тестикулярные опухоли, рак матки и Опухоль Вильмса. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент является противораковым агентом. В особенных вариантах осуществления, дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из цитарабина, бортезомиба и 5-азацитидина.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения болезни или состояния субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого, где указанная болезнь или состояние выбраны из группы, состоящей из таких членов как: болезнь Эддисона, острая подагра, анкилозирующий спондилоартрит, астма, атеросклероз, болезнь Бехчета, буллезные кожные болезни, хроническая обструктивная легочная болезнь (COPD), болезнь Крона, дерматит, экзема, гигантоклеточный аортит, гломерулонефрит, гепатит, гипофизит, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Кавасаки, люпус-нефрит, рассеянный склероз, миокардит, миозит, нефрит, отторжение трансплантированного органа, остеоартрит, панкреатит, перикардит, нодозный полиартериит, пульмонит, билиарный первичный цирроз печени, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склерит, склерозирующий холангит, сепсис, системная красная волчанка, артериит Такаясу, токсический шок, тиреоидит, диабет типа I, язвенный колит, увеит, витилиго, васкулит и грануломатоз Вегенера. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения хронической почечной болезни или состояния у субъекта, содержащему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого, где указанная болезнь или состояние выбраны из группы, состоящей из таких членов как: диабетическая нефропатия, гипертензивная нефропатия, связанная с ВИЧ нефропатия, гломерулонефрит, люпус-нефрит, IgA нефропатия, очаговый сегментарный гломерулосклероз, мембранный гломерулонефрит, болезнь минимальной альтерации, поликистозная почечная болезнь и канальцевый интерстициальный нефрит. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения острого почечного поражения, или болезни, или состояния у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого, где указанное острое почечное поражение, или болезнь, или состояние выбрано из группы, состоящей из таких членов как: вызванные ишемией-реперфузией, вызванные сердечной и радикальной хирургией, вызванные перкутанным коронарным вмешательством, вызванные радиоактивным контрастным агентом, вызванные сепсисом, вызванные пневмонией и вызванные токсичностью лекарства. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения СПИД у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения ожирения, дислипидемии, гиперхолестеринемии, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома, ожирения печени, диабета типа II, резистентности к инсулину, диабетической ретинопатии или диабетической невропатии у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способам предотвращения концепции путем ингибирования сперматогенеза у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.

Дополнительный аспект изобретения относится к применению соединения формулы (I), одного или в сочетании со вторым активным фармацевтическим агентом, в производстве медикамента для лечения или предотвращения состояний и расстройств, раскрытых в данном описании, с фармацевтически приемлемым носителем или без него.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, одно или в сочетании со вторым активным фармацевтическим агентом, также предложены.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном описании раскрыты соединения формулы (I)

где A¹, A², A³, A⁴, X¹, X², Y¹, L¹, G¹, R^x и R^y имеют значения, указанные выше в разделе ʺСущность изобретенияʺ и ниже в ʺПодробном описанииʺ. Дополнительно, композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения состояний и расстройств с применением таких соединений и композиций также раскрыты.

Соединения, раскрытые в данном описании, могут содержать одну или несколько переменных, которые встречаются более чем один раз в каком-либо заместителе или в приведенной здесь формуле. Определение переменной в каждом случае является независимым от ее определения в другом случае. Дополнительно, комбинации заместителей допустимы только, если такие комбинации имеют результатом устойчивые соединения. Устойчивые соединения - это соединения, которые могут быть изолированы из реакционной смеси.

a). Определения

Следует отметить, что используемые в данном описании и предполагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественные объекты ссылки, если контекст ясно не диктует иное. Так, например, ссылка на ʺсоединениеʺ включает единственное соединение, а также одно или несколько одинаковых или разных соединений, ссылка на ʺнеобязательный фармацевтически приемлемый носительʺ относится к единственному необязательному фармацевтически приемлемому носителю, а также к одному или нескольким фармацевтически приемлемым носителям и тому подобное.

Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, если не оговорено противоположное, следующие термины имеют указанные значения:

Используемый в данном описании термин ʺалкенилʺ означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена. Термин ʺС₂-С₆ алкенилʺ означает алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Неограничительные примеры алкенила включают бута-1,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин ʺалкениленʺ означает двухвалентную группу, которая является производной углеводорода с прямой или разветвленной углеводородной цепью из 2-4 атомов углерода и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Характерные примеры алкенилена включают, но без ограничения указанным, -CH=CH- и -CH₂CH=CH-.

Термин ʺалкилʺ, используемый в данном описании, означает насыщенный радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью. В некоторых случаях, число атомов углерода в алкильной части молекулы обозначают префиксом ʺC_x-C_yʺ, где x означает минимальное и у означает максимальное число атомов углерода в заместителе. Так, например, ʺC₁-С₆ алкилʺ относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода и ʺC₁-С₃ алкилʺ относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 3 атомов углерода. Характерные примеры алкила включают, но без ограничения указанным, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпропил, 1-этилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин ʺалкиленʺ или ʺалкиленилʺ означает двухвалентный радикал, полученный из приямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, например, из 1-10 атомов углерода, или из 1-6 атомов углерода (С₁-С₆ алкиленил), или из 1-4 атомов углерода, или из 2-3 атомов углерода (С₂-С₃ алкиленил). Примеры алкилена и алкиленила включают, но без ограничения указанным, -CH₂-, - CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин ʺалкинилʺ, используемый в данном описании, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена. Термин ʺС₂-С₆ алкинилʺ означает алкинильную группу из 2-6 атомов углерода. Характерные примеры алкинила включают, но без ограничения, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин ʺарилʺ, используемый в данном описании, означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет нафтил или фенил, слитый с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, слитый с моноциклическим циклоалкенилом. Неограничительные примеры арильных групп включают дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Бициклические арилы присоединены к родительской части молекулы через какой-либо атом углерода, находящийся в бициклических кольцевых системах, и могут быть незамещенными или замещенными.

Термин ʺциклоалкилʺ, используемый в данном описании, относится к радикалу, который является моноциклическим циклическим алкилом, бициклическим циклоалкилом или спиро циклоалкилом. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, слитый с моноциклическим циклоалкильным кольцом. Моноциклические и бициклические циклоалкильные группы могут содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух, трех или четырех атомов углерода по длине, и каждый мостик связывает два несоседних атома углерода кольцевой системы. Неограничительные примеры бициклических кольцевых систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, и бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Спиро циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, где два заместителя на одном и том же атоме углерода моноциклического циклоалкильного кольца вместе с указанным атомом углерода образуют второе моноциклическое циклоалкильное кольцо. Моноциклические, бициклические и спиро циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными и присоединены к родительской части молекулы через какой-либо замещаемый атом, находящийся в кольцевой системе.

Термин ʺциклоалкенилʺ, используемый в данном описании, относится к моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцевому радикалу. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Характерные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но без ограничения указанным, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Бициклический циклоалкенил представляет собой моноциклический циклоалкенил, слитый с моноциклической циклоалкильной группой, или моноциклический циклоалкенил, слитый с моноциклической циклоалкенильной группой. Моноциклическое или бициклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода и каждый связывает два несоседних атома углерода кольцевой системы. Характерные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но без ограничения указанным, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален. моноциклические и бициклические циклоалкенилы могут быть присоединены к родительской части молекулы через какой-либо замещаемый атом, находящийся в кольцевых системах, и могут быть незамещенными или замещенными.

Термин ʺгалоʺ или ʺгалогенʺ, используемый в данном описании, означает Cl, Br, I и F.

Термин ʺгалогеналкилʺ, используемый в данном описании, означает алкильную группу, определение которой приведено в данном описании, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Термин ʺC₁-С₆ галогеналкилʺ означает C₁-С₆ алкильную группу, определение которой приведено в данном описании, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Термин ʺC₁-С₃ галогеналкилʺ означает C₁-С₃ алкильную группу, определение которой приведено в данном описании, в которой один, два или три атома водорода замещены галогеном. Характерные примеры галогеналкила включают, но без ограничения указанным, хлорметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, петафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил, трифторбутил и трифторпропил.

Термин ʺгетероциклʺ или ʺгетероциклическийʺ, используемый в данном описании, означает радикал моноциклического гетероцикла, бициклического гетероцикла и спиро гетероцикла. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное карбоциклическое кольцо, также содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Когда два О атома или один О атом и один S атом присутствуют в гетероциклическом кольце, тогда два О атома или один О атом и один S атом не связаны непосредственно друг с другом.